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Therapeutische Medikamente gegen die Coronavirusinfektion Covid-19

Dank intensiver F&E-Tätigkeit von Unternehmen wurden schon mehrere therapeutische Medikamente gegen die SARS-CoV-2-Infektion Covid-19 zugelassen. Weitere Medikamente sind in Erprobung: teils neue, teil schon gegen andere Krankheiten zugelassene. Hier eine Übersicht.

  1. Antivirale Medikamente. Sie sollen verhindern, dass die Viren in Körperzellen eindringen oder sich dort vermehren.
  2. Herz-Kreislauf-Medikamente. Sie sollen die Blutgefäße, das Herz und weitere Organe vor Komplikationen durch eine Covid-19-Erkrankungen (vor allem Thrombosen) schützen.
  3. Dämpfende Immunmodulatoren. Sie sollen im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung die Abwehrreaktionen des Körpers so begrenzen, dass diese nicht noch mehr Schaden anrichten als die Viren selbst.
  4. Medikamente für die Lungenfunktion. Sie sollen der Lunge helfen, während der akuten Infektion ihre Funktion aufrecht zu erhalten und sich anschließend möglichst folgenlos zu regenerieren.
  5. Medikamente gegen Long Covid, also andauernde Beschwerden nach Abklingen der eigentlichen Covid-19-Erkrankung.

Dabei ist zu berücksichtigen, dass Medikamente, die im Frühstadium (Infektion ohne Atemprobleme) hilfreich sind, bei Patient:innen mit schwerer Lungenentzündung unwirksam oder sogar schädlich sein können – und umgekehrt. Das ist zu bedenken, wenn sich Nachrichten über einen Erfolg oder Misserfolg mit einem Medikament verbreiten.

Derzeit werden laut US-Verband BIO mehr als 460 verschiedene Medikamente darauf erprobt, ob sie auf die eine oder andere Weise hilfreich gegen Covid-19 sein können. Zum 14.12.2022 zählte er 205 antivirale und 263 andere therapeutische Medikamente in Entwicklung. Die meisten dieser Mittel sind schon gegen eine andere Krankheit zugelassen oder waren zumindest schon vor der Pandemie gegen sie in Entwicklung. Sie umzufunktionieren ("Repurposing") ist in der Regel schneller möglich als eine grundständige Neuentwicklung. Zunehmend finden sich unter den Medikamenten in Studienerprobung aber auch solche, deren Entwicklung erst 2020 oder später begonnen wurde.

Zu einigen therapeutischen Medikamenten (teils in Erprobung, teils zugelassen) finden sich nachfolgend weitere Informationen. Auf alle einzugehen, ist wegen der großen Zahl nicht möglich.

1. Antivirale Medikamente

Viren können sich nur in Zellen vermehren. Antivirale Medikamente können das verhindern, indem sie die Viren noch vor dem Eindringen in Zellen abfangen; oder sie blockieren den Vermehrungsvorgang in den Zellen; oder sie verstärken die körpereigene Virenabwehr.

Wie antivirale Medikamente gegen SARS-CoV-2 wirken

Die Wirkstoffe der antiviralen Medikamente gegen SARS-CoV-2 (zugelassen oder in Entwicklung) greifen an unterschiedlichen Stellen in die Virenvermehrung ein: (A) Mehrere Wirkstoffe verhindern durch Anheftung an die Viren deren Bindung an den Rezeptor ACE2 und ein anschließendes Eindringen in Zellen. (B) Andere Wirkstoffe blockieren TMPRSS2 – ein Oberflächenmolekül der Zellen, das die Viren (außer den Omikron-Varianten) ebenfalls für ein Eindringen benötigen. (C) Weitere Angriffsmöglichkeiten für Wirkstoffe bietet die Vermehrung des Viruserbguts in den Zellen, die für die Bildung neuer Viren erforderlich ist. (D) Auch die Bildung weiterer Virenbestandteile durch verschiedene Enzyme lässt sich stören. Zudem werden derzeit noch andere Angriffspunkte in der Virenvermehrung erforscht.

Die Abbildung lässt sich auch als pdf herunterladen.

1.1 Antivirale Medikamente, die Viren am Eindringen in die Zellen hindern

SARS-CoV-2-Viren nutzen vor allem Zellen in den Atemwegen, um sich zu vermehren. In diese versuchen sie einzudringen, wenn sie frisch eingeatmet wurden. Aber auch die SARS-CoV-2-Viren, die in diesen Zellen daraufhin entstehen, suchen sich nach ihrem Zellaustritt gleich wieder neue Atemwegszellen. Das Eindringen gelingt ihnen aber vermutlich nur bei solchen Zellen, die (fest verankert) auf ihrer Oberfläche das Molekül ACE2 tragen. Daran binden sie sich (einige Forschungsteams fahnden allerdings danach, ob auch ein anderes Molekül die Rolle von ACE2 übernehmen kann). Für die Bildung war bei den meisten SARS-CoV-2-Viren auch noch ein weiteres auf der Zelloberfläche verankertes Molekül erforderlich: TMPRSS2 (gesprochen: "Tempress Two"), ein Enzym vom Typ Serinprotease. Die Omikron-Varianten von SARS-CoV-2 brauchen TMPRSS2 allerdings nicht.

  • Aus einem mit Hilfe eines Lamas gewonnenen Antikörper stammen beispielsweise Teile eines künstlichen Anti-SARS-CoV-2-Antikörpers, den ein Konsortium der Universität Gent, dem Flemish Institute for Biotechnology, der Universität Austin (Texas) und dem Deutschen Primatenzentrum in Göttingen erzeugt hat.
  • Die University of Pittburgh (USA) entwickelte mit Nanobody-21 ein Medikament zum Inhalieren. In Studien mit Hamstern verhinderte der Nanobody schwere Symptome und reduzierte die Anzahl der Viruspartikel in den Atemwegen der Tiere deutlich, selbst in geringer Konzentration.
  • Eine Forschungsgruppe an der Ohio State University (USA) hat zwei Nanobodies entwickelt, die an einer Stelle des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 ansetzen, die für gewöhnliche Antirkörper aufgrund ihrer Größe unzugänglich sind. Eine klinische Erprobung steht noch aus.
  • Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Universität Bonn und des Bonner Unternehmens DiosCURE haben weitere antivirale Nanobodies entwickelt: DIOS-202 und DIOS-203 binden sich an die Spikeproteine des Virus, jedoch an unterschiedlichen Stellen.
  • Drei Nanobodies, die an unterschiedlichen Stellen an das Spike-Protein von SARS-CoV-2 (auch bei den Alpha-, Beta-, Gamma- und Deltavarianten) binden, hat ein Forschungsteam des Göttinger Max-Planck-Instituts für biophysikalische Chemie entwickelt. Noch stärker binden Fusionsproteine aus zwei oder drei dieser Nanobodies. Die Forschenden stufen sowohl die Einzelnanobodies als auch die Kombinationen als interessante Optionen für Medikamente an; wobei die Einzelnanobodies möglicherweise durch Inhalation verabreicht werden könnten. Klinische Studien sind in Vorbereitung.

Nicht nur mit klassischen Antikörpern und Nanobodies, sondern auch mit völlig anders gebauten Molekülen lassen sich Proteine binden und damit deren Funktion verändern oder unterdrücken. Forscher suchen gezielt nach solchen künstlichen Bindern, die sich an SARS-CoV-2 anheften und dadurch verhindern, dass das Virus in eine Zelle eindringen und sich dort vermehren kann. Es wurden mittlerweile mehrere Moleküle identifiziert, die diesen Kriterien genügen; strukturell gehören sie zu den Aptameren, den DARPins und den VNARs.

Ein Aptamer ist eine kurze, synthetische, einzelsträngige DNA oder RNA, die sich zu einer dreidimensionalen Struktur falten kann, die sich an ein Protein anheftet. Folgende Unternehmen entwickeln sie gegen SARS-CoV-2:

  • Ein Forschungsteam der Universität Bonn und des Forschungszentrums caesar hat ein Aptamer aus DNA geschaffen, das in Laborversuchen an nicht-infektiöse Modellviren bindet und deren Zellkontakt verhindert. Sie nennen es SP6. Nachfolgende Versuche sollen prüfen, ob das auch für echte SARS-CoV-2-Viren gilt. Die Beteiligten hoffen, dass aus ihrer Forschung ein Nasenspray hervorgeht, das Viren abfangen kann.

Das Aptamer des Unternehmens Aptarion Biotech wird hingegen zur Immundämpfung entwickelt (siehe unten).

Ein DARPin (Designed Ankyrin Repeat Protein) ist ein im Labor entworfenes Protein, dessen Struktur sich von den Ankyrinen ableitet. Wie ein Antikörper kann ein DARPin ein bestimmtes Antigen erkennen und binden, aber es ist viel kleiner und stabiler als ein Antikörper. Mit Ensovibep (MP0420) entwickelte die Schweizer Firma Molecular Partners mit Novartis einen DARPin-Wirkstoff gegen SARS-CoV-2. Nach positiven Ergebnissen mit Hamstern bewährte er sich auch in der Phase II-Studie EMPATHY bei ambulant behandelten Patient:innen, bei denen er das Risiko einer Krankenhauseinlieferung wesentlich senkte. Laboruntersuchungen zufolge, die in einem Preprint veröffentlicht wurden, ist der Wirkstoff auch gegen die Omikron-Variante wirksam. Keinen therapeutischen Nutzen zeigte der Wirkstoff hingegen bei Patient:innen in einem fortgeschrittenen Stadium von Covid-19 in der Studie ACTIV-3.

Das schottische Unternehmen Elasmogen und die Universität Minnesota (USA) setzen wiederum auf einen Typ von Molekülen, den Haie statt Antikörpern bilden – die bei ihnen aber den gleichen Zweck erfüllen. Sie heißen VNARs (variable new-antigen receptors). Ihre gegen das Spikeprotein von SARS-CoV-2 gerichteten VNARs sind noch im Laborstadium.

Ein anderer Weg zu Wirkstoffen, die sich an die Viren binden, besteht darin, sich den natürlichen Bindungspartner zum Vorbild zu nehmen, das ACE2:

  • Ein Team der Universität Oregon setzt auf mRNA in Lipidnanopartikeln, mit der die Zellen selbst lösliches ACE2 herstellen können.
  • Das Unternehmen Formycon aus Planegg-Martinsried verfolgt zusammen mit der Universität München eine ähnliche Strategie. Für seinen Wirkstoff FYB207 hat es das unverankerte ACE2 gentechnisch mit einem Antikörper-Abschnitt kombiniert. Labortests bestätigen, dass es sich an Viren binden und diese am Eindringen in Zellen hindern kann. Eine Erprobung mit Freiwilligen ist geplant.

Hingegen erprobt APEIRON Biologics (Wien) nicht länger ein Medikament, das als gentechnisch hergestellten Wirkstoff den aus der Zelle herausragenden Teil von ACE2 enthielt (genannt Alunacedase alfa [= APN01 oder rhsACE2]).

Das US-amerikanische Scripps Research Institut hat noch einen anderen Weg gefunden, um die Bindung von SARS-CoV-2 an ACE2 zu verhindern. Der besondere Trick daran: Die Viren selbst überbringen den Wirkstoff, das die Bindung vereitelt. Dieser NMT5 genannt Wirkstoff (strukturell mit Memantin verwandt) bindet sich nämlich zunächst an SARS-CoV-2, um von dort aus dann ACE2 durch chemische Übertragung von Nitro-Gruppen so zu verändern, dass ein Andocken von SARS-CoV-2 nicht mehr möglich ist. Günstig dabei: ACE2 außerhalb von Viren-befallenen Körperregionen ist nicht betroffen. Das Projekt ist noch im Laborstadium.

Die Hemmung der Serinprotease TMPRSS2, die an der Bindung von SARS-CoV-2 an ACE2 mitwirken muss, verspricht ebenfalls, das Eindringen der Viren zu verhindern. Dazu sind im Labor mehrere Wirkstoffe imstande. Mittlerweile laufen mit einigen von ihnen weltweit klinische Studien:

  • RedHill Biopharma testet das (ursprünglich von Heidelberg Pharmaceuticals gegen Krebserkrankungen entwickelte) Upamostat (RHB-107) in einer Phase II/III-Studie mit Covid-19-Patient:innen begonnen, die leichte oder mittelschwere Symptome haben. Positive Zwischenergebnisse liegen vor.
  • Auch Camostat wird in mehreren Phase III-Studien getestet, nach teilweise positiven Resultaten in kleineren Studien. Von der Berliner Charité Research Organisation wird die Kombinationen Camostat + Niclosamid klinisch erprobt. Eine von der koreanischen Firma Daewoong Pharmaceuticals geleitete Studie war wenig aussagekräftig, weil viele Teilnehmer:innen das Medikament (wie auch das Placebo zum Vergleich) nicht wie vorgesehen eingenommen hatten.
  • Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) fördert zudem ein Projekt, bei dem das 50-fach stärker antiviral wirksame Nafamostat in intravenöser Verabreichung erprobt werden soll; zudem ist die Entwicklung eines Nafamostat-Nasensprays vorgesehen. In China und der Schweiz wird Namafostat auch in Studien mit Covid-19 im fortgeschrittenen Krankheitsstadium erprobt; da allerdings dürften nicht die antiviralen Eigenschaften des Wirkstoffs im Vordergrund stehen.
  • In einer klinischen Studie an der Uniklinik Ciudad Real (Spanien) konnte bei hospitalisierten Patient:innen die Behandlungsdauer durch das Inhalieren von Aprotinin verkürzt werden. Aprotinin hemmt TMPRSS2 und weitere Proteasen.
  • Ein Forschungsteam an der Washington School of Medicine in St. Louis (USA) hat den Wirkstoff MM3122 entwickelt, der im Labor TMPRSS2 blockiert. Die weitere Entwicklung soll in Zusammenarbeit mit dem Unternehmen ProteXase Therapeutics erfolgen.
  • An der University of Sherbrooke, der Cornell University und der University of British Columbia wurde mit N-0385 ein weiterer TMPRSS2-Inhibitor entwickelt. Ein Nasenpray damit hat sich im Tierversuch bewährt. Geplant ist die Entwicklung als präventives und als therapeutisches Medikament.
  • Zu Pentarlandir siehe unten.

Man kann aber auch die Bildung der Serinprotease TMPRSS2 drosseln. So etwas ist mit Antiandrogenen möglich – also Wirkstoffen, die eigentlich für die Prostatakrebstherapie entwickelt wurden – wie Proxalutamid von Kintor Pharmaceutical (China). Die Studienergebnisse hierzu sind jedoch uneindeutig und zudem überschattet durch Kritik an der Durchführung einer Studien in Brasilien. In einer hauptsächlich in den USA durchgeführten Studie senkte Proxalutamid das Risiko für Krankenhauseinweisungen. Eine andere Studie konnte hingegen keinen Vorteil durch Proxalutamid erkennen.

1.2 Antivirale Medikamente, die intrazellulär die Vermehrung blockieren

Für die Blockade der Virenvermehrung innerhalb der Zellen kommen in erster Linie kleinere Wirkstoffe in Betracht, die leicht in die Zellen eindringen können (sogenannte small molecules). Diese werden in der Regel chemisch-synthetisch hergestellt. Viele Wirkstoffe in Untersuchung wurden ursprünglich gegen andere Virusinfektionen entwickelt.
Die Aufgabe der Wirkstoffe ist es, einen der zahlreichen Vorgänge zu blockieren, die ein SARS-CoV-2-Virus nach dem Eindringen in eine Zelle einleitet. Einige dienen dazu, das Virenerbgut zu kopieren; andere sorgen für die Produktion verschiedener Virusproteine und anderer Bestandteile.

1.2.1 Verhindern der Bildung von Kopien des Viruserbguts

Das Viruserbgut besteht aus einem RNA-Strang. Eins der Virus-Enzyme, das an der Bildung von Kopien davon mitwirkt, ist die RNA-abhängige RNA-Polymerase. Ein Wirkstoff kann seine Bildung verhindern:

  • Sachi Bioworks (USA) hat das Antisense-Molekül SBCoV202 entwickelt, das den Startpunkt für das Ablesen (Translation) der Virus-RNA zur Bildung der Polymerase blockiert und mit Partnern an den Universitäten von Colorado und New York erfolgreich in Tierversuchen erprobt. Noch genauer betrachtet ist SBCoV202 ein Nanoligomer mit einer Peptid-Nukleinsäure, die an ein Gold-Nanopartikel gebunden ist.

Mehrere Wirkstoffe können auch die Tätigkeit der RNA-abhängigen RNA-Polymerase stören:

  • Ein solcher Wirkstoff ist Remdesivir (ein Nukleotid-Analogon) von Gilead Sciences. Remdesivir erhielt im Juli 2020 als erstes Arzneimittel eine bedingte Zulassung für die EU zur Behandlung bestimmter Covid-19-Patient:innen(1) . Derzeit ist Remdesivir weltweit in rund 50 Ländern zugelassen. Klinische Studien zeigen, dass Remdesivir die Genesungszeit verkürzen sowie das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen kann. Real-World-Studien, in die 50.000 Patient:innen einbezogen wurden, zeigen zudem, dass die Behandlung mit Remdesivir die Mortalitätsrate senken kann. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA; das Selbstverwaltungsgremium des deutschen Gesundheitswesens) hat den Nutzen des Medikaments im September 2021 positiv bewertet. Um die globale Verfügbarkeit zu verbessern, hat Gilead Sciences mehreren Unternehmen in Ägypten, Indien und Pakistan die Lizenz für Produktion eigener Remdesivir-Medikamente und den Vertrieb in 127 Ländern erteilt.
  • Für Kapseln mit einem zweiten RNA-Polymerase-Inhibitor, Molnupiravir von MSD (in den USA Merck & Co., Inc., genannt) und Ridgeback Biotherapeutics (erfunden in der Emory University), läuft bei der EMA seit 23.11.2021 ein Zulassungsverfahren nach rund einmonatigem Rolling Review. Ziel ist eine Zulassung für die ambulante Therapie von Covid-19-Patient:innen. In UK ist das Medikament bereits seit 04.11.2021 zugelassen. Der Wirkstoff wurde ursprünglich für die Grippetherapie erfunden, dafür aber noch nicht zu Ende erprobt. Bei der Zwischenauswertung einer Phase III-Studie mit Covid-19-Erkrankten zeigte sich eine Halbierung der Zahl von Patienten, bei der der Krankheitsverlauf eine Einlieferung ins Krankenhaus erzwang. Bei nicht geimpften, infizierten Personen in einer Phase II-Studie verschwand unter Molnupiravir das Virus aus den oberen Atemwegen schneller als bei Unbehandelten. – MSD hat mit fünf indischen Generika-Herstellern Lizenzvereinbarungen getroffen, damit das Medikament im Erfolgsfall schnell in großen Mengen verfügbar gemacht werden kann. Zusätzlich hat MSD ein Voluntary Licensing Agreement mit dem Medicines Patent Pool (MPP) abgeschlossen, um den weltweiten Zugang zu Medikamenten mit Molnupiravir weiter zu erleichtern. Das Unternehmen, das in den USA als Merck firmiert, erläuterte das so: "Under the terms of the agreement, MPP, through the license granted by Merck, will be permitted to further license non-exclusive sublicenses to manufacturers (“MPP License”) and diversify the manufacturing base for the supply of quality-assured or WHO-prequalified molnupiravir to countries covered by the MPP License, subject to local regulatory authorization. Merck, Ridgeback Biotherapeutics and Emory University will not receive royalties for sales of molnupiravir under this agreement for as long as COVID-19 remains classified as a Public Health Emergency of International Concern by the World Health Organization."
  • Auf ähnliche Weise kann in Laborversuchen auch Kinetin (MB-905) zu einer fehlerhaften RNA-Synthese durch die RNA-Polymerase führen. Das haben brasilianische Forschende des Oswaldo Cruz Institute, Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) und des National Institute for Science and Technology on Innovation in Diseases of Neglected Populations (INCT/IDPN) und des Center for Technological Development in Health (CDTS) festgestellt. Weil der Wirkstoff schon gegen eine andere Krankheit in klinischer Erprobung ist, erwarten sie, dass MB-905 bald auch gegen Covid-19 in Studien erprobt werden kann.
  • Die chinesischen Unternehmen Henan Genuine Bio und Fosun Pharma haben den ursprünglich gegen HIV entwickelten (und dafür in China zugelassenen) Wirkstoff Azvudine mit positiven Ergebnissen gegen Covid-19 erprobt. Der Wirkstoff ist ein Nukleosid-Analog und blockiert die RNA-abhängige RNA-Polymerase verschiedener Viren. In China hat er eine bedingte Zulassung erhalten.
  • Auch das chinesische Unternehmen Ascletis hat einen entsprechenden Inhibitor, ASC10, in Entwicklung. Er kann oral eingenommen werden. Derzeit wird er in einer Phase I-Studie erprobt.
  • Eine weitere Entwicklung ist VV116. Der enthaltene Wirkstoff ist ein Nukleosid-Analogon, das die RNA-Polymerase hemmt. Auch VV116 kann oral eingenommen werden. Es gibt bereits positive Ergebnisse aus einer Phase III-Studie. Zahlreiche asiatische Unternehmen und Einrichtungen sind an der Entwicklung beteiligt: Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, the Wuhan Institute of Virology, Chinese Academy of Sciences; Xinjiang Technical Institute of Physics and Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Central Asian Center of Drug Discovery and Development, Chinese Academy of Sciences / China-Uzbekistan Medicine Technical Park, Lingang Laboratory, Vigonvita Life Sciences Co., Ltd., und Junshi Biosciences.
  • Tempol (MBM-02) von Adamis Pharma (USA) behindert auf andere Weise die Aktivität der viralen RNA-Polymerase: Es oxidiert Eisen-Schwefel-Verbindungen, die die Polymerase benötigt. Außerdem reduziert es in Labortests die Bildung von Zytokinen und wirkt damit auch immundämpfend bzw. antientzündlich. Der oral einnehmbare Wirkstoff wird in einer Phase-II/III-Studie geprüft.

Nicht weitergeführt wurde die Covid-19-bezogene Entwicklung des RNA-Polymerase-Inhibitors AT-527 von Atea Pharmaceuticals/Roche und des RNA-Polymerase-Inhibitors Favipiravir von FUJIFILM Toyama Chemical.

Zur Bildung neuer Kopien des Viruserbguts wird auch noch das Virusenzym Helicase Nsp13 gebraucht. Das deutsche Unternehmen Eisbach Bio entwickelte den Wirkstoff EIS-10700, der dieses Enzym blockiert. Er hemmt darüber hinaus im Labor auch Helikasen anderer Coronaviren. Eine Phase I-Studie damit wurde schon für 2021 geplant, hat aber noch nicht begonnen. Das Projekt EisCor_2 wird vom BMBF mit knapp 8 Mio. Euro unterstützt.

1.2.2 Blockade von Proteasen, die an der Bildung anderer Virusbestandteile beteiligt sind

Ein anderer Angriffspunkt ist ein Enzym von SARS-CoV-2, das Hauptprotease (Mpro) oder 3CL-Protease genannt wird. Es wirkt an der Bildung von Proteinen für neue Viren mit. Mehrere Unternehmen und Forschungsgruppen entwickeln Medikamente dagegen:

  • Pfizer erhielt am 28.01.2022 die Zulassung in der EU für ein Medikament mit dem neuen Wirkstoff Nirmatrelvir (= PF-07321332) in Kombination mit Ritonavir zur ambulanten Behandlung von Risiko-Patient:innen. Nun erprobt Pfizer das Medikament mit Minderjährigen ab 6 Jahren und arbeitet an einer niedriger dosierten Darreichungsform für Kinder unter 6 Jahren. Das Unternehmen gestattet die Produktion des Medikaments durch Generika-Hersteller zur Belieferung von 95 ärmeren Ländern; Grundlage ist eine Vereinbarung mit dem Medicines Patent Pool. Pfizer selbst produziert das Medikament unter anderem im deutschen Freiburg i. Br.
  • Shionogi (Japan) hat zusammen mit der Hokkaido University (Japan) den oral einnehmbaren Wirkstoff Ensitrelvir (S-217622) entwickelt, der die Hauptprotease blockiert. Er hat beim ambulanten therapeutischen Einsatz in einer Phase-III-Studie positive Ergebnisse erbracht und hat in Japan eine Zulassung erhalten. Parallel wird es in einer Phase III-Studie auch zur Prävention erprobt.
  • SyneuRx International (Taiwan) erprobt derzeit ein "Pentarlandir" genanntes Medikament mit dem Wirkstoff SNB01 aus biologischer Quelle mit Covid-19-Patient:innen im Frühstadium der Erkrankung. Nach positiven postiven Ergebnissen, auch hinsichtlich Varianten-Abdeckung, ist eine Phase-III-Studie geplant. Der Wirkstoff hemmt die Hauptprotease und zusätzlich noch TMPRSS2.
  • Enanta Pharmaceuticals (USA) hat zur Hemmung der Hauptprotease den oral einnehmbaren Wirkstoff EDP-235 entwickelt, für den einmal tägliche Einnahme vorgesehen ist. In einer Phase I-Studie hat das Medikamente positive Ergebnisse erbracht. Ziel ist neben dem therapeutischen auch ein prophylaktischer Einsatz.
  • Frontier Biotechnologies (China) entwickelt ein Medikament mit dem Wirkstoff FB2001, der intravenös verabreicht werden muss. Eine Phase I-Studie in den USA hat positive Ergebnisse erbracht. Eine Phase II/III-Studie hat begonnen.
  • Pfizer (USA) hat noch einen weiteren Inhibitor der Hauptprotease entwickelt: Lufotrelvir (PF-07304814). Der Wirkstoff erfordert, anders als Pfizers erster Proteaseinhibitor keine Zusatzstoffe, um lange genug wirksam zu sein. Positive Ergebnisse der Phase I-Erprobung wurden bereits veröffentlicht.
  • Sorrento Therapeutics (USA) erprobt den neu entwickelten, oral einnehmbaren Wirkstoff STI-1558 in Phase I-Studien. Auch er hemmt die Hauptprotease, aber zusätzlich auch noch Cathepsin L, was das Eindringen der Viren in die Zellen behindert. In Laborexperimenten zeigte sich der Wirkstoff auch gegen die Omikron-Variante sehr wirksam. Der Wirkstoff kann ohne begleitende Einnahme von Ritonavir oder anderen Wirkstoffen angewendet werden.
  • Ascletis Pharma (China) hat mit ASC11 ebenfalls einen oral einnehmbaren Wirkstoff gegen die Hauptprotease in vorklinischer Entwicklung. In des USA wurde dem Unternehmen ein IND-Antrag bewilligt, so dass nun die Phase I beginnen kann. In dieser wird u.a. geklärt, ob ASC11 mit Ritonavir als Comedikation geboostert werden muss oder nicht.
  • Auch Novartis (Schweiz) arbeitet an einem oder mehreren oral einnehmbaren Hauptprotease-Inhibitoren.
  • Proteros Biostructures (Planegg) kooperiert mit Arbutus Biopharma und X-Chem (beide USA) bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe, die an der Hauptprotease ansetzen. Erste Serien von Wirkstoffkandidaten haben sie gefunden.
  • Ebenfalls gegen diese Hauptprotease gerichtet sind sogenannte Alpha-Ketoamide, die ein Forschungsteam der Universität Lübeck schon seit Jahren entwickelt. Sie sollen gegen Corona- und Enteroviren (die u. a. für Mundfäule verantwortlich sind) wirksam sein. In Laborversuchen hemmen neuen experimentellen Wirkstoffe die Vermehrung dieser Viren. Einer davon, genannt "13b", ist gegen Coronaviren optimiert. Er soll in Zellkulturen und mit Tieren getestet und im Fall von positiven Ergebnissen gemeinsam mit einem Pharma-Unternehmen in Studien mit Menschen erprobt werden.
  • Im Projekt STOP-CORONA entwickeln Forschende des Helmholtz-Zentrums Berlin, der Synchrotonstrahlenquelle BESSY II, der Uni Lübeck und die Uni Würzburg Wirkstoffe gegen die Hauptprotease ausgehend von einer Analyse-Technik, bei der die Hauptprotease mit kleinen organischen Substanzen (sogenannten Molekülfragmenten) in Kontakt gebracht wurden. Das Projekt ist noch im Laborstadium.
  • Ob es vielleicht auch unter Wirkstoffen, die zu anderen Zwecken entwickelt wurden, Hemmstoffe für die Hauptprotease gibt, untersuchten Forschungsteams am Deutschen Elektronen-Synchroton (DESY) und am Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin (beide in Hamburg). Aus ihren Laborversuchen gingen Calpeptin und Pelitinib als Kandidaten hervor, die nun in präklinischen Studien weiter untersucht werden. Beide Substanzen haben in Deutschland noch gegen keine Krankheit eine Zulassung.
  • Das gleiche Ziel verfolgt das Fastcure Consortium mit seinem Initiator Innophore (Graz, Österreich). Es analysiert bereits vermarktete Medikament mit bioinformatischen Methoden darauf, ob sie strukturell passende Wirkstoffe enthalten.
  • Ein Forschungsteam der Universität Chicago (USA) und weiterer Forschungseinrichtungen in den USA und Frankreich hat beim Durchmustern von 1.900 Medikamenten ermittelt, dass Masitinib die Hauptprotease hemmen kann. Ein Medikament mit diesem Wirkstoff ist schon gegen bestimmte Mastzelltumoren bei Hunden zugelassen; dort wirkt es als Tyrosinkinase-Inhibitor. Das französische Unternehmen AB Science prüft den Wirkstoff nun in einer Phase-II-Studie mit Patient:innen, die milde bis moderate Symptome haben.

SARS-CoV-2 verfügt aber noch über ein zweites Enzym vom Typ Protease, die "Papain‐like Protease" (PLpro). Auch sie ist an der Bildung von Virenbestandteilen beteiligt und stellt einen interessanten Angriffspunkt dar:

  • Forschungsgruppen an den Universitäten Mainz, Gießen und Würzburg haben Wirkstoffe erfunden, die dieses Enzym lahmlegen können. Sie müssen nun weiter getestet werden, ehe sie mit Menschen erprobt werden können.
  • Forschungsteams aus New York und von der University of Texas stellten fest, dass die schon zur Hepatitis-C-Therapie zugelassenen und oral einnehmbaren Wirkstoffe Simeprevir, Paritaprevir und Vaniprevir ebenfalls die PLpro blockieren und in Zellkulturen synergistisch mit Remdesivir die Vermehrung von SARS-CoV-2 weit besser verhindern, als Remdesivir alleine das kann.
  • Forschende am Deutschen Elektronen-Synchroton DESY konnten drei pflanzliche Naturstoffe identifizieren, die die PLpro blockieren: Hydroxyethylphenol, Hydroxybenzaldehyd, Methyldihydroxybenzoat.

1.2.3 Blockade anderer an der Viren-Vermehrung beteiligter Bestandteile der Zelle

Die Forschungsgruppe RNA-DRUGS der Universitäten von Frankfurt a.M., Marburg und München (LMU) arbeitet an niedermolekularen Hemmstoffen, die sich direkt in der Zelle an die Viren-RNA setzen und so verhindern, dass diese die Virenvermehrung steuern kann. Das Projekt wird von der deutschen Innovations-Agentur SPRIN-D gefördert und hat dort schon die zweite Förderetappe erreicht.

Ein weiterer Angriffspunkt ist MEK, ein Enzym vom Typ Kinase in menschlichen Zellen, dessen Funktionstüchtigkeit SARS-CoV-2 für seine Vermehrung benötigt:

  • Ein Inhibitor dieses Enzyms ist Zapnometinib (ATR-002), entwickelt vom Unternehmen Atriva Therapeutics in Tübingen. Anfang 2021 begann die Erprobung in einer Phase II-Studie mit stationär behandelten Patient:innen mit mittelschwerem bis schwerem Covid-19 in Deutschland und anderen Ländern. Im Labor ist der Wirkstoff auch gegen die Omikron-Variante wirksam. Ursprünglich wurde Zapnometinib gegen Grippe entwickelt. Es hemmt die Vermehrung der Viren und verhindert außerdem das Überschießen des Immunsystems. Somit könnte es in der frühen wie auch in der späten Phase einer Infektion eingesetzt werden. Das BMBF unterstützt das Projekt mit 11,4 Mio Euro.

Eine weitere Bekämpfungsstrategie besteht darin, einen für die Virenvermehrung essenziellen Stoffwechselweg in den befallenen Zellen zu stören, der für die Zelle selbst nicht lebenswichtig ist. Daran arbeiten unter anderem Forschungsteams in Frankfurt a.M. und Kent. Eine Störung des Pentosephosphatwegs mit Hilfe von Benfooxythiamin plus 2-Deoxy-D-Glucose war in Zellkulturexperimenten gegen die Virenvermehrung wirksam.

Der Wirkstoff Brilacidin des Unternehmens Innovation Pharmaceuticals kann in Zellkulturen die Vermehrung von SARS-CoV-2 verhindern. Er inhibiert zudem die Bildung von Interleukinen und Tumornekrosefaktor alpha, die wesentlich zur Ankurbelung einer entzündlichen Reaktion beitragen. Derzeit wird es in einer Phase-II-Studie mit hospitalisierten Covid-19-Patienten geprüft. Es wirkt obendrein noch gegen Bakterien. Die FDA verlieh Brilacidin den Fast Track Status zur Beschleunigung der Entwicklung und Prüfung der Wirkstoffs.

Das spanische Unternehmen PharmaMar erprobt nach ermutigenden Labortests sein Medikament mit Plitidepsin in einer klinischen Studie gegen Covid-19. Das Medikament, das eigentlich in Australien und Südostasien zur Therapie des Multiplen Myeloms (einer Form von Knochenmark-Krebs) zugelassen ist, hemmt mutmaßlich deshalb die Virenvermehrung, weil es das dafür nötige menschliche Protein eEF1A in den befallenen Zellen blockiert.

Wissenschaftler der Universitäten Universitäten Würzburg und Münster entdeckten, dass das Antidepressivum Fluoxetin die Virenvermehrung in Zellkulturen hemmen kann, indem es dort ein Enzym namens "saure Sphingomyelinase" (ASM) stoppt. Das gilt in gleicher Weise auch für die Wirkstoffe Amiodaron und Imipramin. Der Wirkstoff Fluvoxamin, ebenfalls ein gegen Depressionen zugelassener ASM-Hemmer, hat gleichzeitig eine hohe Affinität zum Sigma-1-Rezeptor (S1R). Dieses im Molekül übt viele Funktionen aus, darunter auch die Regulation der Produktion von Zytokinen während einer Immunreaktion. Nach präklinischen Tests und kleineren Studien mit symptomatischen Covid-19-Patienten zeigte der Wirkstoff auch in einer größeren Studie einen positiven Effekt. Eine andere Studie sah hingegen keinen Effekt. Derzeit laufen noch andere Studien mit Fluvoxamin und Fluoxetin.

Moleculin hat WP1122 in Entwicklung, ein Prodrug von 2-Desoxyguanosin. Es zeigt im Labor antivirale Wirksamkeit und wurde kürzlich in einer Phase I-Studie mit Freiwilligen erprobt.

Das patentfreie Bandwurm-Mittel Niclosamid verstärkt die zelleigene "Müllverarbeitung" (Autophagie). Dieser Prozess ist bei mit SARS-CoV-2 befallenen Zellen gedrosselt. In Laborexperimenten in der Berliner Charité konnte mit dem Mittel die Virusvermehrung gesenkt werden – wie auch mit den Wirkstoffen Spermidin (einer körpereigenen Substanz) und MK-2206 (einem Wirkstoff gegen Brustkrebs). Mittlerweile wird die Covid-19-Therapie mit Niclosamid in einigen Phase II-Studien mit Patient:innen erprobt, entweder als Monotherapie (z.B. in einer Studie von Union Therapeutics) oder in Kombination mit Camostat (Charité Research Organisation). Eine Studie zur Eignung des Wirkstoffs zur Prophylaxe läuft in UK.

Einen anderen Plan verfolgen die Unternehmen, die SARS-CoV-2 mittels Gene Silencing bekämpfen wollen. Bei diesem Ansatz wird verhindert, dass bestimmte Gene zur Virusvermehrung genutzt werden können. Vir Pharmaceuticals und Alnylam Pharmaceuticals (beide USA) wollen diese mit Hilfe sogenannte siRNA-Wirkstoffe erreichen. Auch das südkoreanische Unternehmen OliX Pharmaceuticals arbeitet an einem Wirkstoff dieser Art. Das deutsche Biotech Secarna und die chinesische Guangzhou's Sun Yatsen Universität wollen das Gene Silencing mit Hilfe eines Antisense-Oligonucleotids erreichen – einem Molekül aus einer verwandten Wirkstoffklasse.

Nicht gegen Covid-19 bewährt hat sich hingegen ein älteres HIV-Medikament mit der Wirkstoffkombination Lopinavir / Ritonavir. Es war unter anderem im SOLIDARITY Trial erprobt worden. Auch nicht bewährt hat sich der zur Bekämpfung von Milben und parasitischen Fadenwürmern zugelassene Wirkstoff Ivermectin. Die ersten Ergebnisse kleinerer Studien waren zunächst uneinheitlich; schließlich zeigte sich, dass wohl keine relevante therapeutische Wirksamkeit gegeben ist.

Auch nicht bewährt haben sich mehrere Malaria-Medikamente mit den Wirkstoffen Chloroquin und Hydroxychloroquin. Nach positiven Labortests gegen SARS-CoV-2 wurden sie zunächst in China, später auch in anderen Ländern in Studien erprobt. Die Ergebnisse mehrerer Studien deuteten allerdings darauf, dass die Medikamente keine positive Nutzen-Risiko-Bilanz haben, oft sogar die Lage verschlechterten. Deshalb wurde der Studienarm mit Chlorquin/Hydroxychloroquin in der SOLIDARITY-Studie der WHO angehalten und eine zwischenzeitliche Notfallzulassung für Hydroxychloroquin in den USA wieder aufgehoben.

In Phase III-Erprobung mit Patienten im Frühstadium der Erkrankung ist jedoch ein anderes Malariamedikament mit der Wirkstoffkombination Pyronaridine + Artesunate. Das Projekt wird vom koranischen Unternehmen Shin Poong Pharmaceuticals vorangetrieben. Das Unternehmen hat zusätzlich eine Phase II-Studie zur Wirksamkeit gegen die Omikron-Variante aufgelegt.

1.3 Antivirale Medikamente, die die Immunabwehr verstärken

Manche Medikamente bekämpfen Viren nicht direkt, sondern sollen die körpereigene Virenabwehr stärken.

Eins davon entwickelt das deutsche Unternehmen AiCuris: Sein stimulierender Immunmodulator enthält Parapoxviren und ist ursprünglich zur Behandlung von Hepatitis B entwickelt worden; dafür hat es auch bereits eine Phase-I-Studie mit Patienten absolviert. Derzeit wird es in einer Studie mit Covid-19-Patient:innen erprobt.

Bereits in verschiedenen Studien getestet wurde eine Gruppe anderer Immunmodulatoren: die Interferone. Sie sind gentechnisch hergestellte Varianten körpereigener Botenstoffe. Biochemiker unterteilen sie in mehrere Untergruppen, von denen gegen SARS-CoV-2 die Alpha-, Beta- und Lambda-Interferone in Betracht gezogen wurden:

  • Studien mit verschiedenen Alpha- und Beta-Interferonen habe jedoch bislang keinen Nutzen für die Covid-19-Therapie gezeigt. Lediglich Interferon alpha-2b (PegIFN) zeigte sich in der Phase III-Studie PegiHep hilfreich, weshalb der Hersteller Zydus Cadila einen Zulassungsantrag für den schon zur Behandlung von Hepatitis C verwendeten Wirkstoffs in Indien stellte.
  • Weiter in Erprobung ist außerdem Peginterferon Lambda. In Kanada wurde es in einer Phase II-Studie getestet. Bei mit dem Wirkstoff behandelten Patienten sank die Viruslast schneller und die Symptome verschwanden eher als bei Kontrollpatienten. Eine Phase-III-Studie ist in Planung. Dieses Interferon aktiviert wie andere Interferone eine antivirale Immunantwort; doch wird es dafür im wesentlichen nur in bestimmten Zellen von Lunge, Leber und Darm aktiv. Die gezielte Wirkung dort könnte Nebenwirkungen in anderen Organen, wie sie andere Inteferone auslösen können, reduzieren oder vermeiden. Der Wirkstoff wird von Eiger BioPharmaceuticals auch zur Therapie der Viruskrankheit Hepatitis D entwickelt.
  • Ebenfalls auf Interferon lambda setzt das deutsche Unternehmen Ethris. Doch ist in seinem Medikament ETH47 nicht dieser Botenstoff selbst, sondern mRNA enthalten, die Zellen zu seiner Herstellung anregen kann. Es soll in den Atemwegen eingesetzt werden. Eine Erprobung mit Patient:innen steht noch aus.

1.4 Antivirale Medikamente mit anderem Wirkprinzip

Takeda hat in Laborexperimenten festgestellt, dass ein gegen Angioödem zugelassenes Medikament mit dem Wirkstoff Icatibant die Virenvermehrung nach frischer Infektion um 90 % senken kann. Das Medikament mindert die Konzentration des Bradykinin-Rezeptors b2, die bei Covid-19-Infektionen erhöht ist. Das Mittel soll nun weiter erprobt werden.

Das Unternehmen Sanotize hat ein Nasenspray mit Stickstoffmonoxid erfolgreich in Studien erprobt. In diesen senkte es das Risiko einer symptomatischen Infektion, wenn es kurz nach der Exposition angewendet wurde. Es ließ sich obendrein zur Prävention einsetzen.

Teams der Medizinischen Hochschule Hannover, des DZIF und der Uni Gießen gehen gemeinsam noch einen anderen Weg, um neue Medikamente gegen Corona-Viren zu erarbeiten. Statt eine bestimmte Zielstruktur im Virus oder in der Wirtszelle oder ein bestimmtes Wirkprinzip als Ausgangspunkt zu nehmen, erproben sie eine große Zahl archivierter chemischer Verbindungen im Labor darauf, ob sie die Virusvermehrung blockieren können. Erst wenn eine Substanz entsprechende Wirksamkeit zeigt, ergründen sie deren Wirkmechanismus.

Ein Team des US-amerikanischen Gladstone-Instituts setzt zur Behinderung der Virenvermehrung auf mRNA-basierte "therapeutic interfering particle" (TIP). Diese Partikel enthalten kurze nicht-codierende mRNA-Abschnitte und können nach einer intranasalen Verabreichung Zellen wie Viren "befallen". In den Zellen bringt die eingebrachte mRNA keine neuen Partikel hervor, doch konkurriert sie im Fall einer echten Infektion mit SARS-CoV-2 oder anderen RNA-Viren mit diesen um Ressourcen der Zelle, die für die Virusvermehrung erforderlich sind. Das Resultat ist, jedenfall im Tierversuch, eine verminderte Virenausscheidung bei den behandelten Individuen. Studien mit Menschen sind geplant.

An einer "CRISPR/Cas13-mediated Antiviral Therapy" (so der Projekttitel) gegen SARS-CoV-2 arbeiten Forschende aus der Universitätsmedizin Göttingen, dem Deutschen Primatenzentrum und der Tierärztlichen Hochschule Hannover unter der Leitung von Prof. Dr. Elisabeth Zeisberg, Göttingen. Ziel ist die SARS-CoV-2 mittels spezieller Gen-Scheren in befallenen Zellen zu zerstören, die auf dem CRISPR/Cas13-System beruhen. Sie werden mittels harmloser adeno-assoziierter AAV-2-Viren in Lungenepithelzellen eingeschleust. Die Zellen selbst beeinträchtigen sie nicht. In Verbindung mit einer speziellen Kombination von gegen SARS-Viren gerichteten crRNAs unterbinden sie aber die Vermehrung von SARS-CoV-2. In der Petrischale und bei Hamstern hat sich dieser Ansatz schon bewährt. Das Projekt wird von der Innovationsagentur SPRIN-D gefördert; es hat dort schon die zweite Förderetappe erreicht.

2. Herz-Kreislauf-Medikamente

Eine Covid-19-Infektion bringt oft als Komplikation Blutgerinnsel in verschiedenen Organen mit sich. Zudem kann die Infektion Auswirkungen auf Herz und Nieren mit sich bringen. Dagegen werden eine Reihe zugelassener Herz-Kreislauf-Medikamente erprobt bzw. eingesetzt.

Schon bewährt gegen die Thrombosegefahr haben sich gerinnungshemmende niedermolekulare Heparine (wie sie sonst Patient:innen z. B. nach bestimmten Operationen gespritzt werden). Ihr Einsatz wird von der einschlägigen Therapieleitlinie empfohlen (und erfordert keine eigene Covid-19-Zulassung). Speziell das niedermolekulare Heparin Enoxaparin wurde zuvor in einer Reihe von Studien erprobt. Es wurde ursprünglich von einem Vorgängerunternehmen von Sanofi entwickelt. Das strukturell ähnliche Tinzaparin wie auch unfraktioniertes Heparin und das ebenfalls gerinnungshemmende Bivalirudin werden ebenfalls in Studien getestet. Entwickelt wurde Bivalirudin von The Medicines Company, die heute zu Novartis gehört. Auch ein bislang noch nicht zugelassener Gerinnungshemmer, das Heparinderivat Dociparstat, wird vom Unternehmen Chimerix bei Covid-19-Patienten in einer Phase-II/III-Studie erprobt. Einer Untersuchung des Hasso Plattner Institute for Digital Health und der Icahn School of Medicine in New York zufolge verbessert die Behandlung mit Gerinnungshemmern in der Tat die Überlebenschancen von schwer erkrankten Covid-19-Patienten.

Die Wirksamkeit von Wirkstoffen, die von Heparin abgeleitet sind, dürfte nicht allein durch die Gerinnungshemmung bedingt sein. Denn Untersuchungen haben gezeigt, dass SARS-CoV-2 auch Bindungsstellen für die heparinähnliche Zellanhänge besitzt, mit deren Hilfe das Virus seinen ersten Zellkontakt erzielt, noch ehe es sich zu ACE2 begibt. Heparin-Wirkstoffe können dieses erste Andocken verhindern.

Es werden aber auch mit Heparin strukturell nicht verwandte Gerinnungshemmer werden erprobt. Dazu zählen mit Edoxaban von Daiichi Sankyo, Rivaroxaban von Bayer und Apixaban von Bristol Myers Squibb / Pfizer drei direkte orale Faktor-Xa-Hemmer, die schon gegen andere thrombotische Krankheiten zugelassen sind.

Nachdem retrospektive Vergleiche auf einen möglichen Nutzen von Acetylsalicylsäure (ASS) hindeuteten, wird auch dieser Wirkstoff ebenfalls in einer klinischen Studie bei stationär behandelten Covid-19-Patient:innen erprobt. ASS ist u.a. zugelassen zur Prophylaxe von Herzinfarkten und Schlaganfällen.

Präventiv gegen Thrombosebildung soll auch der Wirkstoff TRV027 von Trevena (USA) wirken, der an den AT1-Rezeptor bindet. Im Rahmen des Studienprogramms ACTIV-4 soll der Wirkstoff geprüft werden. Die Bindung an den AT1-Rezeptor soll die Lungenfunktion wieder verbessern und die Bildung von Thrombosen vermeiden helfen.

Erprobt werden zudem Gerinnsel auflösende Medikamente. U.a. erprobt Boehringer Ingelheim ein solches Medikament mit dem Wirkstoff Alteplase.

Was die Bekämpfung von Lungen- und Herzkomplikationen betrifft, erproben verschiedene medizinische Einrichtungen Blutdrucksenker aus der Klasse der Sartane. Dazu zählen Telmisartan, Valsartan, Losartan und Candesartan. In einer irischen Studie wird allerdings auch geprüft, ob von dieser Klasse von Blutdrucksenkern (wie auch von der Klasse der ACE-Hemmer) vielleicht sogar Gefahren für Covid-19-Patienten ausgehen.

Eine Auswertung von Krankenakten in den USA durch eine Krankenversicherung deutet darauf hin, dass ältere Covid-19-Patienten, die unabhängig von dieser Erkrankung Medikamente aus der Klasse der ACE-Hemmer als Dauertherapie einnahmen, seltener stationär behandelt werden mussten. Deshalb ist nun eine klinische Studie geplant, in der bislang nicht Erkrankte (die bislang auch keinen ACE-Hemmer anwenden) entweder einen niedrig dosierten ACE-Hemmer oder Placebo einnehmen. Erforscht werden soll, ob sich die unterschiedliche Medikation bei Teilnehmern, die später an Covid-19 erkranken, auf den Krankheitsverlauf auswirkt. In einer anderen Studie wird der ACE-Hemmer Ramipril speziell bei stationär behandelten Covid-19-Patienten erprobt. Bislang sind ACE-Hemmer zur Senkung von Bluthochdruck und zur Vorbeugung von Atherosklerose zugelassen.

Ambrisentan (ein Endothelinrezeptor-Antagonist) von GSK ist zugelassen zur Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie; es weitet die Lungengefäße und verbessert so unter anderem die Sauerstoffaufnahme ins Blut. Das Medikament soll nun im Rahmen des TACTIC-E Trials (s.o.) in Kombination mit Dapagliflozin gegen Covid-19 erprobt werden.

CSL Behring wiederum entwickelt derzeit Garadacimab (einen Faktor-XIIa-Hemmer) als Medikament gegen hereditäres Angioödem. Nun erprobt es dieses Medikament auch auf Eignung gegen Lungenversagen bei schwerer Covid-19-Erkrankung.

3. Dämpfende Immunmodulatoren

Immunreaktionen sind bei Infizierten grundsätzlich erwünscht; sie dürfen nur nicht so exzessiv ausfallen, dass sie in der Lunge mehr Schaden anrichten als helfen. Eine solche überschießende Entzündungs- bzw. Immunreaktion wird "Zytokin-Sturm" genannt, weil dabei große Mengen von Botenstoffen freigesetzt werden, die Zytokine heißen. Bei einigen Patienten kommt es dazu. In mehreren Projekten zur Covid-19-Therapie geht es deshalb darum, eine solche Reaktion mit geeigneten Mitteln – sie heißen Entzündungshemmer oder Immunmodulatoren – zu dämpfen.

Einer wurde dafür auch schon zugelassen: Denn eine wirksame Abschwächung der Immunreaktionen und damit Senkung der Sterblichkeit bei schwer erkrankten Patienten gelang in einer Studie in UK mit Dexamethason, einem Cortison-Derivat mit bekannter antientzündlicher Wirkung: Da konnte Dexamethason das Sterberisiko bei Patienten, die Sauerstoff benötigen oder sogar künstlich beatmet werden müssen, um ein Fünftel bzw. ein Drittel senken. Eine entsprechende Zulassungserweiterung hat die EMA im September 2020 empfohlen; und Deutschland und viele weitere Länder haben sie erteilt (das Medikament hat nationale Zulassungen, keine zentrale EU-Zulassung). Auch mit den verwandten Cortison-Derivaten Hydrocortison und Methylprednisolon wurden in Studien Therapieverbesserungen erzielt.

Aber darüber hinaus sind zahlreiche andere Medikamente in Erprobung:

Mehrere sollen Covid-19 entschärfen, indem sie einen Teil des Immunsystems dämpfen, der Komplementsystem genannt wird.

  • Dazu zählt Vilobelimab (IFX-1), beim Jenaer Unternehmen InflaRx u.a. für die Behandlung verschiedener Entzündungskrankheiten in Entwicklung. Eine Phase II/III-Studie mit schwer an Covid-19 erkrankten, beatmeten Patient:innen erbrachte in ihrem Phase III-Teil Hinweise auf eine Reduktion der Sterblichkeit, deren Signifikanz jedoch je nach Auswertungsmethode ungesichert oder abgesichert waren. Am 29.09.2022 hat das Unternehmen in den USA eine Notfall-Zulassung für das Medikament beantragt. Der Wirkstoff ist ein spezifischer Inhibitor von der Komplement-Komponente C5a. Die deutschen Ministerien für Bildung & Forschung und für Gesundheit unterstützen das Projekt.
  • Das Unternehmen Alexion wie auch die Universität Cambridge (UK) erproben einen weiteren C5a-Inhibitor bei Covid-19-Patienten mit schwerer Lungenentzündung: Ravulizumab. Zugelassen ist das Medikament zur Behandlung der seltenen paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH).
  • Das Unternehmen Aptarion Biotech in Berlin entwickelt zur Inhibition von C5a ein L-Aptamer. Dieses AON-D21 genannte Molekül kann nach bisherigen Tests die Immunreaktion begrenzen. Mit Unterstützung des BMBF in Höhe von 5,3 Mio Euro wird AON-D21 bei Covid-19-Patient:innen auf Sicherheit und Verträglichkeit getestet (Studie Accelerate-D21).
  • UCB erprobt einen weiteren C5-Inhibitor mit Patienten mit schwerer Covid-19-Erkrankung. Der Wirkstoff Zilucoplan war schon länger gegen Myasthenia Gravis (Phase III), Immune-Mediated Necrotizing Myopathy (IMNM), Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und andere Komplement-assoziierte Krankheiten in Entwicklung. Für das neue Projekt kooperiert UCB im Rahmen der COVID R&D Alliance.
  • An ähnlicher Stelle greift der C3-Inhibitor AMY-101 ins Komplementsystem ein. Amyndas Pharmaceuticals erprobt diesen Wirkstoff ebenfalls bei Covid-19-Patienten mit schwerer Lungenentzündung.

Eine andere Stoßrichtung ist die Blockade der Kommunikation, die Immunzellen mittels der Botenstoffe Interleukin-1, Interleukin-6 und Interleukin-23 (IL-1, IL-6 und IL-23). Aus einer anfänglich größeren Zahl von Projekten sind insbesondere die folgenden hervorgegangen:

  • Nach positiven Studienergebnissen erhielt das Unternehmen Sobi von der EMA am 16.12.2021 die Empfehlung zur Zulassungserweiterung für ein Medikament mit dem Wirkstoff Anakinra. Der Wirkstoff blockiert (als IL-1-alpha/beta-Rezeptorantagonist) die Botenstoff-Wirkung von Interleukin-1. Das Medikament ist bereits (in Kombination mit Methotrexat) für die Therapie der rheumatoiden Arthritis zugelassen; außerdem zur Behandlung von Cryopyrin-Assoziierten Periodischen Syndromen (CAPS), familiärem Mittelmeerfieber und Morbus Still.
  • Ebenfalls bei der EMA für eine Zulassungserweiterung eingereicht ist ein Medikament mit Tocilizumab von Roche. Dieser Wirkstoff verhindert, dass Interleukin-6 (IL-6) wirksam werden kann. Das Medikament hat schon gegen andere Entzündungskrankheiten und als Begleitmedikation bei bestimmten Krebstherapien eine Zulassung und wurde nun in zahlreichen Studien auch mit stationär behandelten Covid-19-Patienten erprobt. In den USA hat Tocilizumab im Juni 2021 eine Notfallzulassung für die Anwendung bei Covid-19-Patienten erhalten.
  • In der ACTIV-5-Studie in den USA wird auch Risankizumab erprobt, das Interleukin-23 bindet und zugelassen ist zur Behandlung der Autoimmunkrankheit Schuppenflechte.
  • In Tschechien (Karls-Universität und BIOCEV Forschungszentrum) wurde BAZE-X1, die erste inhalierbare Darreichungsform von Bazedoxifen, entwickelt. Der Wirkstoff, der in Medikamenten gegen Osteoporose enthalten ist, blockiert Interleukin-6. Derzeit wird das Medikament in einer Phase-II-Studie erprobt.

Als weitere Möglichkeit wird erprobt, Immunzellen daran zu hindern, mittels des Botenstoff TNF-alpha zu kommunizieren:

  • Der TNF-alpha-Inhibitor Adalimumab, der u.a. gegen Rheumatoide Arthritis zugelassen ist, wird ebenfalls mit Patienten erprobt mit dem Ziel, ein Fortschreiten der Krankheit in ein schweres oder kritisches Stadium zu verhindern. Das kt an der Beobachtung an, dass Patienten unter Dauertherapie mit Adalimumab wegen einer Autoimmunkrankheit bei Infektion mit SARS-CoV-2 mildere Krankheitsverläufe zeigen. In der britischen Studie AVID-CC wird Adalimumab von Sandoz eingesetzt.
  • Als weiterer TNF-alpha-Inhibitor wird Infliximab erprobt, im Rahmen des ACTIV-1 Trial der US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH). Das Unternehmen Janssen stellt ihn dafür zur Verfügung. Auch die WHO setzt Infliximab im Rahmen ihres SOLIDARITY trials ein; als einmalige Infusion.

Ein weiterer Ansatz für eine gezielte Immundämpfung ist die Blockade des Botenstoffs GM-CSF, der zu den Zytokinen gehört:

  • Die ist möglich mit Hilfe des monoklonalen Antikörpers Lenzilumab von Humanigen (USA). Seine Wirksamkeit wurde in einer Phase III-Studie untersucht. In der Studie hatten damit behandelte Patienten eine bessere Chance, ohne Beatmung behandelt werden zu können. Eine Notfallzulassung in den USA auf Basis der vorliegenden Daten hat die US-amerikanische FDA erst einmal abgelehnt, aber das Unternehmen zum Einreichen weiterer Daten eingeladen.
  • Auf eine Senkung der Mortalität und weniger Bedarf an mechanischer Beatmung deuten auch Zwischenergebnisse einer Phase II/III-Studie mit dem ebenfalls gegen GM-CSF gerichteten Plonmarlimab, das das Unternehmen I-Mab entwickelt.
  • Erprobt wird auch der GM-CSF-Hemmer Namilumab von Izana Bioscience, für den es bislang nur Studien mit Patienten mit Rheumatoider Arthritis und anderen Autoimmunkrankheiten gab.

Ferner wird eine gezielte Immundämpfung durch Hemmung der vollen Aktivierung von T-Zellen versucht. Diese ist möglich mit Abatacept von Bristol Myers Squibb. Dessen Medikament ist bereits gegen Rheumatoide und Psoriasis-Arthritis zugelassen. Das Medikament wird im Rahmen des ACTIV-1 Trial der US-amerikanischen National Institutes of Health bei Covid-19-Patienten erprobt.

Forscher vom Berlin Institute of Health (BIH) fanden heraus, dass Zellen, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind, Botenstoffe (Chemokine) ausschütten, um Immunzellen anzulocken, was die gefürchtete überschießende Immunreaktion fördern kann. Deshalb ist die Blockade der "Empfangsantennen" für Chemokine auf Immunzellen (den Chemokin-Rezeptoren bzw. CCR) ein weiterer Ansatz:

  • Nach Erkenntnissen des BIH spielt dabei insbesondere der Rezeptor CCR1 (auch CD191 genannt) eine wesentliche Rolle. Nun wird im Rahmen der CATCOVID-Studie geprüft, ob der bereits früher von Bayer entwickelte CCR1-Inhibitor BX471 bei Covid-19-Patient:innen hilfreich ist. An der Studie beteiligen sich die Charité sowie die Unikliniken in Leipzig und Würzburg. Finanziert wird sie vom BMBF mit 3,7 Mio. Euro.
  • Aber auch die Blockade anderer Chemokinrezeptoren wird erprobt. So blockiert Cenicriviroc von AbbVie die Rezeptoren CCR5 und CCR2. Das Medikament ist schon seit einiger Zeit gegen andere Krankheiten in Entwicklung, aber noch ohne Zulassung. AbbVie stellt es nun für die Erprobung mit Covid-19-Patienten im ACTIV-1 Trial der National Institutes of Health in den USA zur Verfügung. Eine Phase II-Studie wurde auch an der Charité Berlin durchgeführt.
  • Allerdings hat das Unternehmen CytoDyn mit seinem CCR5-Antagonisten Leronlimab in Studien mit Covid-19-Patienten bislang keine Therapieverbesserung erzielen können. Das Unternehmen testet aber außerdem, ob sich mit Leronlimab auch Spätfolgen bei ehemaligen Covid-19-Patienten bessern.

Auch die Blockade des Oberflächenmoleküls CD3 auf bestimmten Immunzellen gilt als vielversprechend, weil sie mittelbar zur Stimulation von regulatorischen T-Zellen führt, die Entzündungen dämpfen können. Tiziana Life Sciences und FHI Clinical planen deshalb eine Phase II-Studie mit stationär behandelten Covid-19-Patient:innen, die intranasal den Anti-CD3-Antikörper Foralumab erhalten.

Auch die Blockade bestimmter Toll-Like-Rezeptoren (TLR) könnte wirksam sein. Toll-Like-Rezeptoren sind Moleküle auf Zelloberflächen, die normalerweise als Teile eines Frühwarnsystems eine erste Abwehr frisch eingedrungener Erreger einleiten sollen. Bei schwerer Lungenentzündung durch Covid-19 können sie aber zur Immunüberreaktion beitragen. Das kanadische Unternehmen Edesa Biotech hat mit seinem TLR4-Hemmstoff EB05 in einer Phase II-Studie mit stationär behandelten Covid-19-Patienten positive Ergebnisse erzielt. Erprobt wird auch Fosamatinib von Rigel Pharmaceuticals; in einer Phase III-Studie. Dieser SYK-Inhibitor (Hemmer der Milz-Tyrosinkinase) kann bestimmte Immunreaktionen dämpfen, darunter die Bildung netzartiger Strukturen aus DNA und Proteinen – den NETs – durch bestimmte weiße Blutkörperchen. Dieser Mechanismus gehört zur angeborenen Immunabwehr. Fehlgeleitete Immunreaktionen mit der Bildung von NETs tragen wesentlich zur Gefährlichkeit des schweren Stadiums eine Covid-19-Erkrankung bei, weil sie die Bildung von Thrombosen fördern. Das wurde unter anderem an der Universität Nürnberg-Erlangen entdeckt.

Amgen erprobt bei stationär behandelten Covid-19-Patienten im Rahmen der COMMUNITY-Studie Apremilast, einen Phosphodiesterase-IV-Inhibitor (PDE4-Inhibitor). Das Medikament ist zur oralen Behandlung von Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zugelassen. Für das neue Projekt kooperiert das Unternehmen im Rahmen der COVID R&D Alliance.

Das US-Unternehmen Medicinova erprobt einen weiteren oral einnehmbaren PDE4-Inhibitor, Ibudilast, mit stationär behandelten Patient:innen, bei denen eine Eskalation der Krankheit droht. Eine Phase II-Studie erbrachte positive Ergebnisse. Das Unternehmen entwickelt sein Medikament auch gegen andere Entzündungs- und neurodegenerative Krankheiten.

Die Immunreaktionen dämpfen soll auch Lanadelumab, ein Anti-Kallikrein-Antikörper von Takeda. Er wurde zur Behandlung des seltenen heriditären Angioödems entwickelt und in Studien getestet, hat aber noch keine Zulassung. Das Unternehmen erprobt ihn im Rahmen COMMUNITY-Studie der COVID R&D Alliance bei stationär behandelten Covid-19-Patienten. Das Medikament soll zusätzlich Flüssigkeitsansammlungen in der Lunge entgegen wirken.

Das US-amerikanisch/deutsche Unternehmen Immunic Therapeutics erprobt im Labor die Hemmung der Virusvermehrung mit einer Kombination von Vidofludimus Calcium (IMU-838, ein selektiver oraler Inhibitor des Enzyms DHODH ]Dihydroxyorotat-Dehydrogenase]) und N4-Hydroxycytidin (NHC) und hat dafür Rechte von der Universitätsklinik Göttingen einlizensiert. Der Wirkstoff Vidofludimus Calcium bremst den Stoffwechsel in aktivierten T- und B-Zellen (was die Immunreaktion dämpft), beeinflusst andere Immunzellen aber kaum. IMU-838 war zuvor schon gegen schubförmige Multiple Sklerose und andere Autoimmunkrankheiten in Entwicklung.

Die Unternehmen Sanofi und Denali Therapeutics erproben den Immunmodulator DNL758 in einer Phase Ib-Studie mit Covid-19-Patienten. Dieser Inhibitor von RIPK1, einem Molekül aus einem immunrelevanten Signalweg, wird seit 2018 gegen verschiedene Entzündungskrankheiten erprobt.

Das Schweizer Unternehmen MetrioPharm, das auch Labors in Berlin betreibt, hat den Immunmodulator MP1032 in Entwicklung, der die Aktivierung von Makrophagen – einem Typ von Immunzellen – bremst. Er soll der Behandlung von Autoimmunkrankheiten diesen und wurde dazu bereits mit Psoriasis-Patienten erprobt. Nun ist aber auch eine Phase II-Studie mit Covid-19-Patienten in Vorbereitung.

Ein texanisches Forschunsteam erprobte OP-101 von Ashvattha Therapeutics (USA), ein Hydroxyl-Polyamidoamin-Dendrimer-N-Acetylcystein-Konjugat, das aktivierte Makrophagen dämpft, in einer Phase IIa-Studie mit stationär behandelten Patienten. Blutwerte deuten darauf, dass auf diese Weise Entzündungsprozesse gedämpft werden konnten.

Auch ein Januskinase-Inhibitor wird erprobt: Tofacitinib. Er ist bereits gegen bestimmte Autoimmunkrankheiten zugelassen. Tofacitinib wurde mit Erfolg bei stationär behandelten Covid-19-Patient:innen erprobt. Lilly hat hingegen den Zulassungsantrag für seinen Januskinase-Inhibitor Baritinib bei der EU zurückgezogen.

Eigentlich als Krebsmedikament in Entwicklung ist Opaganib von der israelisch/US-amerikanischen Firma RedHill Biopharma. Dieser Sphingosinkinase-2 (SK2)-Inhibitor hat in vorklinischen Studien eine entzündungshemmende, aber auch antivirale Wirkung gezeigt. Das könnte für die Behandlung einer Covid-19-bedingten Lungenentzündung hilfreich sein. Das Medikament wurde in einer Phase-II-Studie in den USA erprobt, mit positiven Ergebnissen. Es wird vermutet, dass der Wirkstoff seine Wirksamkeit durch gleich mehrere Eingriffe in den Vermehrungszyklus von SARS-CoV-2 erzielt.

Auch Medikamente aus der Klasse der Brutontyrosinkinase-Inhibitoren werden auf ihre Eignung zur Dämpfung der Immunreaktion geprüft. Sie wurden ursprünglich für die Behandlung von Krebserkrankten entwickelt:

  • Acalabrutinib von AstraZeneca hat eine Zulassung zur Therapie bestimmter Leukämien. Nun erprobt das Unternehmen in einer klinischen Studie mit Covid-19-Patienten.
  • Ebenso wird derzeit Zanubrutinib vonBeiGene erprobt. Das Unternehmen hat das Medikament ursprünglich gegen Mantelzell-Lymphom entwickelt.
  • Sorrento Therapeutics (USA) hat positive Ergebnisse in einer Phase II-Studie mit Abivertinib erzielt. Das Medikament zielt auf mutierte Formen von Brutontyrosinkinase und dem Rezeptor EGFR. Das Unternehmen ist schon länger dabei, das Medikament gegen Lungenkrebs vom Typ NSCLC zu erproben.

In über 25 klinischen Studie wurde und wird Colchicin als Mittel gegen überschießende Immunreaktionen erprobt. In einer größeren Studie am Montreal Heart Institute, genannt COLCORONA, wurde damit laut Medienberichten eine Senkung der Rate an Krankenhauseinlieferungen und der Lebensgefahr erzielt. Auch in einer Studie in Griechenland hat das Mittel die Erholung schwer erkrankter Covid-19-Patienten beschleunigt. Parallel wurde der Wirkstoff im adaptiven mehrarmigen Recovery-Trial (UK) getestet. Dort konnte die Behandlung die Sterberate nicht senken, weshalb der Studienteil mit Colchicin beendet wurde. Colchicin dämpft die Aktivität bestimmter Immunzellen. Das Mittel ist zur Therapie von Gicht und in manchen Ländern auch von Herzbeutelentzündung zugelassen.

Wie Colchicin stört auch Sabizabulin den Aufbau von Mikrotubuli in Zellen. Anders als bei Colchicin wurden mit diesem Wirkstoff jedoch in einer Phase-III-Studie bei einer Zwischenauswertung eine wesentliche Verminderung der Todesrate bei mittelschwer bis schwer erkrankten Covid-19-Patient:innen festgestellt; die Studie wurde daraufhin vorzeitig beendet, und im Juli 2022 wurde in den USA ein Antrag auf Notfallzulassung gestellt. Das US-Unternehmen Veru hat den Wirkstoff für die Behandlung von therapieresistentem Prostata- und Brustkrebs entwickelt und klinisch getestet und leitet auch seine Erprobung gegen Covid-19. Die immundämpfende Wirksamkeit der Medikamente könnte darauf beruhen, dass es die Vermehrung bestimmter Immunzellen hemmt. Zusätzlich wirkt das Medikament aber im Labor auch antiviral. Das wiederum könnte damit zusammenhängen, dass die Viren für den Transport innerhalb der Zelle auch die Mikrotubuli verwenden, als eine Art "Einschienenbahn". Können die Mikrotubuli nicht richtig gebildet werden, wird das verhindert. Seit Ende Juli läuft bei der EMA ein ETF-Review zu dem Medikament. ETF-Reviews dienen der Erarbeitung von Empfehlungen zu einem noch nicht zugelassenen Medikament für eine medizinische Notsituation, für das nationale Behörden eine Sonder-Einsatzgenehmigung erteilen wollen, bis es nach Zulassung ganz regulär verwendet werden kann.

Das französische Unternehmen Inotrem hat den Peptidwirkstoff Nangibotid in einer Phase II-Studie mit Covid-19-Patient:innen in Intensivbehandlung erprobt, mit positiven Ergebnissen (u.a. eine Senkung der Sterblichkeit bis Tag 28). Nangibotid hemmt TREM-1, einen Rezeptor auf bestimmten Immunzellen. Das Unternehmen zieht einem Medienbericht zufolge einen Zulassungsantrag auf Basis der Phase II-Ergebnisse für die USA und die EU in Betracht.

Immunzellen (Makrophagen und Dendritische Zellen) setzt das israelische Unternehmen Enlivex ein, um das Immunsystem im Fall eines Zytokinsturms wieder herunter zu dimmen. Sein Zelltherapeutikum Allocetra war vor der Pandemie schon gegen Sepsis in Entwicklung. Nach erfolgreicher Erprobung in Phase-I- und -II-Studien ist eine Phase-III-Studie geplant.

Proteo Biotech (Deutschland) wird die gentechnische hergestellte Version eines immundämpfend wirksamen menschlichen Proteins in einer klinischen Studie daraufhin erproben, ob es schwerwiegende Krankheitsverläufe sowie Organkomplikationen infolge einer überschießenden Immunreaktion bei COVID-19-Patient:innen verhindern kann. Das Projekt wird vom deutschen Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert.

rnatics (Deutschland) wird ein inhalierbares Medikament zur Behandlung von entzündlichen Lungenschäden bei Covid-19 in einer klinischen Studie testen. Der Wirkstoff hemmt bestimmte microRNA in Makrophagen, die bei den Betroffenen entzündungsverstärkend wirkt. Auch dieses Projekt wird vom deutschen Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert.

Einen Immunmodulator ganz neuer Art stellt EDP1815 von Evelo Biosciences dar. Es enthält das natürlich vorkommende menschliche Darmbakterium Prevotella histicola, das aus dem Dünndarm eines Spenders isoliert wurde. Botenstoffe von EDP1815 können aus dem Darm heraus die Bildung bestimmter Zytokine dämpfen, ohne zugleich auch die Produktion von Typ-1-Interferonen herunterzuregeln, die die Virenabwehr stärken. Das Medikament wird gegen Autoimmunkrankheiten wie Schuppenflechte und atopische Dermatitis entwickelt, wird nun aber auch in UK in der Studie Tactic-E gegen Covid-19 erprobt.

Apabetalon von Resverlogix ist ein BETi (Bromodomain and extraterminal family inhibitor). Der Wirkstoff wird zur Behandlung verschiedener Erkrankungen klinisch geprüft. Im Tierversuch kann Apabetalon einen tödlichen Zytokinsturm und auch die von den Viren ausgelöste Schädigung des Herzmuskels verhindern. Der Hersteller kündigte eine klinische Studie mit Covid-19-Patienten an. Apabetalon ist ein epigenetischer Wirkstoff, der indirekt dafür sorgt, dass bestimmte Gene in Zellen verstärkt oder vermindert aktiv sind.

Trimodulin ist ein Antikörpergemisch (enthält IgG-, IgM- und IgA-Antikörper), das vom deutschen Unternehmen Biotest aus Blutplasma gesunder Spender hergestellt wird – unabhängig davon, ob sie einmal an Covid-19 erkrankt waren oder nicht. Es wirkt auf mehrfache Weise: Es wirkt Angriffen des Immunsytems auf körpereigenes Gewebe entgegen (ist in dieser Hinsicht also immundämpfend), fördert aber andere Reaktionen des Immunsystems. In einer Phase II-Studie zeigte sich ein Behandlungsvorteil für eine Teilgruppe unter den stationär behandelten Covid-19-Patienten. Der Hersteller plant nun, in einer Phase III-Studie zu klären, ob das Medikament stationär behandelte Patient:innen vor schweren Atemstörungen und Multiorganversagen bewahren kann. Das deutsche Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) fördert dieses TRICOVID genannte Projekt.

Während die genannten immundämpfenden Medikamente fast ausschließlich bei schwer erkrankten Patienten erprobt werden oder werden sollen, wurde in einer britischen Studie getestet, ob damit nicht auch Patienten mit bislang mildem Verlauf in ambulanter Behandlung geholfen werden kann. Konkret wurde ein Asthmaspray mit dem Wirkstoff Budesonid erprobt, das wie Dexamethason mit dem natürlichen Hormon Cortison strukturverwandt ist. In der Tat deuten die Ergebnisse der STOIC-Studie mit 146 Teilnehmern darauf hin, dass mit dem Medikament das Risiko eines schweren Krankheitsverlaufs gesenkt werden kann. Beim größeren PRINCIPLE Trial mit 2617 positiv getesteten Personen ab 50 Jahren zeigte sich im Schnitt eine schnellere Genesung. Das Medikament soll nun in einer Phase III-Studie erprobt werden.

4. Medikamente für die Lungenfunktion

Die lebenswichtige Aufgabe der Lunge ist es, den Gasaustausch zwischen Atemluft und Blut zu gewährleisten. Schwer erkrankte Coronapatienten geraten in Lebensgefahr, wenn das nicht mehr ausreichend gelingt. Wesentlich für die Genesung ist anschließend, dass sich die Lunge mit funktionstüchtigem Gewebe und nicht nur Narbengewebe regenerieren kann.

Eins der Medikamente, das für das Aufrechterhalten der Lungenfunktion erprobt wird, enthält den Wirkstoff Aviptadil, eine synthetische Version des natürlich im Menschen vorkommenden Moleküls VIP. Das Schweizer Unternehmen Relief Therapeutics hat dafür in der EU eine Zulassung zur Behandlung von akutem Atemnotsyndrom (ARDS) und Sarkoidose, brachte es aber in Deutschland bislang noch nicht auf dem Markt. Der Wirkstoff wirkt u. a. antientzündlich und schützt bestimmte Lungenzellen (Alveolar Typ-2-Zellen) vor Virenbefall. Sie sind ein bevorzugtes Ziel von SARS-CoV-2 und für das Aufrechterhalten der Lungenfunktion besonders wichtig. Das Unternehmen NeuroRx führte nach positiven Labordaten mit Unterstützung von Relief Therapeutics in den USA eine Phase II/III-Studie mit schwer erkrankten Covid-19-Patient:innen (Symptome schweren Lungenversagens; beatmet) durch. Unter der intravenös verabreichten Therapie erholten sich die Patienten schneller von den Atemwegssymptomen. NeuRx hat daraufhin eine Emergency Use Authorization bei der FDA beantragt. Eine Langzeitstudie (1 Jahr Nachbeobachtung) mit Patienten:innen mit schweren Vorerkrankungen deutete darauf hin, dass VIP deren Überleben um 60% verbesserte. In einer anderen Studie mit schwer erkrankten Covid-19-Patient:innen zeigte Aviptadil allerdings keine Wirksamkeit. Relief Therapeutics hat zudem zusammen mit dem Unternehmen AdVita Lifescience in Saarbrücken eine Phase II-Studie mit einer inhalierbaren Formulierung des Wirkstoffs begonnen. Ziel ist auch hier, bei Covid-19-Patienten das akute Atemnot-Syndrom zu vermeiden.

Das kanadische Unternehmen Algernon Pharmaceuticals erprobt sein Medikament Ifenprodil (NP-120) auf Eignung bei schwerkranken Covid-19-Patienten, die Sauerstoffzufuhr benötigen. Eine Phase III-Studie hat begonnen. Der Wirkstoff bindet an den GluN2B-Rezeptor. Man nimmt an, dass damit die schädliche Überaktivierung des Immunsystems verhindert werden kann. Ifenprodil ist patentfrei in Japan und Südkorea gegen neurologische Krankheiten zugelassen. Algernon entwickelt mit diesem Wirkstoff seit einiger Zeit ein Medikament gegen idiopathische Lungenfibrose, eine Erkrankung, die durch eine zunehmende Atemnot gekennzeichnet ist.

Das Wiener Biotech-Unternehmen Apeptico will seinen Wirkstoff Solnatide gegen aktutes Lungenversagen (ARSD) auf Eignung für intensivpflichtige Covid-19-Patienten mit schweren Lungenschäden erproben. Dieses Projekt wird von der EU mit anderthalb Millionen Euro gefördert. Das Münchner LMU Klinikum leitet die klinische Studie. In Österreich können schwer Erkrankte im Rahmen eines Härtefall-Programms mit Solnatide behandelt werden. Solnatide ist ein synthetisches Peptid, das inhaliert wird. Es aktiviert einen Natriumkanal in den Zellen des Lungengewebes und hilft dadurch, die Dichtigkeit der Lungenbläschen zu schützen, so dass sich nicht mit Blut oder Gewebsflüssigkeit füllen.

Diesem Zweck soll auch der Peptid-Wirkstoff FX06 des Wiener Unternehmens MChE/F4-Pharma dienen. Es wird in der Studie FX-COVID erprobt. Zur Behandlung anderer Gefäßkrankheiten mit diesem Medikament wurden schon früher Studien durchgeführt.

Auch der Antikörper Adrecizumab soll ein Leck werden der Lungenkapillaren verhindern. Er wurde vom deutschen Unternehmen Adrenomed zur Behandlung von Sepsis entwickelt und wird dafür derzeit in klinischen Studien geprüft (link: https://transkript.de/news/sepsis-antikoerper-der-adrenomed-ag-erreicht-endpunkt.html). Er bindet das Peptid-Hormon Adrenomedullin (ADM), welches die Endothelien stabilisiert, aber zur Erweiterung der Blutgefäße beiträgt und damit auch den Blutdruck reguliert. Die Bindung blockiert das ADM nicht, sondern sorgt im Gegenteil dafür, dass es seine Aufgabe verstärkt wahrnehmen kann. Im Rahmen einer kleinen Fallstudie wurden vor kurzem acht Covid-19-Patienten, die alle an Vorerkrankungen litten und wegen der Infektion invasiv beatmet werden mussten, mit dem Antikörper behandelt. Nur ein Patient verstarb im Laufe der Studie. Mit der Unterstützung des BMBF in Höhe von 5,16 Mio Euro können nun größere klinische Wirksamkeitsstudien begonnen werden.

Von einem Schutz vor Entzündungen und fibrotischen Veränderungen in der Lunge von Covid-19-Patienten durch das körpereigene Protein Angiotensin-(1-7) berichtete ein Forschungsteam der Universität Ulm. Angiotensin-(1-7) kann die Wirkung eines anderen Hormons (Angiotensin II) stoppen, das bei Covid-19-Patienten deutlich erhöht und mit hoher Viruslast und Lungenproblemen assoziiert ist. Doch der Virusbefall vermindert die Produktion von Angiotensin-(1-7). Im Projekt STAMINA-Cov19, das die Firma Explicat Pharma in Hohenbrunn koordiniert, soll nun eine inhalierbare Version von Angiotensin-(1-7) als Medikament entwickelt werden. Das Projekt wird vom BMBF mit knapp 4,2 Mio Euro gefördert.

Gegen fibrotische Veränderungen ("Vernarbungen") in der Lunge ist auch das Medikament PRS-220 von Pieris Pharmaceuticals gerichtet. Nähere Angaben dazu finden sich im Abschnitt über die Long Covid-Therapie.

Long Covid ist ein Sammelbegriff für die Einschränkungen und anderen Beschwerden, die einige Personen erleben, die die Covid-19-Erkrankung eigentlich überstanden haben. Sie können sowohl nach einer Erkrankung mit schwerem Verlauf als auch nach einem eigentlich leichten Verlauf auftreten. Da bei vielen dieser Beschwerden die körperliche Grundlage noch unklar ist, konnten bisher auch erst wenige Arzneimittelprojekte gestartet werden. Hier jedoch sind einige Beispiele für die Erprobung von Medikamenten gegen die eine oder andere Long Covid-Symptomatik:

  • Eine mögliche Ursache für Long Covid-Symptome könnten im Körper verbliebene SARS-CoV-2-Viren sein. Deshalb wird nun in den USA erprobt, ob eine Behandlung mit dem eigentlich zur Akuttherapie in der Frühphase der Infektion entwickelte antivirale Mittel mit Nirmatrelvir+Ritonavir zumindest manchen Betroffenen helfen kann.
    • Viele Long Covid-Patient:innen sind von anhaltender Erschöpfung (Fatigue) betroffen. Hiergegen wird das Medikament AXA1125 von Axcella Therapeutics (USA) klinische erprobt. Es besteht aus einem Gemisch aus sechs natürlichen Aminosäuren und greift in die Stoffwechselregulation in den Mitochondrien ein. Es liegen positive Ergebnisse aus einer Phase IIa-Studie vor. Eine weitere Studie ist in Vorbereitung. Das Medikament wurde ursprünglich gegen eine Lebererkrankung entwickelt; die Erprobung hiergegen ist noch nicht abgeschlossen.
    • Das US-Unternehmen Resolve Therapeutics erprobt einen anderen Ansatz zur Behandlung von Fatigue und "Brain Fog" in einer Phase II-Studie. Denn einige Untersuchungen deuten darauf hin, dass Virus-RNA und RNA-enthaltende Autoantikörper im Gehirn von Betroffenen eine Rolle bei diesen Symptomen spielen könnten. Resolve Therapeutics will diese durch Infusionen mit dem Wirkstoff RSLV-132 (einem Fusionsprotein aus RNase und Antikörperstumpf) bekämpfen. Der Wirkstoff ist parallel dazu gegen Lupus Erythematosus und Sjögren's Syndrom in Entwicklung.
    • In individuellen Heilversuchen hat man gegen "Brain Fog" auch positive Effekte bei Anwendung von Naltrexon gesehen; einem Wirkstoff gegen Opiodwirkungen. Nun werden Medikamente mit diesem Wirkstoff für diese Anwendung auch in klinischen Studien erprobt. Unter anderem kommt eine Anwendung mit Transdermal-Pflastern in Betracht.
    • Die Charité Berlin plant, gegen "Brain Fog" das Medikament Vericiguat zu erproben. Es wirkt gefäßweitend und hat eine Zulassung für die Therapie von Herzinsuffizienz.
    • Die Universität Erlangen führte individuelle Heilversuche bei drei Long-Covid-Patienten mit dem Wirkstoff BC 007 von Berlin Cures durch. Dieser Wirkstoff (es ist ein Aptamer auf DNA-Basis) ist zur Behandlung herzkranker Patienten entwickelt worden, die Antikörper gegen körpereigene Proteine (bestimmte Rezeptoren) gebildet haben, was zu Durchblutungstörungen u.a. im Herzen führte. Bei den von Long Covid Betroffenen besserten sich verschiedene Symptome (Erschöpfungszustände, Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, verlorener Geschmackssinn).
      Berlin Cures bereitet mit einem Dienstleister für klinischen Studien eine Studie der Phase II mit mehr als 100 Patient:innen mit Long Covid vor. Die Finanzierung der Studie konnte laut Management gesichert werden.
    • Gegen Entzündungen im Gehirn bei Long Covid-Patient:innen erprobt das US-Unternehmen Mercaptor Discoveries sein Medikament MD-004, das als Epilepsiemedikament erfunden, aber in dieser Funktion noch nicht mit Menschen erprobt wurde.
    • Symptome wie bei einer Fibromyalgie versucht das Unternehmen Tonix Pharmaceuticals mit seinem Medikament TNX-102 SL (Cyclobenzaprin HCl in einer Sublingualtablette) zu behandeln. Die Entwicklung des Medikaments hat derzeit die Phase II erreicht..
    • Auch CBD-reicher Cannabis soll in einer Studie daraufhin erprobt werden, ob es gegen Erschöpfung (Fatigue) bei Long Covid-Patient:innen wirksam ist. Auch seine Wirksamkeit auf Schmerz-Symptome, Depression, Schlafqualität, Ruhepuls, Sauerstoffsättigung, Aktivitätslevel und weitere Parameter soll dabei erfasst werden.
    • Das Unternehmen AIM ImmunoTech (USA) plant, den Wirkstoff Rintatolimod in einer Studie zur Behandlung von Long Covid zu erproben. Er aktiviert den Toll-like Rezeptor TLR-3 in den Epithelzellen der Atemwege; von seiner Struktur her ist es doppelsträngige RNA mit mismatched Poly I : Poly C12U.
    • Gegen das Long Covid-Symptom "respiratory distress" erprobt das Unternehmen Oncotelic Therapeutics (USA) seinen Wirkstoff OT-101, ein Antisense-Molekül, dass die Bildung des Botenstoffs TGF-β2 blockiert. Der Wirkstoff wird auch für die Therapie von Patient:innen mit verschiedenen Krebsarten (die TGF-β2 im Übermaß bilden) erprobt.
      • Gegen Lungenfibrose (eine "Vernarbung" der Lunge) durch Covid-19
        entwickelt das Unternehmen Pieris (USA / Deutschland) das inhalierbare Medikament PRS-220. Sein Wirkstoff ist ein Protein vom Typ Anticalin, das als CTGF-Inhibitor wirksam ist. Die klinische Erprobung soll 2022 beginnen. Das Projekt wird vom Land Bayern gefördert.
      • Ob sich ein in Folge von Covid-19 verlorener oder gestörter Geruchssinn durch Behandlung der Nasenschleimhaut mit Vitamin A regenerieren lässt, erprobt die britische University of East Anglia derzeit in einer klinischen Studie. Eine solche Behandlung muss medizinisch überwacht werden, da Vitamin A nicht überdosiert werden darf.
      • Panacell Biotech, ein südkoreanisches Forschungsinstitut, plant, natürliche Killerzellen, Exosomen und von brauem Fettgewebe abgeleitete Stammzellen gegen Long Covid-Symptome zu erproben. An welchen Paramentern eine Wirksamkeit gemessen werden soll, ist noch nicht bekannt.

Fußnoten

(1) mindestens 12 Jahre alt und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg sowie mit einer Pneumonie, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordert (Low- oder HighFlow Sauerstofftherapie oder eine andere nichtinvasive Beatmung zu Therapiebeginn)

Unsere Mitglieder und ihre Standorte

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Mehr als 20.000 davon sind für die Erforschung und Entwicklung von Arzneimitteln tätig. Allein in Deutschland investieren die forschenden Pharma-Unternehmen jährlich 8,7 Mrd. Euro in die Arzneimittelforschung für neue und bessere Medikamente. Dies entspricht etwa 38 Millionen Euro pro Arbeitstag.