Drucken
öffnen / schließen
Wenn Sie diese Felder durch einen Klick aktivieren, werden Informationen an Facebook, Twitter oder Google in die USA übertragen und unter Umständen auch dort gespeichert. Näheres erfahren Sie hier: https://www.heise.de/ct/artikel/2-Klicks-fuer-mehr-Datenschutz-1333879.html

Wie Impfstoffe gegen Covid-19 erprobt werden

Bei der Erprobung von Impfstoffen gegen das Coronavirus SARS-CoV-2 ist viel zu beachten. Eigene Studien sind nötig, ehe auch Kinder damit geimpft werden können.

Labormitarbeiter hält Covid19-Testsubstanz in Schutzhandschuhen und trägt Daten in eine Tabelle ein.

Die Phasen der Erprobung

Diese Infografik illustriert die drei klinischen Studienphasen für einen neuen Impfstoff mit der jeweils unterschiedlichen Anzahl von freiwilligen Versuchspersonen

Dieses Schaubild können Sie sich auch herunterladen: JPG-Download oder PDF-Download

In Phase I wird der Impfstoff erstmals mit Menschen getestet. Im Fokus stehen Sicherheit und Verträglichkeit des Impfstoffs sowie seine Fähigkeit, eine Immunabwehrreaktion hervorzurufen. In dieser frühen Phase geht es auch darum, die geeignetste Dosierung grob abzuschätzen. Vorgenommen werden die Tests mit einer kleinen Gruppe gesunder Frauen und Männer (typischerweise 10 bis 30), die in der Regel zwischen 18 und 55 Jahre alt sind. Die Ergebnisse in dieser Gruppe werden üblicherweise mit den Resultaten in einer gleich großen Kontrollgruppe verglichen; diese erhält einen Scheinimpfstoff oder einen bereits zugelassenen Impfstoff gegen eine andere Krankheit.

Der Impfstofftest beginnt mit einer Startdosis. Diese wurde auf der Basis vorheriger Tierversuche ermittelt. Covid-19-Impfstoffe werden meist als Injektionslösung in die Oberarmmuskulatur gespritzt. Verträgt der erste Proband die Dosis innerhalb eines Beobachtungszeitraums von ein, zwei Tagen gut, werden nach und nach weitere Testpersonen geimpft, dann auch mit verschiedenen Dosierungen. Jeder Proband wird mindestens sechs Monate lang weiter beobachtet, damit die Wirkungen und eventuellen Nebenwirkungen erfasst werden können und Ärzte erkennen, ob sie etwas für einen Probanden tun müssen. Dazu werden die Probanden zu bereits im Studienplan festgelegten Zeitpunkten ärztlich untersucht: Ihre Blutwerte werden bestimmt, und sie geben in standardisierten Fragebögen Auskunft über ihr Befinden. Gefragt wird etwa nach Hautreaktionen, Schmerzen, Müdigkeit oder Unwohlsein.

Für eine schnellere Prüfung von Covid-19-Impfstoffen können Phase I und Phase II miteinander verbunden werden: Bei positiver Bewertung von Zwischenergebnissen durch die Zulassungsbehörden kann schon innerhalb weniger Wochen nach Start der Phase-I-Studie die nächste Phase beginnen.

In Phase II geht es bei einer deutlich größeren Gruppe (50 bis 500, z.T. auch über 1.000) darum, die bestmögliche Dosierung des Impfstoffs zu finden und das Wissen zu Verträglichkeit und Immunreaktion zu vertiefen. Auch in dieser Phase der klinischen Prüfung sind die Probanden meist zwischen 18 und 55 Jahre alt (einige Unternehmen beziehen hier aber auch ältere Teilnehmer ein). Auch hier wird in der Regel eine Vergleichsgruppe gebildet, die einen Schein- oder einen bereits zugelassenen Impfstoff erhält. Um zu ermitteln, welche Impfstoffmenge für eine optimale Aktivierung des Abwehrsystems erforderlich ist, teilt man die Versuchspersonen nach einem vorher vereinbarten Schema in Untergruppen auf. Erst wenn die niedrigste unter den festgelegten Dosierungen gut vertragen wurde, erhält die nächste Gruppe eine etwas höhere Dosis. Bei Covid-19-Impfstoffen werden in Phase II oft zwei unterschiedliche Dosierungen getestet. Wie sie wirken, zeigt sich bei regelmäßigen Laboruntersuchungen: In Blutproben wird dabei zum Beispiel der Gehalt an spezifischen, gegen den Erreger gerichteten Antikörpern und für die Immunregulation wichtigen Zytokinen bestimmt. Üblicherweise dauert diese Phase mehr als zwei Jahre; bei Covid-19-Studien allerdings nur einige Wochen bis wenige Monate.

Phase III ist die aufwändigste Etappe. Mit mehreren zehntausend Freiwilligen, die sich in ihrem normalen Alltag mit dem Virus infizieren könnten, soll sich jetzt erweisen, ob der Impfstoff zuverlässig vor einer SARS-CoV-2-Infektion schützt. Ermittelt wird das auch hier in der Regel mit zwei Gruppen, von denen eine den echten Corona-Impfstoff, die andere einen Scheinimpfstoff oder anderen Impfstoff erhält. Wer was bekommt, wissen die Probanden nicht. Oft werden sie zusätzlich in Altersgruppen unterteilt, wobei die Mehrheit 18 bis 55 Jahre alt ist. In einigen Studien können auch ältere Personen (ab 55 Jahre) dabei sein – nach oben gibt es bisher kein Limit. Die Prüfung von Covid-19-Impfstoffen bei Älteren ist aus zwei Gründen wichtig: Sie sind am stärksten von der Pandemie betroffen, und ihr Immunsystem ist nicht mehr so schlagkräftig wie das von Jüngeren. Sie zählen zur Risikogruppe, die bei Verfügbarkeit eines Impfstoffs mit am ersten geimpft werden sollten. Einige wenige Phase-III-Studien beziehen auch Minderjährige ein; aber das ist bisher die Ausnahme (mehr dazu siehe unten).
Bei mehreren Phase-III-Studien mit noch nicht zugelassenen Impfstoffen durften ausdrücklich keine schwangeren Frauen teilnehmen. Dazu gab es kontroverse Meinungen. BioNTech und Pfizer holen die Erprobung mit schwangeren Frauen aber nun, da ihr Impfstoff für andere Erwachsene zugelassen ist und eine Tierstudie zur Reproduktionstoxizität keine Hinweise auf ein Risiko erbrachte, mit einer eigenen Studie mit schwangeren Frauen in neun Ländern (darunter als einzigem EU-Staat Spanien) nach. Untersucht werden sollen neben den Frauen auch ihre Kinder, wenn sie erst geboren sind.

Impfstoffe gegen Covid-19 ‒ Der weltweite Entwicklungsstand in Zahlen:


Umgang mit unerwarteten medizinischen Ereignissen

Bei allen klinischen Impfstoffstudien muss man damit rechnen, dass einige Teilnehmer während der Studie an etwas erkranken, das bei der Eingangsuntersuchung vor Teilnahmebeginn noch nicht diagnostiziert wurde. Die Wahrscheinlichkeit dafür ist umso größer, je mehr Personen an der Studie teilnehmen und je länger ihre Teilnahme dauert.

Die sieben Etappen der Impfstoffentwicklung

Illustration der sieben Etappen zur Entwicklung eines neuen Impfstoffs

Download als JPG (4,7 MB) und PDF.
Grafik ist für die Berichterstattung mit Angabe „Abbildung: vfa“ ohne Kosten freigegeben; keine Nutzung für Werbematerial.

Unternehmen und Behörden in engem Austausch

Studien mit Jugendlichen und Kindern

Auch wenn die meisten Kinder und Jugendliche eine Corona-Erkrankung ohne schwere Symptome überstehen, sind doch einige von ihnen schwerer betroffen oder müssen Spätfolgen erdulden. Deshalb sollen es künftig auch für sie einen Impfschutz geben. Für Minderjährige kann ein Impfstoff aber nur zugelassen werden, wenn er auch mit ihnen erprobt wurde. Bislang gibt es in der EU nur für einen Impfstoff (den von BioNTech/Pfizer) eine Zulassung ab 16 Jahren. Für jüngere Minderjährige ist noch kein Corona-Impfstoff zugelassen.

BioNTech/Pfizer hat am 12.04.2021 für den eigenen Impfstoff bei der EMA die Zulassungserweiterung für Jugendliche ab 12 Jahren beantragt (wie kurz zuvor schon bei der FDA in den USA). Grundlage waren Ergebnisse aus der schon im Sommer 2020 begonnenen Phase III-Studie, die schon die Daten für die Erstzulassung für Personen ab 16 Jahren geliefert hatte. Denn in die Studie, an der zu Anfang nur Personen ab 16 Jahren teilnahmen, waren ab Oktober 2020 auch noch 12- bis unter 16-Jährige einbezogen worden (mit gleichem Dosierungsschema wie bei den Erwachsenen). Bis Januar 2021 wurde laut CNBC in dieser Altersgruppe mit 2.259 Teilnehmern die geplante Rekrutierungsstärke erreicht. Am 31.03.2021 berichteten die Unternehmen, dass ihr Impfstoff in der Studie bei dieser Altersgruppe zu 100 % wirksam war. BioNTech/Pfizer haben zudem im März 2021 mit einer Studie mit Kindern ab 6 Monaten und bis unter 12 Jahren begonnen. Die Studie ist als Phase I/II/III-Studie angelegt, bei der jeweils nach Erreichen bestimmter Zielwerte die nächste Phase eingeläutet werden kann. Innerhalb der Studie wird in die Altersgruppen "5 bis unter 12 Jahre", "2 bis unter 5 Jahre" und "6 Monate bis unter 2 Jahre" unterschieden; und es werden jeweils drei Dosierungen verglichen. Bislang wirken nur US-amerikanische medizinische Einrichtungen an der Studie mit, europäische sollen dazu kommen. Die Studienergebnisse erwartet Pfizer bis Ende 2021; eine Zulassungserweiterung dann – bei positiven Ergebnissen – für Anfang 2022.

Moderna hat im Dezember 2020 eine Studie mit Jugendlichen ab 12 und bis unter 18 Jahre gestartet (Näheres hier). Am 16. März 2021 berichtete das Unternehmen außerdem vom Beginn einer Phase-II/III-Studie mit geplant 6,750 Kindern im Alter zwischen 6 Monaten und unter 12 Jahren in den USA und in Kanada. Im ersten Teil der Studie geht es um die Dosisfindung: Bei Kinder im Alter von zwei bis unter 12 Jahren wird die Immunreaktion auf 50 oder 100 Mikrogramm mRNA verglichen (Erwachsene werden mit 100 Mikrogramm geimpft); bei Kinden zwischen sechs Monaten und unter zwei Jahren die Reaktion auf 25, 50 oder 100 Mikrogramm mRNA. Mit der bestbewerteten Dosis geimpfte Kinder werden dann im zweiten Teil mit placebogeimpften Kindern verglichen. Als Wirksamkeitskriterium könnte dann ein Vergleich der Immunreaktionen mit denen von Jugendlichen dienen (oder ein noch zu definierendes anderes "correlate of protection").

Der Uni Oxford/AstraZeneca-Impfstoff wird seit Februar 2021 in einer Studie mit Minderjährigen in UK erprobt. Teilnehmen sollen 300 Jugendliche und Kinder im Alter von 6 bis unter 18 Jahren; rund 30 von ihnen werden als Kontrolle statt des Covid-19-Impfstoffs einen Meningokokken-Impfstoff erhalten, kein Placebo. Die Studie pausiert allerdings derzeit, während untersucht wird, ob sehr seltene Thrombosen bei Erwachsenen mit dem Impfstoff in Zusammenhang stehen.

Janssen hat Anfang April 2021 begonnen, seinen Impfstoff mit Jugendlichen ab 12 Jahren zu erproben. Das geschieht im Rahmen einer Studie, die schon vor Monaten mit Erwachsenen begonnen wurde und in die hinein nun auch jugendliche Teilnehmer rekrutiert werden – zunächst ab einem Alter von 16 Jahren; bei guten Zwischenergebnissen dann auch jüngere. Mitwirken sollen medizinische Einrichtungen in Spanien, UK, den USA, Niederlande, Kanada, Brasilien und Argentinien.

CureVac hat angekündigt, ab Ende April 2021 rund 40 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren in eine laufende Phase-2a-Studie in Peru und Panama einzubeziehen. Gedacht ist das laut Unternehmen als erster Teil einer breiter angelegten Studie in dieser Altersgruppe.

Ansonsten gibt es ein paar Projekte von chinesischen Konsortien sowie einer indischen und einer vietnamesischen Firma, bei deren Studien auch Minderjährige mitwirken. Bis jetzt sieht es allerdings nicht danach aus, dass deren Hersteller eine EU-Zulassung für ihre Impfstoffe beantragen werden.

Für die Impfstoffe von BioNTech/Pfizer, Moderna, AstraZeneca, Janssen und Novavax sind schon pädiatrische Entwicklungspläne von der EMA verabschiedet worden (sogenannte Paediatric Investigation Plans = PIPs). Diese verpflichten die fünf Hersteller, ihre Impfstoffe für Minderjährige von Geburt an bis unter 18 Jahren zu erproben; die Ergebnisse müssen im Verlauf von 2024 (bzw. 2025 im Fall von Novavax) vorliegen.

Für den Start der in den PIPs verlangten Studien von Novavax sind noch keine Termine bekannt.

Vor der Studienteilnahme eines oder einer Minderjährigen müssen sowohl der potenzielle Teilnehmer / die potenzielle Teilnehmerin als auch deren beide Eltern über die Studie aufgeklärt werden, und alle müssen zustimmen.

Human Challenge Trials?

Als Turbo für die Erprobung von Impfstoffen gegen Covid-19 haben einige Wissenschaftler 2020 sogenannte Human Challenge Trials vorgeschlagen. Die Idee dabei ist, eine kleine Gruppe junger freiwilliger Probanden zunächst mit einem Impfstoffkandidaten zu impfen und einige Wochen später gezielt mit dem Coronavirus zu infizieren. Ist der Impfstoff wirksam, geschieht ihnen nichts; ist er es nicht, müssten sie ihre Krankheit eben auskurieren. Auf diese Weise ließe sich, so das Konzept, die Schutzwirkung des Impfstoffs viel schneller und mit weniger Studienteilnehmern als sonst untersuchen. Denn dann müsste man nicht auf zufällige Infektionen im Alltag warten.

Dagegen stehen ethische Bedenken angesichts der Risiken, denen die Challenge-Teilnehmer ausgesetzt wären. Schließlich verläuft Covid-19 auch bei jungen Patienten nicht immer nur mild, und noch gibt es – trotz Fortschritten – keine Therapie, die sie dann sofort wieder heilen könnte. Einge, die Covid-19 durchgemacht haben, leiden an Langzeitfolgen.
Auch medizinisch-wissenschaftliche Einwände gibt es: Challenge-Studien zeigen vielleicht ein verfälschtes Bild, da Erkenntnisse, die nur mit jungen, gesunden Menschen gewonnen wurden, möglicherweise nicht auf Ältere und chronisch Kranke übertragbar sind. Aber diese Personengruppen sind durch Covid-19 am stärksten bedroht. Auch entspricht eine künstlich herbeigeführte Ansteckungssituation hinsichtlich Virendosis und Infektionsweg wahrscheinlich nicht den echten Infektionen im Alltag.

«

Wir halten es für unethisch, Menschen vorsätzlich mit Coronaviren zu infizieren, wenn man die Krankheit nicht sofort heilen kann, falls sie ausbricht. Und für Covid-19 kann man das nicht garantieren.»

Han Steutel, vfa-Präsident, 25.09.2020

Der angeblichen Notwendigkeit von Human Challenge Studien trat vor Monaten auch der renommierte US-Molekularbiologe William A. Haseltine entgegen (auch veröffentlicht im Magazin „Project Syndicate“): Solange es eine Pandemie gebe, die Millionen Menschen einer realen Ansteckungsgefahr aussetze, schreibt Haseltine, seien Challenge-Studien nicht nur unnütz, sondern aufgrund ihrer Risiken auch gefährlich und somit unethisch.