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Grippeimpfstoffe: Abwehrkraft gegen ein wandlungsfähiges Virus

Hohes Fieber, Gliederschmerzen, heftige Abgeschlagenheit – und das von einem Moment auf den anderen: Wer einmal unter der echten Grippe gelitten hat, weiß, dass sie von anderem Kaliber ist als ein harmloserer grippaler Infekt. Viele Grippeinfekte lassen sich aber durch Schutzimpfungen vermeiden. Damit Influenzaimpfungen trotz natürlich auftretender Veränderungen der Viren wirksam bleiben, kommen in jeder Grippesaison aktuelle Grippeimpfstoffe zum Einsatz. Und Unternehmen forschen an noch wirksameren Impfstoffen gegen kommende Grippewellen.

Familie in einer Winterlandschaft die in einer Reihe aufgestellt Schnee nach oben wirft.

Warum wird die Schutzimpfung empfohlen?

Abhängig von der Stärke der Grippewelle infizieren sich etwa 5 bis 20 Prozent der Bevölkerung mit Influenzaviren. Da nicht alle Infizierten an einer „echten Grippe“ erkranken, sind die Zahlen der Grippeerkrankungen etwas niedriger, die jüngsten Schätzungen des RKI gehen von etwa 200.000 Fällen pro Saison aus. Gleichzeitig belegen Daten des RKI, dass nur ein Drittel der Menschen mit Grippesymptomen den ärztlichen Kontakt sucht, daher ist von einer hohen Dunkelziffer auszugehen.(1) (2) Laut Robert Koch Institut dauert die Krankheit meist fünf bis sieben Tage, kann aber auch wesentlich länger bestehen.(3) Und sie kann fatale Folgen haben: Weltweit sterben nach WHO-Auskunft jährlich bis zu 650.000 Menschen an den Folgen einer Influenza-Infektion, allein in Europa werden bis zu 72.000 Todesfälle gezählt.(4) Den besten Schutz vor der Krankheit bietet eine Grippe-Impfung.(5)

In Deutschland wird die Influenzaimpfung Menschen mit erhöhtem Risiko für schwere Krankheitsverläufe empfohlen, also allen Personen ab 60 Jahren, Schwangeren und chronisch Kranken jeden Alters, außerdem medizinischen Fachkräften und Pflegepersonal sowie ganz allgemein allen, die Risikopersonen gefährden können.(6) (7) Zugelassen sind die Impfstoffe aber auch für jüngere gesunde Menschen.

Wann zur Grippeimpfung?

Für den Aufbau eines Impfschutzes für eine Grippesaison genügt eine Injektion (bzw. nasale Applikation). Der beste Zeitpunkt dafür liegt zwischen Anfang Oktober und Mitte Dezember. Dann hat das Immunsystem noch etwas Zeit, um sich auf das Eintreffen einer Influenzawelle vorzubereiten, wie sie in Deutschland meist zwischen Januar und März besonders aktiv ist. Im Normalfall gilt, dass 10 bis 14 Tage nach der Impfung der gewünschte Schutzeffekt erreicht wird.(8) Eine Impfung kann aber auch noch sinnvoll sein, wenn Deutschland schon von einer Grippewelle erfasst wurde. Schließlich sei nie genau vorherzusagen, wie lange sie andauern wird, heißt es beim Robert-Koch-Institut (RKI). Grippeschutzimpfungen bieten nicht nur alle niedergelassenen Ärzt:innen, Betriebsmediziner:innen und Krankenhäuser an, zusammen mit der COVID-Impfung bieten auch Apotheken den Versicherten einen flächendeckenden, niedrigschwelligen Zugang zu saisonalen Auffrischimpfungen.(9) (10) Wichtig ist: Eine bereits erhaltene Corona-Impfung ersetzt eine Grippeimpfung nicht, da Corona- und Grippeviren unterschiedliche Erreger sind. Eine bestehende Corona-Impfung ersetzt die aufgefrischte Grippeimpfung nicht, da es sich um zwei unterschiedliche Erreger handelt.

Nutzen für Individuum und Gesellschaft

Die WHO empfiehlt eine Impfquote von mindestens 75 Prozent bei Personen über 65 Jahren, in Deutschland ist die Influenzaimpfung standardmäßig bereits für alle Menschen ab 60 Jahren empfohlen. In der Saison 2020/2021 betrug die Impfquote bei Personen ab Sechzig 47,3 Prozent – mit markanten Unterschieden zwischen westlichen (44 Prozent) und östlichen Bundesländern (62,3 Prozent). Auch bei anderen Gruppen wurden die Zielwerte nicht erreicht (chronisch Kranke: 39,3 Prozent; Schwangere: 23,3 Prozent).(11) In der Saison 2021/2022 fiel die Impfquote insgesamt geringer aus. Sie betrug bei Personen ab Sechzig 43,3 Prozent. Der Rückgang geht auf die östlichen und westlichen Bundesländer zurück, mit je 55,6 Prozent (ÖBL) bzw. 40,6 Prozent (WBL). Auch weniger Erwachsene mit relevanten Grunderkrankungen (35,4 Prozent) sowie Schwangere (17,5 Prozent) ließen sich impfen.(12)

Dabei sind die Vorteile von Grippeschutzimpfungen unbestritten. Berechnungen zufolge werden dadurch in Deutschland, trotz relativ geringer Impfbeteiligung, bei den Über-Sechzigjährigen jährlich rund 400.000 Erkrankungen vermieden.(13) Studien zufolge schwankt die Effektivität von Grippeimpfungen zwischen 20 bis 60 Prozent. Es ist also möglich trotz Schutzimpfung an Grippe zu erkranken.(14) (15) Jedoch verläuft die Infektion dann meist milder oder gar unbemerkt.(16) Gleichwohl stellt die Krankheit nach wie vor eine enorme Belastung für die Gesellschaft dar. So berichtet das RKI allein für die Jahre 2017 bis 2019 von bis zu neun Millionen ärztlichen Konsultationen und bis zu 45.000 Krankenhauseinweisungen im Zusammenhang mit der Virusgrippe (siehe dazu die Saisonberichte der AG Influenza 2016/17-2018/19 (17) )

Die Gesamtkosten sind immens. So schlägt in Deutschland die Versorgung von Patient:innen mit klinisch diagnostizierter Grippe jährlich mit rund 3,1 Milliarden Euro zu Buche, wozu Arbeitsausfälle einen großen Teil beitragen.(18)

Welche Grippeimpfstoffe gibt es?

Von Grippeviren gibt es zahlreiche Stämme. Grob lassen sich diese in die Influenza-A-Viren und die Influenza-B-Viren gruppieren; aber auch innerhalb dieser Gruppen ist die Unterschiedlichkeit der Stämme so groß, dass bisher noch keine universellen „Anti-A“- oder „Anti-B“-Impfstoffe gelungen sind. Obendrein verändern sich die Stämme im Laufe der Zeit. In den Nationalen Influenzazentren und den Kollaborationszentren der WHO wird die Ausbreitung und Dynamik der verschiedenen Virenstämme und -linien kontinuierlich untersucht. Ausgehend davon wählt die WHO jede Saison zwei Influenza-A- und zwei Influenza-B-Stämme, gegen die sich die Impfstoffe der Saison richten sollen. Deshalb sind die meisten Grippeimpfstoffe quadrivalent (auch tetravalent genannt), enthalten also Antigene (= Immunreaktionen auslösendes Material) aus den vier Virenstämmen. Für die Nordhalbkugel-Impfstoffe trifft die WHO die Entscheidung meist im Februar; für die Südhalbkugel-Impfstoffe ein halbes Jahr später.

Die Antigene für die Impfstoffe werden aus Grippeviren gewonnen, die in Hühnereiern oder Zellkulturen vermehrt wurden.

Neben den bislang beschriebenen saisonalen Impfstoffen gibt es auch noch sogenannte präpandemische und pandemische Impfstoffe mit deutlich höheren Antigenkonzentrationen. Die betreffenden Antigene kommen dann von Viren eines Stamms, der aufgrund hoher Infektiosität und Pathogenität eine schwere Grippepandemie auslösen könnte oder das bereits getan hat.

In der Regel werden Influenzaimpfstoffe zunächst für Erwachsene ab 18 Jahren zugelassen. Sie können später, nach entsprechender klinischer Prüfung, auch Jüngeren verschrieben werden. Darüber hinaus gibt es speziell für bestimmte Altersgruppen entwickelte Grippeimpfstoffe. Dazu zählen abgeschwächte Lebendimpfstoffe in Form von Nasensprays für Kinder und Jugendliche ab sechs Monaten oder ein ebenfalls in Zellkulturen hergestellter Impfstoff auf Basis mehrerer viraler Proteine (mehr zu diesem Impfstofftyp siehe unten) für Kinder ab dem zweiten Lebensjahr.(19)

Grundsätzlich stehen allen Menschen in Deutschland – vor allem denen, denen aus beruflichen Gründen oder auf Grund anderer Erkrankungen eine Grippeimpfung empfohlen wird – alle zugelassenen Grippeimpfstoffe zur Verfügung: Die Auswahlentscheidung liegt bei der/dem Einzelnen und sollte immer in Abstimmung mit der impfenden Person getroffen werden.

Die STIKO empfiehlt allen Menschen ab 60 Jahren jeden Herbst die Influenzaimpfung mit einem inaktivierten quadrivalenten Hochdosis-Impfstoff als Standardimpfung. Hochdosis-Impfstoffe enthalten etwa vier Mal mehr Antigen als Impfstoffe in Standarddosis. Neben der Standardimpfung gibt die STIKO auch u.a. Empfehlungen für Indikations- und Reiseimpfungen gegen Influenza, etwa für Schwangere oder Bewohner:innen von Alten- und Pflegeheimen. Für diese Impfungen empfiehlt die STIKO den Einsatz von inaktivierten quadrivalenten Impfstoffen.(20)

Aktuelle Grippeimpfstoffe mit Stammanpassung für 2023/2024

Die Notwendigkeit der jährlichen „Auffrischung” ergibt sich aus den Grippeviren selbst. Das Influenzavirus hat ein enorm hohes Veränderungspotenzial, jede Saison kursieren veränderte Stämme, die das Infektionsgeschehen beeinflussen. Aus diesem Grund werden die Impfstoffe jede Saison angepasst, um die Schutzwirkung zu optimieren. Und aus eben diesem Grund sollte auch der Impfstatus jede Saison erneut mit einem angepassten Impfstoff „aktualisiert“ werden.

Zugelassen für die Grippesaison 2023/2024 sind in Deutschland insgesamt neun Grippeimpfstoffe mit Stammanpassung gemäß WHO-Empfehlung. (21)

Schutzwirkung von Grippeimpfstoffen

Plakat der BZgA für die Grippe-ImpfungAktuelles Plakat von BZgA, RKI und anderen zur GrippeimpfungSehr viele Erkrankungsfälle lassen sich durch die Grippeimpfung verhindern. Hundertprozentigen Schutz bietet die Impfung aufgrund dessen, dass das Vakzin lediglich vier Grippestämme beinhaltet, allerdings nicht. Breiten sich in der Zeit von der WHO-Entscheidung bis zur Impfung andere Stämme aus, wirkt die Impfung nur vermindert. Einfluss auf die Wirksamkeit der Impfung haben zudem Faktoren wie das Alter des oder der Geimpften sowie frühere Influenzainfektionen und -impfungen.(22) Weil die Impfreaktion bei älteren Menschen oft schwächer ausfällt, empfiehlt die Ständige Impfkommission (STIKO) am RKI allen Personen ab 60 Jahren einen quadrivalenten Hochdosis-Impfstoff und weist dabei auf die durch Studien erwiesene Überlegenheit gegenüber konventionellen Impfstoffen hin.(11) (23) Wenn es trotz Impfung zu einer Virusgrippe kommt, verläuft diese bei geimpften Personen häufig milder als bei Ungeimpften.(13) Im Allgemeinen schützt eine Grippeimpfung rund sechs Monate lang, allerdings mit nachlassender Wirksamkeit.(24)

Demgegenüber stehen übliche Impfreaktionen und Nebenwirkungen. Bei der Grippeimpfung, die im Allgemeinen gut verträglich ist, gehören dazu eine Rötung oder Schwellung der Einstichstelle, eine Erhöhung der Körpertemperatur und leichte Allgemeinbeschwerden bzw. Unwohlsein. Diese können beim Hochdosis-Impfstoff, der für Menschen ab 60 Jahren vorgesehen ist, eher auftreten.

In mehreren Etappen zum fertigen saisonalen Grippe-Impfstoff

  • Stammauswahl: Bei der Herstellung von Grippeimpfstoffen herrscht Zeitdruck. Auf der Nordhalbkugel beginnt der Countdown im Februar (auf der Südhalbkugel im September). Dann veröffentlicht die WHO auf Basis der Meldungen von Referenzlaboren, die ständig weltweit Viren von Erkrankten sequenzieren (darunter dem Nationale Referenzzentrum für Influenzaviren am Berliner RKI (25) ), eine Vorhersage über die im nächsten Winter voraussichtlich zirkulierenden Virusstämme und wählt vier davon für die Produktion saisonaler Impfstoffe aus. Für die EU werden diese Empfehlungen durch die European Medicines Agency (EMA) bestätigt.(19)
  • Impfstoffproduktion: Im nächsten Schritt verschicken WHO-Referenzlabore den Herstellern "Saatviren" (das sind Grippeviren der ausgewählten Stämme oder auch Varianten davon, die ihnen äußerlich gleichen, aber leichter vermehrbar sind) beziehungsweise deren genetischen Code zu. Die "Saatviren" können die Hersteller dann in bebrüteten Hühnereiern oder in Säugetier-Zellkulturen vermehren. Rund 90 Prozent der Impfstoffmengen weltweit werden mit der Eier-Methode produziert (was jährlich eine halbe Milliarde Eier erfordert). Sie hat sich seit mehr als siebzig Jahren bewährt.(26) Die vermehrten Viren werden dann abgetötet, und die für den Impfstoff wesentlichen Antigene (die Proteine Hämagglutinin und Neuraminidase von der Virenoberfläche) werden gewonnen und zu injizierbaren Impfstoffen verarbeitet, die keine Viren mehr enthalten. Anders erfolgt die Herstellung des nasalen Grippeimpfstoffs: Ausgangspunkt sind hier vorhandene attenuierte (das heißt durch genetische Änderungen dauerhaft geschwächte) Grippeviren im Labor. Von diesen werden mit Hilfe des gelieferten genetischen Codes vier Versionen erzeugt, die hinsichtlich ihrer Oberflächenproteine (Hämagglutinin und Neuraminidase) den WHO-ausgewählten Grippestämmen gleichen. Diese werden zunächst in in Vero-Zellen (einem gängigen Typ von Säugetierzellen) und danach großtechnisch in Hühnereiern vermehrt. Aus diesen werden sie ohne Abtöten gewonnen und zum nasalen Impfstoff verarbeitet.(27) – Stets sind viele Herstellungsschritte und In-Prozess-Kontrollen erforderlich, damit nur einwandfreie Impfstoffe produziert werden.
  • Chargenprüfung: Von der Qualität der Impfstoffe überzeugt sich schließlich noch das Paul-Ehrlich-Institut (das als Bundesbehörde für Impfstoffe zuständig ist) in abschließenden Chargenprüfungen. Erst wenn diese positiv abgeschlossen sind, dürfen die Impfstoffe ausgeliefert werden.
  • Belieferung: Beginnen kann die Belieferung von Arztpraxen und Apotheken in der Regel im Spätsommer. Wenn alles nach Plan läuft, steht der neue Grippeschutz ab September in den Apotheken und Arztpraxen bereit.

Bedarfsgerechte Produktionsmengen für Deutschland: eine schwierige Aufgabe

Grippeimpfstoffe der Zukunft

Heutige Grippeimpfstoffe können viele Infektionen verhindern, aber sind noch nicht ideal. Eine Limitation ist die lange Vorlaufzeit für die Produktion stammangepasster saisonaler Impfstoffe. Bei kürzeren Produktionszeiten könnte die WHO-Entscheidung später im Jahr erfolgen, was die „Trefferquote“ bei der Wahl der relevanten Virenstämme erhöhen würde. Hier könnten Grippeimpfstoffe auf Basis der mRNA-Technologie punkten, weil sie schneller herzustellen sind. Mehrere solche Grippeimpfstoffe befinden sich bereits in der Erprobung mit Freiwilligen. Auch Kombinationsimpfstoffe gegen COVID-19 und Virusgrippe kündigen sich an. Auch hierzu gibt es erste klinische Studien.

Seit langem sind außerdem universelle Impfstoffe ein Ziel, also Impfstoffe, die über mehrere Jahre vor einem breiten Spektrum saisonaler wie auch neuartiger Grippeviren schützen und nur selten angepasst und nachgeimpft werden müssen. Einige Projekte dafür sind in der Forschungsphase.

Quick Facts: Grippe

Sie tritt weltweit immer wieder epidemisch auf: die saisonale Grippe, oft einfach Grippe oder Influenza genannt. Die hochinfektiöse Erkrankung der Atemwege wird hauptsächlich per Tröpfcheninfektion von Mensch zu Mensch übertragen. Die jährlichen Erkrankungswellen werden durch bestimmte Viren des Influenzatyps A und B verursacht, die sich durch charakteristische Proteine auf ihrer Oberfläche unterscheiden. An diesen Proteinen bzw. Antigenen setzen Grippeimpfstoffe an und regen die körpereigene Bildung von Antikörpern an. Vor allem Influenza-Typ-A-Viren können schnell mutieren. Die Symptome einer Grippe-Erkrankung – vor allem einsetzende Erkältungsbeschwerden, Schmerzen und Fieber – sind häufig nach fünf bis sieben Tage überstanden. Ein Drittel der Infizierten spürt nichts von der Infektion und entgeht daher der Statistik. Dazu zählen oft auch Kinder; sie gelten als Hauptüberträger der Viruskrankheit. Wer eine Grippe durchgemacht hat, ist aufgrund der Wandelbarkeit des Virus nicht vor einer Neuinfektion geschützt.(11)

Quelle

(1) https://edoc.rki.de/bitstream/handle/176904/7510/EB-1-21-Beschluss-und-Wissenschaftliche-Begr%c3%bcndung_Beitrag.pdf?sequence=1&isAllowed=y

(2) https://www.rki.de/SharedDocs/FAQ/Influenza/FAQ_Liste.html#:~:text=Daten%20des%20RKI,16%20Millionen%20Menschen

(3) https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Influenza_saisonal.html

(4) https://www.who.int/europe/activities/estimating-disease-burden-of-influenza

(5) https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/five-simple-steps-to-protect-against-flu

(6) https://www.bundesgesundheitsministerium.de/themen/praevention/gesundheitsgefahren/influenza.html

(7) https://www.impfen-info.de/impfempfehlungen/fuer-erwachsene/grippe-influenza/

(8) https://www.impfen-info.de/grippeimpfung/fragen-und-antworten/#tab-5989-c2323

(9) https://www.pharmazeutische-zeitung.de/grippeimpfung-fuer-alle-erwachsenen-moeglich-142117/

(10) https://www.abda.de/aktuelles-und-presse/newsroom/detail/weitere-krankenkassen-machen-grippeimpfung-in-apotheken-moeglich/#:~:text=Immer%20mehr%20gesetzlich%20Versicherte%20k%C3%B6nnen,die%20BIG%20direkt%20gesund%20beigetreten

(11) https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv

(12) https://edoc.rki.de/bitstream/handle/176904/10490/EB-49-2022-Impfquoten-Erwachsene.pdf?sequence=1&isAllowed=y

(13) https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles

(14) https://www.rki.de/SharedDocs/FAQ/Impfen/Influenza/FAQ_Uebersicht.html#:~:text=In%20europ%C3%A4ischen%20und,nur%20etwa%206

(15) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34081398/

(16) https://www.impfen-info.de/grippeimpfung/fragen-und-antworten/#tab-5989-c2328

(17) https://influenza.rki.de/Saisonbericht.aspx

(18) https://link.springer.com/article

(19) https://www.pei.de/DE/newsroom/hp-meldungen/2022/220824-influenzasaison-2022-2023-freigabe-erste-grippeimpfstoff-chargen.html

(20) https://www.kbv.de/html

(21) https://www.pei.de/DE/arzneimittel/impfstoffe/influenza-grippe/influenza-node.html

(22) https://www.rki.de/SharedDocs/FAQ/Impfen/Influenza/faq_ges.html

(23) https://www.rki.de/SharedDocs/FAQ/Impfen/Influenza/FAQ17.html

(24) https://academic.oup.com/jid/article/217/5/731/4694421

(25) https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/NRZ/Influenza

(26) https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv

(27) https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/fluenz-tetra-epar-product-information_de.pdf