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Pharmakogenetik


29. August 2013

Personalisierte Medizin – das beste Medikament für den Patienten finden

 
Personalisierte Medizin ist ein Behandlungskonzept, das Patienten schneller zu einer für sie geeigneten Therapie verhelfen und zugleich das Gesundheitswesen effizienter machen kann. Es beruht in hohem Maße auf den Möglichkeiten der modernen Diagnostik einschließlich Gendiagnostik. Bislang werden erst etwas mehr als 30 Medikamente in Deutschland „personalisiert“ eingesetzt (Liste unter www.vfa.de/personalisiert), doch jedes Jahr kommen weitere dazu.

Genchips helfen, für den Patienten das passende Medikament zu finden (© vfa / M. Joppen)


Schon immer haben Ärzte versucht, ihre Entscheidung über die bestmögliche Therapie für einen konkreten Patienten nicht nur auf die Krankheitsdiagnose zu gründen, sondern auch auf Charakteristika des Patienten – etwa sein Alter, seine physische Konstitution und ob noch ein Kinderwunsch besteht – und ggf. auf eine Familienanamnese. Neu sind die Möglichkeiten der modernen Diagnostik, auch genetische, molekulare und zelluläre Besonderheiten eines Patienten zu erfassen und daraus Schlüsse darauf zu ziehen, ob eine bestimmte Therapie in Betracht kommt. Das ist es, was die Personalisierte Medizin der bisherigen Medizin hinzufügt.

Die genetischen, molekularen oder zellulären Besonderheiten, die durch einen diagnostischen Test vor einer Verordnungsentscheidung untersucht werden, heißen auch „Biomarker“.

Die diagnostischen Tests können grundsätzlich drei Arten von Prognosen liefern:
  • ob das in Betracht gezogene Medikament bei diesem Patienten voraussichtlich wirksam ist;
  • ob der konkrete Patient das in Betracht gezogene Medikament voraussichtlich verträgt;
  • wie das Medikament für diesen Patienten am besten dosiert wird.


Beispiele aus der Therapie von HIV und Lungenkrebs

An zwei Beispielen aus der HIV- und der Krebstherapie lässt sich sehen, wie die Personalisierte Medizin arbeitet.

HIV-Infizierte benötigen eine Medikamentenkombination, die die Virenvermehrung in ihrem Körper verhindert. Oft kommt ein Medikament mit dem Wirkstoff Abacavir als Teil der Kombination in Betracht; allerdings vertragen rund 3 % der Patienten diesen Wirkstoff nicht. Forschung ergab, dass sich Patienten mit hohem Risiko einer schweren Nebenwirkung (Vergiftung) daran erkennen lassen, dass sie von einem bestimmten Gen (es trägt das Kürzel HLA-B) eine besondere Variante haben, die als HLA-B*5701 bezeichnet wird. Darauf aufbauend wurde ein Gentest entwickelt, der diese Variante nachweisen kann, und vom Hersteller des Medikaments erprobt; für den Test ist nur eine Blutprobe des Patienten nötig. Seit 2008 ist jeder Arzt verpflichtet, mit seinem Patienten vor der Verordnung diesen Test durchzuführen. Hat der Patient die Variante nicht, kann ihm das Abacavir-Medikament verordnet werden; im anderen Fall muss der Arzt auf eine andere Therapieoption ausweichen.

Krebszellen zeichnen sich gegenüber gesunden Körperzellen durch eine Reihe von Mutationen (also Genveränderungen) aus; doch finden sich im Tumorgewebe verschiedener Patienten mit der gleichen Krebsart (etwa Brust- oder Darmkrebs) nicht unbedingt die gleichen Mutationen. Von den Mutationen hängt jedoch ab, ob bestimmte Therapien wirksam sind. So können Medikamente mit den Wirkstoffen Cetuximab oder Panitumumab bei fortgeschrittenem Darmkrebs nur dann wirken, wenn das Gen KRAS noch unmutiert ist; das ist bei etwa 60 % der Patienten der Fall. Mit einem (mittlerweile verpflichtenden) Gentest lässt sich bei einer Gewebeprobe aus dem Tumor feststellen, ob die Medikamente für einen bestimmten Patienten in Betracht kommen oder nicht. Falls nicht, plant der Arzt eine andere Therapie.

Die Vortests für viele andere personalisierte Medikamente funktionieren ähnlich. Im Falle von Krebsmedikamenten wird aber oft statt einer Blutprobe (die stellvertretend für die genetische Beschaffenheit aller Körperzellen steht) eine Probe von Tumorgewebe untersucht; dabei ist dann insbesondere relevant, in wieweit sich die genetische Beschaffenheit des Tumors von der gewöhnlicher Körperzellen unterscheidet.

Was an diesen Beispielen deutlich wird: Medikament und Vortest bilden jeweils gewissermaßen ein „Tandem“, das stets zusammen zum Einsatz kommt.

Personalisierte Medizin und Differenzialdiagnose
Die moderne Diagnostik liefert nicht nur Vortests für die Personalisierte Medizin, sondern ermöglicht auch eine immer bessere Differenzialdiagnose – also ein immer genaueres Erkennen, mit welchem Subtyp eines Krankheitserregers oder mit welcher Ausprägung einer Krankheit man es im konkreten Fall zu tun hat (so etwa lassen sich im Labor sechs Genotypen von Hepatitis-C-Viren unterscheiden). Der Beitrag der Personalisierten Medizin zur Therapie besteht jedoch nicht in einer genaueren Krankheits-, sondern einer genaueren Patientencharakterisierung. Beides – Differenzialdiagnose und personalisierte Diagnose – sind komplementäre Beiträge zur optimalen Therapie. In der Praxis sind natürlich Krankheits- und Patientencharakteristika oft eng miteinander verwoben, so dass diese Aufteilung nicht zu strikt gesehen werden darf.



Stratifizierte Anwendung und Personalisierte Medizin

Personalisierte Medizin wird mitunter auch „stratifizierte Medizin“ genannt. „Stratifizieren“ nennen Mediziner das Aufteilen einer Gruppe von Patienten mit gleicher Erkrankung in mehrere Subgruppen anhand eines Merkmals, in dem sie sich unterscheiden. Genau das tut der Vortest in einem Medikament-Vortest-Tandem: Er teilt die Gesamtheit der Patienten mit einem bestimmten Leiden, die in Kliniken und Arztpraxen behandelt werden, in zwei Subgruppen auf – die Subgruppe der Patienten, denen das Medikament verordnet werden kann, und die Subgruppe derer, denen es besser nicht verordnet werden sollte.

Die Personalisierte Medizin ergänzt und verfeinert also die bisherige Diagnostik; und sie kann durch Informationen über Patienten-individuelle Besonderheiten wichtige Hinweise auf die Eignung eines Medikaments im Einzelfall geben. Das erspart Arzt und Patient insbesondere einiges an „Probieren“.

Abb. 1: Beispiel für eine Therapie im Sinne der Personalisierten Medizin (© vfa)


Diese Abbildung kann auch als pdf heruntergeladen werden.

Wenn bald für mehr Medikamente die Optionen für den personalisierten Einsatz erforscht sind, könnte eine typische Behandlung im Rahmen der Personalisierten Medizin so ablaufen (siehe auch Abb. 1):

1. Der Patient hat eine bestimmte Krankheit, und Medikament A erscheint zunächst als erste Wahl. Nun wird ein Vortest durchgeführt und zeigt, dass dieses Medikament speziell bei diesem Patienten wohl nicht wirksam wäre.

2. Dann käme Medikament B in Betracht. Wieder wird ein Vortest durchgeführt, aber auch dieser ist negativ – dieses Mal wegen zu erwartender Unverträglichkeit.

3. Der Arzt erwägt nun Medikament C. Der Vortest ist positiv; so dass der Arzt das Medikament verordnet und der Patient es einnimmt. Tatsächlich erweist es sich als wirksam und verträglich.

So hat das Vorgehen im Sinne der Personalisierten Medizin einiges an Versuch und Irrtum zu vermeiden geholfen!

Dies ist allerdings etwas anderes als eine Therapie mit einem „persönlichen Medikament“ – denn die Medikamente, um die es geht, sind ja nicht nur für diesen Patienten zugelassen, „nur“ passend für ihn ausgesucht. Es bietet sich ein Vergleich zum Kleidungskauf an: Die Medizin ohne die Nutzung von Vortests bietet gewissermaßen nur „One-size-fits-all“; die personalisierte Medizin bedient zwar auch nur „von der Stange“, aber eben in der passenden Konfektionsgröße. Was die Personalisierte Medizin dagegen normalerweise nicht ist (oder nur in Einzelfällen wird sein können), ist das Schneidern von Maßanzügen, also die individuelle Herstellung von Medikamenten speziell für den Patienten.

Individuelle Medikamente
Die Entwicklung eines Medikaments nur für einen Patienten ist in aller Regel weder wissenschaftlich noch ökonomisch vorstellbar. In einigen Sonderfällen ist es jedoch sinnvoll. Dazu zählt die Entwicklung von therapeutischen Impfstoffen, die Rahmen der Krebstherapie das Immunsystem des Patienten gegen die eigenen Krebszellen mobilisieren sollen. In den Impfstoff für einen Patienten geht dann auch Material aus den eigenen Tumorzellen mit ein. Ein therapeutischer Impfstoff gegen Prostatakrebs, der auf diesem Prinzip basiert, wurde in den USA schon zugelassen; in der EU ist er zur Zulassung eingereicht. Weitere Impfstoffe dieser Art sind in Entwicklung.



Schon mehr als 30 Medikamente

Dass der Einsatz solcher Tandems schon heute in der Praxis machbar und Nutzen stiftend ist, zeigt sich an den mehr als 30 Medikamenten, die in Deutschland schon auf diese Weise eingesetzt werden (eine Liste findet sich unter www.vfa.de/personalisiert). Für einige wurde die personalisierte Anwendung sogar mit der Zulassung festgeschrieben, für andere ist sie durch die medizinischen Fachgesellschaften empfohlen. Die meisten personalisiert einzusetzenden Mittel sind Krebs-Medikamente; aber auch Mittel gegen Viruskrankheiten und einige andere Krankheiten gehören dazu. Grundsätzlich ist das Konzept der Personalisierten Medizin nicht auf bestimmte fachärztliche Disziplinen beschränkt; es könnte überall zum Einsatz kommen. Denn es ist ja ein allgemein bekanntes Phänomen, dass ein Medikament gegen eine bestimmte Krankheit nicht jedem daran Erkrankten hilft und nicht von jedem Patienten gut vertragen wird.


Kommende Medikamente

Die meisten Patienten erleben allerdings bisher noch keine Personalisierte Medizin. Das wird sich erst langsam ändern – in dem Maße, indem neue Medikamente zur personalisierten Anwendung zugelassen oder für Medikamente, die schon länger im Einsatz sind, nachträglich noch geeignete Vortests gefunden werden. Beides geschieht stetig. So sind derzeit (Stand: 13.02.14) sieben neue personalisiert einzusetzende Medikamente im Zulassungsverfahren oder vor der Markteinführung. Eine Vielzahl weiterer befindet sich in klinischen Studien. Forschende Pharma-Unternehmen führen mittlerweile 37 % ihrer Entwicklungsprojekte für neue Medikamente und neue Medikamenten-Anwendungen mit begleitenden Studien zu Möglichkeiten der personalisierten Anwendung durch; bei 92 % dieser Projekte sind deutsche Kliniken beteiligt (laut Erhebung unter den vfa-Mitgliedsunternehmen vom Mai 2013). Nähere Informationen zu den genetischen Begleituntersuchungen im Rahmen dieser Studien findet sich hier.

Aber auch für lang bewährte Medikamente können neue Erkenntnisse zu einer personalisierten Anwendung führen. Gerade aus der akademischen Forschung in Deutschland kommen hierzu immer wieder neue Erkenntnisse.


Deutschland – Top-Standort für Personalisierte Medizin

Gleich aus fünf Gründen ist Deutschland ein herausragender Standort für die Weiterentwicklung der Personalisierten Medizin:

  • Pharmafirmen führen hier besonders viele klinische Studien zur Identifizierung von Personalisierungs-Biomarkern oder zur Erprobung personalisiert einzusetzender Medikamente durch. Deutschland ist ja ohnehin nach den USA die weltweite Nr. 2 bei klinischen Studien.
  • In ihren deutschen Labors forschen internationale Pharma- und Biotech-Firmen intensiv auf diesem Gebiet, beispielsweise zu den Möglichkeiten einer personalisierten Diabetes-Therapie.
  • Etliche international erfolgreiche Firmen für Hightech-Diagnostik betreiben in Deutschland Forschungseinrichtungen.
  • Deutsche Forschungsgruppen entdecken immer wieder Marker, mit deren Hilfe sich auch ältere Medikamente künftig personalisiert einsetzen lassen; etwa das gängige Krebsmedikament 5-Fluoro-Uracil (= 5-FU).
  • Und: Die Personalisierte Medizin ist als Forschungsförderschwerpunkt im Rahmen der „Hightech-Strategie 2020 für Deutschland“ der Bundesregierung bestätigt worden.

Aber es gibt in Deutschland auch wesentliche Handycaps für die Personalisierte Medizin. Dringender Verbesserungsbedarf besteht bei der Kostenübernahme durch die Krankenkassen: Immer wieder kam es in der Vergangenheit zu Verzögerungen bei der Erstattungsfähigkeit eines Vortestes – mit der Folge, dass das zugehörige, zugelassene Medikament nicht einsetzbar war oder der Patient für den Test selbst aufkommen musste.

Auch ist wichtig, dass die deutsche Gesetzgebung – etwa zu Biobanken – die Forschung zur personalisierten Medizin nicht künftig behindert oder einschränkt.


Internationale Vorbilder

Deutschland ist in der Personalisierten Medizin ein international wichtiger Player. Dennoch kann es von einigen anderen Ländern noch lernen: was die Grundlagenforschung betrifft, beispielsweise von Dänemark. Die dortige nationale Biobank im „Statens Serum Institut“ (SSI) mit anonymisierten Daten und mehr als 5 Millionen biologischen Proben aus der ganzen Bevölkerung ist ein hervorragendes Forschungsinstrument für neue Biomarker (also genetische, molekulare oder zelluläre Merkmale, an denen Vortests anknüpfen können). Als diese Biobank aufgesetzt wurde, konnte jeder Bürger Dänemarks einer Erhebung seiner Daten widersprechen – nur etwas mehr als 550 Bürger machten davon Gebrauch.


Personalisierte Medizin im Gesundheitswesen

Die wachsende Präsenz der Personalisierten Medizin im Gesundheitswesen wird das Bewusstsein dafür schärfen, dass Patient nicht gleich Patient ist – auch wenn die Krankenakten die gleichen Diagnoseziffern ausweisen. Sie dürfte auch befördern, dass Ärzte mehr mit ihren Patienten darüber reden, weshalb sie im Einzelfall gerade zu dieser und nicht jener Therapie raten.

Viel diskutiert wird, ob die Personalisierte Medizin im Gesundheitswesen auch zu einer Kostenentlastung beitragen kann, oder ob sie im Gegenteil die Kosten noch in die Höhe treiben wird. Doch seriöse Prognosen lassen sich derzeit noch kaum treffen – zu viele Kostenaspekte sind noch im Fluss, etwa die Kosten für Gendiagnostik; hier ist ein klarer Trend zur stetigen Verbilligung zu erkennen. Eine Nettoreduktion der Gesundheitsausgaben kann jedoch schon angesichts der demographischen Entwicklung nicht prognostiziert werden.

Sicher ist: Personalisierte Medizin wird die Effizienz des Gesundheitswesens steigern, und sie wird volkswirtschaftlichen Gewinn durch die Verbesserung der Ergebnisqualität medizinischer Versorgung bringen – zum Vorteil der Patienten! Der zur Verfügung stehende Euro für Gesundheit wird auch in Zukunft vollständig ausgegeben werden, nur eben sinnvoller und zum besseren Nutzen für den Patienten!


Der Trend geht zur personalisierten Therapie

Vielleicht wird es schon in einigen Jahren nichts Ungewöhnliches mehr sein, wenn auch in der Hausarztpraxis vor mancher Verordnung ein Vortest durchgeführt wird. Dieser Fall wird auf der folgenden Seite einmal durchgespielt.

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