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Fakten zu Orphan Drugs

Orphan Drugs werden für die Behandlung seltener Erkrankungen eingesetzt. Die kleine Anzahl an Patient:innen schafft sowohl in Entwicklung und Zulassung als auch im Markt eine besondere Situation für diese Arzneimittel, der mit fördernden Regelungen Rechnung getragen wird. Immer wieder gerät dies in die Kritik – zu Unrecht. Hier ein Faktencheck:

Ein Mann mit blauem Hemd hält eine aus Holz ausgeschnittene flache Figur in der Hand. Er versucht sie in die Aufstellung vieler Holzfiguren hinzustellen. Eine Figur ist blau angemalt.

Fakt 1: Die Entwicklung von Orphan Drugs ist aufwändiger als die anderer Medikamente

Denkbare Kosten- und Entwicklungsvorteile bei der Entwicklung von Arzneimitteln gegen seltene Erkrankungen stehen den Herausforderungen, die durch die kleinen Patientenzahlen verursacht werden, gegenüber und überwiegen diese.

So müssen zuallererst Patienten in einem Umfeld gefunden werden, in dem unbehandelbare Erkrankungen nicht regelhaft diagnostiziert werden. Dies erhöht die Rekrutierungszeit für klinische Prüfungen im Vergleich zu häufigen Krankheiten nachweislich – bei nicht-onkologischen Erkrankungen um knapp 40 Prozent. Patienten leben weit verteilt, sodass nur wenige Patienten pro Studienzentrum in eine Studie eingeschlossen werden. Hier entfallen Synergieeffekte, wie sie mit vielen Patienten pro Zentrum entstünden.

Wenn es um die Entwicklung des Studiendesigns geht, dann können die Hersteller kaum auf existierende Blaupausen, wie Protokolle bereits durchgeführter Studien zurückgreifen; der Großteil muss ganz neu entworfen werden. Auch das Definieren geeigneter klinischer Endpunkte ist schwierig, wenn der Krankheitszustand der Patienten heterogen oder der Krankheitsmechanismus noch nicht vollkommen verstanden ist.

Neun Piktogramme visualisieren den Entwicklungsprozess für Medikamente gegen seltene Erkrankungen

Theoretisch vorstellbare Kosten- und Zeitvorteile bei der Entwicklung von Medikamenten für kleine Patientengruppen treten in der Realität aufgrund verschiedenster Hemmnisse (z.B. Endpunktdefinition) nicht ein.

Fakt 2: Keine Fiktion – die EMA bestätigt bedeutenden Zusatznutzen schon bei Zulassung

Für die Erlangung des Orphan-Drug-Status ist ein nachgewiesener Zusatznutzen gegenüber der bisherigen Therapie – sofern eine solche vorhanden ist – Voraussetzung. Kurz vor der Zulassung überprüft die EMA, ob dies nach wie vor der Fall ist, also, ob die Erkrankung nach wie vor weniger als 5 von 10.000 Personen betrifft und ob ein „Significant Benefit“ gegenüber anderen Behandlungen vorliegt, falls es diese gibt. Bei fast einem Drittel der seit 2010 zugelassenen Orphan Drugs stellte die Zulassung die erste Behandlungsoption überhaupt dar, in allen anderen Fällen bestätigte die EMA den Projekten einen klinisch relevanten Vorteil oder einen bedeutenden Beitrag zur Patientenversorgung, also einen „Significant Benefit“.

Ringdiagramm entkräftet den Mythos vom fiktiven Zusatznutzen

Ein bei der europäischen Zulassungsagentur EMA nachgewiesener Zusatznutzen gegenüber der bisherigen Therapie ist Voraussetzung für den Orphan-Status.

Fakt 3: Klinisch relevanter Vorteil ist häufigster Grund für bedeutenden Zusatznutzen

Neun von zehn Orphan Drugs wird ein bedeutender Zusatznutzen aufgrund eines klinisch relevanten Vorteils zugesprochen. Ein solcher ist gegeben, wenn eine bessere Wirksamkeit oder ein günstigeres Sicherheitsprofil nachgewiesen oder aber das Medikament in einem anderem Krankheitsstadium als bisher eingesetzt werden kann. Auch eine Wirksamkeit nach Versagen der Standardtherapie kann einen klinisch relevanten Vorteil darstellen.

Erhebliche Beiträge zur Patientenversorgung können sein: Eine weniger belastende Darreichungsform (von Injektion in die Wirbelsäule zu oraler Anwendung), längere Behandlungsintervalle (wöchentlich statt täglich), günstigere Nebenwirkungsprofile oder die Überwindung von dauerhaften Lieferschwierigkeiten.

Ringdiagramm entkräftet den Mythos vom fiktiven Zusatznutzen

Neun von zehn Orphan Drugs wird ein bedeutender Zusatznutzen aufgrund eines klinisch relevanten Vorteils zugesprochen, z.B. wegen verbesserter Wirksamkeit oder weil ein größerer Anteil der Patienten profitiert.

Fakt 4: Für Orphan Drugs gelten grundsätzlich dieselben Zulassungskriterien

Für jedes Arzneimittel, egal ob gegen eine häufige oder eine seltene Erkrankung, müssen Wirksamkeit und Sicherheit belegt werden. Orphan Drugs erhalten die Zulassung weder schneller noch gelten für sie geringere Anforderungen. Gut zwei Drittel der Orphan Drugs erhielten zwischen 2012 und 2023 eine Zulassung im Standardverfahren. Zum Vergleich: Im gleichen Zeitraum sind 76 Prozent aller neuen Wirkstoffe regulär zugelassen worden.

23 Prozent aller Orphan Drugs erhielten eine bedingte Zulassung. Diese wird zunächst befristet und mit Auflagen erteilt, wenn ein Arzneimittel einen hohen Beitrag zur Patientengesundheit leisten kann, aber noch nicht das volle Datenpaket vorliegt. Weitere 13 Prozent haben eine Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen. Hier muss der Antragsteller nachweisen, dass es für die jeweilige Indikation nicht möglich ist, Studiendaten im Umfang einer Standardzulassung zu liefern. Bei beiden Zulassungsarten wird der Einsatz der jeweiligen Medikamente streng überwacht. Diese speziellen Zulassungswege stehen auch Arzneimitteln für häufige Erkrankungen offen, sofern sie für Therapiegebiete mit hohem medizinischen Bedarf vorgesehen sind.

Schaubild entkräftet den Mythos von beschleunigter Zulassung von Medikamenten gegen seltene Erkrankungen

Zwei Drittel der Orphan Drugs erhalten eine reguläre Zulassung. Nur in besonderen Situationen, z.B. bei besonders hohem medizinischen Bedarf, kann eine Zulassung auch mit weniger umfangreichen Daten erfolgen.

Fakt 5: Hälfte der Orphan Drugs für Krankheiten mit sehr wenigen Patienten zugelassen

Schaut man auf die Orphan Drugs, die seit Inkrafttreten der EU-Verordnung zu Arzneimitteln gegen seltene Erkrankungen zugelassen wurden, so zeigt sich, dass von den mehr als 170 seltenen Erkrankungen, die sie behandeln (Stand Januar 2024) ca. die Hälfte weniger als eine von 10.000 Personen betrifft. Viele davon sind sogar für Erkrankungen mit weniger als einem oder einer Betroffenen unter 50.000 Personen vorgesehen – so genannte ultra-seltene (ultra-rare) Erkrankungen. Lediglich 9 Prozent der Orphan Drugs betreffen Erkrankungen mit einer Prävalenz zwischen vier und fünf von 10.000 Personen. Sind mehr als fünf von 10.000 Personen in der EU von einer Krankheit betroffen, so gilt die Erkrankung nicht mehr als selten.

Ringdiagramm zeigt, dass Pharmaunternehmen Orphan Drugs vor allem in sehr seltenen Indikationen entwickeln.

Pharmaunternehmen entwickeln Orphan Drugs nicht vorrangig in größeren, potenziell lukrativeren, sondern vor allem in sehr seltenen Indikationen.

Fakt 6: Kein Slicing von Indikationen zur Erlangung des Orphan-Status

Hinter den Stichworten "Orphanisierung"/"Slicing" verbirgt sich die immer wiederkehrende Annahme, dass Pharmaunternehmen aus häufigen Erkrankungen "seltene" machen würden, indem sie Untergruppen aus größeren Anwendungsgebieten "herausschneiden" ("Slicing") und somit indirekt neue Orphan-Erkrankungen erfinden würden.

Die EMA/Europäische Kommission gewährt einem Medikament, das für eine Untergruppe von Patienten mit einer häufigeren Erkrankung vorgesehen ist, keinen Orphan-Status, sondern hat in ihrer Zuerkennungspraxis für die rund 2.500 seit dem Jahr 2000 erteilten Orphan-Status gezeigt, dass sie ein "Slicing", also eine Aufteilung einer Krankheit in kleinere "orphanfähige" Teilgruppen, nicht zulässt.

Schaubild widerlegt den Mythos von der Erschleichung eines Orphan-Drug-Status durch Slicing.

Die EU-Regelungen verhindern die Bildung von Untergruppen häufiger Erkrankungen zur Erlangung des Orphan Drug-Status. Die Auswertung der Zuerkennungen des Orphan Drug-Status seit 2000 zeigt: eine „Orphanisierung“ gibt es nicht.

Fakt 7: Auch Orphan Drugs durchlaufen das AMNOG-Verfahren

Orphan Drugs durchlaufen, genau wie alle anderen innovativen Wirkstoffe, das AMNOG-Verfahren. Sie müssen bereits im Rahmen der Zulassung zeigen, dass sie einen signifikanten klinisch relevanten Nutzen gegenüber anderen verfügbaren Therapien – sofern überhaupt vorhanden – haben. Ihr Zusatznutzen gilt daher im AMNOG folgerichtig mit der Zulassung als belegt und der G-BA beschließt über das Ausmaß des Zusatznutzens. Auf dieser Grundlage finden dann, wie bei allen anderen Medikamenten, die Erstattungsbetragsverhandlungen statt, die zu deutlichen Rabatten führen können.

Diese AMNOG-Regelung gilt, bis ein Orphan Drug innerhalb von zwölf Monaten einen Bruttoumsatz von 30 Millionen Euro erzielt. Sobald es diese Schwelle überschreitet, wird es rechtlich und methodisch wie alle anderen Arzneimittel behandelt: Es stellt sich einer dann vollumfänglichen Nutzenbewertung mit erneuter Erstattungsbetragsverhandlung.

Schaubild widerlegt den Mythos der Umgehung des AMNOG.

Orphan Drugs müssen wie alle anderen neuen Wirkstoffe durch das AMNOG-Verfahren und anschließend in Erstattungsbetragsverhandlungen. Übersteigt der jährliche Umsatz 30 Mio. Euro, durchläuft das Arzneimittel das Nutzenbewertungsverfahren erneut und im vollen Umfang.

Fakt 8: Der Großteil der Orphan-Drug-Umsätze unterliegt der regulären AMNOG-Bewertung

Die Orphan Drugs mit einem Jahresbruttoumsatz von über 30 Millionen Euro werden nach Überschreiten dieser Schwelle vollumfänglich bewertet mit daran anschließender erneuter Erstattungsbetragsverhandlung. Sie werden damit wie jedes andere innovative Medikament bewertet.
Die hiervon umfassten Umsätze machen mehr als 80 Prozent der Orphan Drug-assoziierten GKV-Arzneimittelausgaben aus, betreffen aber nur wenige Orphan Drugs. Die überwiegende Mehrheit der Orphan Drugs generiert jährliche Umsätze weit unter 30 Millionen Euro.

Ringdiagramm widerlegt den Mythos der Umgehung des AMNOG.

Ab einem Jahresumsatz von 30 Mio. Euro wird ein Orphan Drug im AMNOG erneut und wie jedes andere innovative Medikament bewertet. Dies umfasst mehr als 80 Prozent der Orphan Drug-assoziierten GKV-Arzneimittelausgaben. Der überwiegende Teil der Orphan Drugs generiert allerdings Jahresumsätze weit unter 30 Mio. Euro.

Fakt 9: Ausweitungen auf größere Indikationen sind selten

Wichtiger Bestandteil des Lebenszyklus‘ eines Arzneimittels sind z. B. die Ausweitung auf eine neue Indikation, weil der Wirkmechanismus des Wirkstoffs an einer Zielstruktur angreift, die bei mehreren Krankheiten eine Rolle spielt. Orphan Drugs bilden hier keine Ausnahme. Auch eine Ausweitung auf eine nicht-seltene Erkrankung kommt vor, denn generell kann ein Arzneimittel parallel für seltene und nicht-seltene Erkrankungen zugelassen werden. Einen Orphan-Drug-Status kann ein solches Arzneimittel allerdings nicht behalten. Von 184 in den Jahren 2011 bis 2023 zugelassenen Orphan Drugs kam dies lediglich bei vier Arzneimitteln vor. Das heißt: Die Ausweitung der Zulassung eines Orphan Drug auf eine größere Indikation – verbunden mit dem Verlust des Orphan-Status – ist selten.

Die Ausweitung der Zulassung eines Orphan Drug auf eine größere Indikation – verbunden mit dem Verlust des Orphan-Status – ist selten. Eine Ausnutzung hoher Ausgangspreise für Erstattungsbetragsverhandlungen in Non-Orphan-Indikationen findet nicht statt.

Fakt 10: Ausweitungen auf neue Indikationen sind selten, zeitversetzte Ausweitungen noch seltener

Die meisten Orphan Drugs haben nur ein einziges Indikationsgebiet. Wenn ein Arzneimittel über seinen Wirkmechanismus Therapieoption für mehr als eine seltene Erkrankung sein kann, wird weiterer medizinischer Bedarf gedeckt. Bis es aber soweit ist, müssen für diese neue Indikation weitere klinische Studien durchgeführt und eine weitere Zulassung erteilt werden. Daher wird die Ausweitung auf eine weitere seltene Erkrankung mit zehn Jahren Marktexklusivität für diese Indikation incentiviert. Dennoch ist die Erweiterung dieser Einsatzgebiete eher selten. So sind derzeit (Stand Januar 2024) lediglich 19 Arzneimittel mit aktivem Orphan Drug-Status im Markt, die in mehr als einer Indikation zugelassen sind. Und bei über 50 Prozent dieser Arzneimittel wurden alle Indikationen zeitgleich zugelassen.

Nur ein Teil der Orphan Drugs ist, mit jeweils eigenen klinischen Studien hierfür, überhaupt für mehr als eine Indikation zugelassen. Und nur bei wenigen erfolgt eine weitere Zulassung zu einem späteren Zeitpunkt, meist jedoch weit vor Ablauf der Marktexklusivität.