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Medikamente gegen seltene Erkrankungen

Forschende Pharma-Unternehmen bieten nicht nur Medikamente gegen häufige Erkrankungen an, sondern auch gegen seltene Erkrankungen. Rund ein Drittel der Medikamente, die in den vergangenen fünf Jahren neu auf den Markt kamen, sind solche sogenannten Orphan Drugs. Die Unternehmen entsprechen damit den Forderungen von Patienten-Selbsthilfegruppen, Ärzten, Politik und der EU-Kommission nach verstärktem Engagement auf diesem Gebiet. Der Umsatz mit solchen Medikamenten ist trotzdem insgesamt eher gering geblieben: 2017 mussten die gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland nur rund 3,7 % ihrer Arzneimittelausgaben für Orphan Drugs aufwenden.

Wie selten ist selten? – Eine Vergleichsgrafik

Rückenansicht eines einsamen Satdionbesuchers alleine auf einer Tribüne

Für jeden Betroffenen ist seine Krankheit die Schlimmste – egal, ob sie häufig vorkommt oder selten. Aber wie wenig Betroffene gibt es eigentlich, wenn wir von seltenen Erkrankungen sprechen? Und wie viele, wenn wir über häufigere Krankheiten sprechen? Wir wollen zeigen, wie verbreitet einige ausgewählte Krankheiten in Deutschland sind: Wie viele Besucher eines vollbesetzten Stadions mit 75.000 Plätzen wären statistisch von einer bestimmte Krankheit betroffen? Machen Sie den Vergleich:

Seltene Krankheiten

Seltene Krankheiten – oder Orphan Diseases, wie sie auch heißen – gibt es in allen medizinischen Gebieten. Internisten, Kardiologen und Lungenfachärzte, Onkologen, Infektiologen, Augenärzte – letztlich sind Ärzte aller Fachrichtungen damit konfrontiert.

Eine größere Gruppe unter den Orphan Diseases sind Krankheiten, die auf erblichen Gendefekten beruhen – die sogenannten monogenen Erbkrankheiten. Dazu zählen beispielsweise die Mukoviszidose (bei der u.a. in den Bronchien zäher Schleim sammelt), die Hämophilien (Störungen der Blutgerinnung), die spinale Muskelatrophie (Muskelschwund durch Nervenstörung) und die Phenylketonurie (bei der sich die Patienten bei der Eiweißverdauung vergiften). Es gehören auch Krankheiten wie Morbus Gaucher oder Morbus Fabry dazu, bei denen Organe geschädigt werden, weil im Körper bestimmte Stoffe nicht abgebaut werden können.

Auch viele Arten von Krebs zählen zu den Orphan Diseases, weil sie glücklicherweise nur selten auftreten. Beispiele dafür sind Krebs an Niere oder Bauchspeicheldrüse und alle Arten von Leukämie (CLL, CML, AML usw.). Selbst wenn man Patienten mit allen Leukämieformen zusammenzählte, bliebe die Summe immer noch unter dem Seltenheitskriterium, dass weniger als einer von 2.000 EU-Bürgern daran leidet.

Mehrere Infektionskrankheiten gehören ebenfalls zu den Orphan Diseases. Einige davon treten weltweit selten auf, etwa Zytomegalovirus-Infektionen (CMV) bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem. Andere Krankheiten wie Tuberkulose oder die Parasitenkrankheit Kala Azar treten zwar in Teilen der Welt häufiger auf,doch in der EU jedoch nur selten. Auch sie werden in der EU als Orphan Diseases eingestuft.

Im Bereich der Herz-Kreislauf-Krankheiten hat vor allem „Lungenhochdruck“ viel Aufmerksamkeit erhalten. Damit wird eine Gruppe von Krankheiten bezeichnet, bei denen aus unterschiedlichen Gründen der Blutdurchfluss durch die Lunge erschwert ist. Das beeinträchtigt die Lunge, führt zu Sauerstoffmangel und greift obendrein – wegen des Rückstaus – das Herz an.

Patienten, die an seltenen Krankheiten leiden, müssen oft viele Ärzte konsultieren, bis sie eine korrekte Diagnose darauf aufbauend eine gezielte Behandlung erhalten; das kann Jahre dauern. In diesem Punkt haben Orphan Diseases bei aller medizinischen Verschiedenheit leider eine Gemeinsamkeit.

Die Orphan-Drug-Verordnung der EU

Während im 20. Jahrhundert nur wenige Medikamente gegen seltene Krankheiten entwickelt wurden (beispielsweise gegen Hämophilien), haben Pharma-Unternehmen seit der Jahrhundertwende erheblich mehr Medikamente gegen Orphan Diseases herausgebracht.

Befördert hat die Entwicklung von Medikamenten gegen seltene Krankheiten unter anderem die Entschlüsselung des Humangenoms Anfang der 2000er Jahre, denn viele seltene Krankheiten sind Erbkrankheiten. Förderlich haben sich aber auch die Orphan-Drug-Gesetze ausgewirkt, die in den USA und der EU verabschiedet wurden. So kann seit dem Jahr 2000 für Medikamentenprojekte gegen schwerwiegende Krankheiten, an denen nicht mehr als einer von 2.000 EU-Bürgern leidet, unter bestimmten Bedingungen von der EU den sogenannten Orphan-Drug-Status vergeben werden. Er ist mit bestimmten Förderungen für das Projekt auf dem Weg zur Zulassung verbunden. Über die Zulassung hinaus behält das Medikament den Orphan-Drug-Status aber nur, wenn es sich als bisherigen Therapien überlegen erwiesen hat, also einen Zusatznutzen aufweist. Er bringt ihm dann eine verbreiterte Marktexklusivität, die nicht nur (wie der Patentschutz) die Vermarktung wirkstoffgleicher Medikamente anderer Hersteller verbietet, sondern auch die Vermarktung ähnlicher Medikamente, die aber keine Vorteile für die Therapie bringen oder helfen, einen sonst drohenden Versorgungsengpass zu überwinden.

Die genauen Bedingungen und Konsequenzen des Orphan Drug-Status sind hier beschrieben.

Der Orphan Drug-Status erlischt in jedem Fall spätestens zehn Jahre nach der Zulassung des betreffenden Medikaments.

Die verfügbaren Orphan Drugs

In den letzten Jahren machten Orphan Drugs durchschnittlich ein Drittel der jährlichen Neueinführungen von Medikamenten mit neuem Wirkstoff aus (siehe Tabelle 1). Mit diesen Mitteln wurde z. B. Patienten mit Lungenhochdruck, Leukämien und anderen seltenen Krebsarten sowie verschiedenen Erbkrankheiten das Leben gerettet oder ihre schweren Symptome gelindert.

Tabelle 1: Anteil der Orphan-Drugs an den Neueinführungen von Medikamenten mit neuem Wirkstoff in Deutschland

2006:28 %
2007:26 %
2008:16 %
2009:14 %
2010:25 %
2011:04 %
2012:25 %
2013:15 %
2014:27 %
2015:33 %
2016:33 %
2017:29 %
2018:44 %

Der Anteil schwankt von Jahr zu Jahr. Im Schnitt der letzten fünf Jahre machen Orphan Drugs rund 33 % der jährlichen Neueinführungen aus.

Wie viele Orphan Drugs (auch solche mit früher schon auf andere Weise genutzten Wirkstoffen) in den vergangenen Jahren zugelassen wurden, zeigt die folgende Grafik:

Aktuell (Stand: Februar 2019) werden 112 zugelassene Medikamente mit aktivem Orphan Drug-Status gezählt; dazu kommen noch 47 Medikamente, die den Status früher einmal hatten (fast alle davon sind noch auf dem Markt). Eine laufend aktualisierte Übersicht über alle Orphan Drugs bietet der vfa unter www.vfa.de/orphans.

Anwendung

Für die Situation im Februar 2018 hat der vfa ausgewertet, welche Krankheiten mit den in der EU als Orphan Drugs zugelassenen Medikamenten behandelt werden konnten. Daraus ergibt sich die folgende Verteilung.


Ausgaben für Orphan Drugs

Weil es für ein Orphan-Medikament nur wenige Anwender gibt, wird damit in der Regel kein großer Umsatz erzielt, auch wenn der Preis pro Packung bei einigen Orphan Drugs zu den höchsten im Arzneimittelwesen gehört.

So wurden 2017 in Deutschland im ambulanten Bereich 93 Medikamente mit aktivem Orphan-Drug-Status verordnet und gingen in die Arzneimittelausgaben der Krankenkassen ein. Auf diese 93 Orphan Drugs entfielen 2017 nur 3,7 % der Arzneimittelmittelausgaben der gesetzlichen Krankenkassen (GKV). Bei 88 dieser 93 Orphan Drugs lagen die Ausgaben der GKV unterhalb von 50 Millionen Euro, bei 68 sogar unterhalb von 10 Millionen Euro. Dies hat der vfa auf Basis von Daten von Insight Health berechnet.

Nur in Ausnahmefällen haben Orphan Drugs ihren Anbietern weltweite Jahresumsätze oberhalb von einer Milliarde US-Dollar eingebracht. In einem Fall lag das beispielsweise daran, dass sich das Medikament als geeignet zur Behandlung von gleich sechs verschiedenen seltenen Krebsarten erwies. In der Regel bleiben Orphan Drugs kommerziell absolute Nischenpräparate.

Die Grafik lässt sich hier auch als pdf herunterladen.

Es kann vorkommen, dass ein zunächst gegen eine Orphan Disease entwickeltes Medikament später auch noch eine Zulassung zur Behandlung einer häufigeren Krankheit erhält. In solchen Fällen wird EU-weit der Orphan-Drug-Status aufgehoben und das Medikament in Deutschland sofort einer neuen frühen Nutzenbewertung und Erstattungsbetragsverhandlung unterzogen (siehe unten).

Ein paar Mal gab es auch den umgekehrten Fall, dass sich ein bereits für die Behandlung häufigerer Krankheiten zugelassener Wirkstoff auch als geeignet für eine seltene Krankheit erwies. So eignen sich die Wirkstoffe Sildenafil und Tadalafil, zuerst entwickelt gegen Erektionsstörungen, auch zur Therapie von Lungenhochdruck; mit dem als Schmerzmittel bekannten Ibuprofen kann auch eine Herzkrankheit bei Frühgeborenen behandelt werden. In diesen Fällen haben die Hersteller den Orphan-Drug-Status nur erhalten, weil sie mit diesen Wirkstoffen eigens für die seltene Krankheit konzipierte Medikamente entwickelt haben, die hinsichtlich Dosierung, Produktname und Vermarktung von anderen wirkstoffgleichen Medikamenten klar unterschieden sind. Die Orphan-Drug-Sonderkonditionen können vom betreffenden Unternehmen also nicht für die Entwicklung und Vermarktung eines Medikaments bei häufigeren Krankheiten genutzt werden.

Orphan Drugs in der frühen Nutzenbewertung in Deutschland

Wie bei anderen Medikamenten auch muss der Hersteller dem in Deutschland für Erstattungsfragen zuständigen Gremium, dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA), kurz nach der Markteinführung ein Dossier einreichen, das Angaben zum Präparat und seinem Nutzen enthält. Nach der Quantifizierung des Zusatznutzens durch den G-BA muss der Hersteller dann mit dem Spitzenverband der Krankenkassen über den Erstattungsbetrag für das Medikament verhandeln. Die Kombination aus Zusatznutzen-Bestimmung und Erstattungsbetragsverhandlungen wird oft als „AMNOG-Verfahren“ bezeichnet, nach der Abkürzung AMNOG für das Gesetz, mit dem 2010 frühe Nutzenbewertungen und Erstattungsbetragsverhandlungen zwischen Hersteller und Krankenkassen in Deutschland eingeführt wurden.

Das AMNOG-Verfahren unterscheidet sich für Orphan Drugs nur in zwei Punkten von dem bei anderen Arzneimitteln: Im Dossier kann sich der Hersteller zur Zusatznutzen-Frage auf die Bewertung im Rahmen des Zulassungsverfahrens berufen, da der Orphan-Status an den Nachweis eines Zusatznutzens gebunden ist und vor der Zulassung auf EU-Ebene erneut überprüft wird. Und die Quantifizierung des Zusatznutzens nimmt der G-BA selbst (d.h. ohne Beauftragung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen [IQWiG]) vor.

Erzielt allerdings das Orphan-Medikament einen Jahresumsatz von 50 Millionen Euro oder mehr, wird es rechtlich wie ein gewöhnliches Arzneimittel behandelt: Ein übliches Dossier ist einzureichen und initiiert eine frühe Nutzenbewertung mit anschließender Erstattungsbetrags-Verhandlung im normalen Modus.

Es kann demzufolge sogar geschehen, dass ein Orphan-Medikament das AMNOG-Verfahren kurz nacheinander zweimal durchläuft: zunächst in der „Orphan-Variante“, dann – nachdem der Jahresumsatz die 50 Millionen Euro überschritten hat – in der gewöhnlichen Form.

Fehleinschätzungen zu Orphan Drugs

Zur Entwicklung und Vermarktung von Medikamenten gegen seltene Erkrankungen gibt es immer wieder Missverständnisse und Fehleinschätzungen.

So gibt es die Vorstellung, ein Orphan Drug-Status werde auch vergeben, wenn ein Medikament gegen eine seltene Unterform einer an sich häufigen Krankheit entwickelt werde, beispielsweise eine durch eine bestimmte Mutation gekennzeichnete Form von NSCLC-Lungenkrebs. Das lässt die Orphan-Drugs-Verordnung jedoch nicht zu; und die EMA lehnt entsprechende Anträge auf Zuerkennung des Orphan-Status ab.

In einer Publikation von vfa bio und The Boston Consulting Group wurden die gängigsten Missverständnisse aufgearbeitet. Eine Zusammenfassung findet sich hier.

Die Entwicklung weiterer Orphan Drugs

Derzeit (Stand: September 2018) haben weitere rund 1.900 Medikamente, die sich in Entwicklung befinden, den Orphan Drug-Status der EU erhalten. Eine vollständige Übersicht findet sich im Register of designated Orphan Medicinal Products der EU. Man kann daraus beispielsweise ersehen, dass schon neun Wirkstoffe gegen das seltene Fragile-X-Syndrom den Orphan Drug-Status erhalten haben; sie befinden sich alle noch in der Erprobung.

Bei den Mitgliedsunternehmen des vfa haben rund 14 % der Arzneimittelprojekte in fortgeschrittener klinischer Entwicklung den Orphan Drug-Status (siehe Digitorial „Neue Medikamente in Sicht“). Die Projekte verteilen sich auf unterschiedliche medizinische Gebiete, zu denen seltene Krebsarten ebenso zählen wie Stoffwechsel- und Infektionskrankheiten.

Die Grafik lässt sich hier auch als pdf herunterladen.

Die Erfindung geeigneter Medikamente gelingt aber nur da, wo genug über die Krankheitsvorgänge auf molekularer Ebene bekannt ist. Bei den meisten seltenen Krankheiten ist die Wissenschaft davon aber weit entfernt. Deshalb ist auch der Ausbau der Grundlagenforschung zu seltenen Krankheiten so wesentlich. Hierzu gibt es unter anderem Initiativen auf nationaler und auf EU-Ebene.

NAMSE – der Nationale Aktionsplan für Menschen mit Seltenen Erkrankungen

Eine Therapieentwicklung allein sorgt aber nicht dafür, dass den betreffenden Patienten auch geholfen wird. Vielmehr sind Veränderungen an vielen Stellen des Gesundheitswesens dafür nötig, dass Patienten und Behandlung zusammenfinden.
Das gehört zu den Anliegen einer Reihe von Organisationen in Deutschland, unter anderem der Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen ACHSE der zahlreiche Selbsthilfeorganisationen angehören, die einzelne Krankheiten im Fokus haben.

Damit befasst sich auch das Nationale Aktionsbündnis für Menschen mit seltenen Erkrankungen NAMSE (www.namse.de). Neben der ACHSE und vielen anderen Akteuren des Gesundheitswesens arbeiten dort auch der vfa mit seiner Biotechnologie-Gruppe vfa bio sowie der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (BPI) mit.

Ein von NAMSE erarbeiteter Aktionsplan wurde am 28.08.2013 im Bundesgesundheitsministerium in Berlin vorgestellt. Er sieht 52 Maßnahmen u. a. zur Verbesserung der Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten für Patientinnen und Patienten vor, die an einer seltenen Erkrankung leiden. So ist beispielsweise vorgesehen, dass überall im Land spezialisierte medizinische Zentren für Orphan Diseases eingerichtet werden, in denen die Diagnose gestellt und die Therapie eingeleitet werden kann. Die weitere Behandlung sollen die Patienten dann in der wohnortnahen, allgemein- und fachärztlichen, qualitätsgesicherten Versorgung erhalten können. Am Aufbau dieser Zentren wird derzeit gearbeitet.