In Labors und Kliniken: Wie entsteht ein neues Medikament?

Moderne Arzneimittel sind Hightech-Produkte. Und Hightech ist auch nötig, um sie zu erforschen und zu entwickeln: neueste Analyse- und Synthesetechnik, gentechnische Labors, leistungsfähige Computersysteme, Analyseroboter und vieles mehr. Pharmaforscher und ihre Mitarbeiter müssen hoch qualifiziert sein, um mit modernen Technologien, mit ihrer Erfahrung und gestützt auf die neuesten biomedizinischen Ergebnisse die Wege zu den Medikamenten von morgen zu ebnen.


Vor dem Start jedes Arzneimittelprojekts stehen Fragen: Bei welchen Krankheiten besteht dringender Bedarf für neue Medikamente? Gibt es neue Erkenntnisse, durch die sich die Chancen wesentlich verbessert haben, gegen die Krankheit ein gutes Medikament zu entwickeln? Oder lässt sich ein Medikament finden, das weniger Nebenwirkungen hat als die bisherigen? Gibt es eine ausreichende Nachfrage für ein neues Medikament? Fallen die Antworten positiv aus, beginnt ein Prozess aus vielen hundert Einzelschritten, der im Schnitt zwölf Jahre dauert. Wissenschaftler unterschiedlicher Fachrichtungen - Chemiker, Biologen, Mediziner, Pharmazeuten und viele andere - müssen mit ihren Kenntnissen zum Gelingen beitragen.

Angriffspunkt gesucht

Zentraler Bestandteil jedes Medikaments ist ein Wirkstoff, also ein Stoff, der im Körper die heilende oder lindernde Wirkung herbeiführt.

Manchmal ist es relativ einfach, auf einen geeigneten Wirkstoff zur Behandlung einer Krankheit zu kommen: nämlich dann, wenn der Körper deshalb krank ist, weil ihm eine bestimmte Substanz fehlt. Dann muss diese Substanz hergestellt oder gewonnen werden, so dass man sie dem Kranken als Wirkstoff zuführen kann. Beispiele dafür sind Insulin für Zuckerkranke oder Gerinnungsfaktoren für Bluter.

In den meisten Fällen sind aber eingedrungene Krankheitserreger oder ein falsches Zusammenspiel körpereigener Moleküle an einer Krankheit schuld. Dann müssen Pharmaforscher erst einmal eine Stelle im Krankheitsgeschehen finden, an dem ein Wirkstoff eingreifen könnte – ein so genanntes Target. In aller Regel ist das ein Molekül, das im Krankheitsprozess eine wichtige Rolle spielt. Die meisten Arzneimittel haben als Target so genannte Enzyme oder Rezeptoren.

Enzyme sind die "Macher" im Körper: Diese Moleküle führen praktisch alle chemischen Reaktionen durch, die im Körper ablaufen. Ohne sie könnten Menschen nichts verdauen, keine neuen Substanzen aufbauen, umformen oder wieder abbauen. Auch alle Krankheitserreger besitzen Enzyme. Jedes Enzym ist auf eine ganz bestimmte Reaktion spezialisiert. Das Enzym ACE wirkt beispielsweise bei der Bildung eines Hormons mit, das den Blutdruck steigert. Es ist das Target für bestimmte Wirkstoffe, die ACE-Hemmer, die es bremsen. Ärzte verschreiben häufig einen ACE-Hemmer, wenn ihr Patient einen zu hohen Blutdruck hat. zu viel Cholesterin im Körper hat. Das Blutenzym Thrombin wiederum erzeugt im Rahmen der Blutgerinnung den faserigen Gerinnselstoff Fibrin. Es ist das Target mehrerer Wirkstoffe gegen Blutgerinnsel.

Rezeptoren sind die "Empfangsantennen" einer Zelle. Sie empfangen Hormone und andere Botenstoffe aus dem ganzen Körper. Die Beta-Rezeptoren in Herzzellen sind beispielsweise die Empfangsantennen für Adrenalin. Empfangen sie dieses Hormon, lassen sie das Herz schneller schlagen. Sie sind das Target der Betablocker, einer Gruppe von Wirkstoffen, die Beta-Rezeptoren stilllegen. Ärzte können Betablocker verschreiben, wenn sich das Herz eines Patienten nicht durch zu schnelles Schlagen überanstrengen soll.

An einer Krankheit sind stets viele verschiedene Moleküle im Körper beteiligt, doch nur an wenigen kann ein Medikament eingreifen. Mit anderen Worten: Nur wenige eignen sich als Target. Diese unter den vielen Molekülen herauszufinden, ist schwierig. In manchen Fällen finden Unternehmen Hinweise auf aussichtsreiche Targets in der wissenschaftlichen Literatur oder in Patentschriften. In anderen Fällen berichten ihnen kooperierende Forscher-Gruppen oder auf Targetsuche spezialisierte Biotech-Unternehmen davon. Vielfach finden Arzneimittelhersteller sie auch durch eigene Forschung. Eine große Hilfe stellt dabei das entzifferte Humangenom dar: Denn aus den Genen ergeben sich viele Hinweise auf das Zusammenspiel der Biomoleküle im Körper.

Mission impossible
Erstaunlich, dass es überhaupt Arzneimittel gibt! Denn damit eine Substanz als Wirkstoff taugt, muss sie eine außergewöhnliche Kombination von Eigenschaften mitbringen. Die wichtigsten davon sind:

• Die Substanz muss sich mit Molekülen im Körper verbinden, die im Krankheitsprozess eine zentrale Rolle spielen (den Targets), und sie dadurch entweder ab- oder anschalten - je nachdem, was einer Heilung zuträglich ist.
  
  
• Sie muss den Ort der Krankheit erreichen, ohne vorher abgebaut oder ausgeschieden worden zu sein.
  
  
• Sie muss aber vom Körper wieder abgebaut oder ausgeschieden werden können; sonst würde sie sich ansammeln. Sie sollte auch bei mehrfacher Überdosierung nicht giftig sein. Sie sollte für Embryonen unbedenklich sein. Ist sie es nicht, ist Verhütung zwingend erforderlich.
  
  
• Die Nebenwirkungen, die sie hervorruft, dürfen nicht riskant ausfallen. Sie sollte, wenn sie gleichzeitig mit anderen Medikamenten oder Nahrung eingenommen wird, nicht zu riskanten Wechselwirkungen führen.
  
  
• Sie muss zuverlässig großtechnisch herstellbar sein.
  

Substanzen zu finden, die diese und viele weitere Kriterien zugleich erfüllen, ist äußerst schwierig. Dennoch war und ist die Pharmaforschung dabei erfolgreich. Mittlerweile konnten Medikamente mit mehreren tausend verschiedenen Wirkstoffen zugelassen werden. Auf jeden dieser Wirkstoffe kommt aber ein Vielfaches an Substanzen, die in Tests nicht alle Anforderungen erfüllten und deshalb aufgegeben werden mussten.

Moleküle, die ans Target binden

Ist das Target gefunden, können die Wissenschaftler damit beginnen, einen Wirkstoff zu erarbeiten, der imstande ist, darauf einzuwirken. "Einwirken" bedeutet in der Regel, dass die Wirkstoffmoleküle sich an die Targets anlagern und sie so am Funktionieren hindern. Damit ein Wirkstoffmolekül das kann, muss seine Form gut zu einer Stelle seines Targets passen.

Der erste Schritt auf dem Weg zum Wirkstoff ist deshalb, Hinweise darauf zu sammeln, was wohl Moleküle auszeichnet, die sich an das Target binden können: welche Eigenschaften sie haben müssen und ob sie bestimmte Atome und Atomgruppen unbedingt - oder aber keinesfalls - enthalten sollten.

Dazu können die Forscher unterschiedlich vorgehen:

• Sie können schauen, ob es im Körper Moleküle gibt, die sich natürlicherweise an das Target binden; denn dann lässt sich ihre Form vielleicht für den Wirkstoff nachahmen. Sie können in "Reagenzglasversuchen" Hunderttausende von unterschiedlichen Molekülen daraufhin durchtesten, ob sie sich an das Target binden können. Diese Technik heißt High-Throughput-Screening (HTS).
  
  
• Sie können Tausende sehr kleiner Moleküle, die aus nur wenigen Atomen bestehen, daraufhin durchtesten, ob sie sich an das Target binden können. Wenn ja, könnten sie später Teil eines - größeren - Wirkstoffmoleküls werden. Diese Technik heißt Fragment-Based Screening.
  
  
• Sie können das Target und all die Moleküle, die sie testen wollen, im Computer nachbilden. Dann können sie den Computer testen lassen, welche der Moleküle so gebaut sind, dass sie sich an das Target binden könnten. Dann spricht man von Virtual Screening.
  

Alle diese Techniken sorgen dafür, dass die Wissenschaftler einige Moleküle kennen lernen, die tatsächlich zur Bindung an das Target fähig sind. Sie nennen sie "Hits".

High-Throughput-Screening

Abbildung zoomen

Das Durchtesten von Hunderttausenden oder Millionen von Substanzen ist nur mit Hilfe von Pipettierrobotern möglich (©  Bayer)

Für das High-Throughput-Screening haben Unternehmen große Sammlungen ("Bibliotheken") mit allen erdenklichen Substanzen angelegt. Diese können chemisch hergestellt oder aus Pilzen, Bakterien oder anderen Lebewesen gewonnen worden sein. Beim Screening, dem Serientest, müssen kleine Proben von jeder Substanz – in Flüssigkeit gelöst – mit jeweils einer kleinen Menge Targetmolekülen zusammengebracht werden; eine Rotfärbung oder eine andere erkennbare Veränderung der Mischung zeigt daraufhin an, dass die Substanz sich tatsächlich an das Target angelagert hat. Die Reaktionsgefäße, in denen die Moleküle zusammengebracht werden, brauchen nicht mehr als einige tausendstel Milliliter zu fassen; mehr wäre Verschwendung. Deshalb lassen sich tausende davon als "Näpfchen" in einer handtellergroßen Plastikplatte unterbringen.

Die immensen Sortier-, Portionier-, Misch- und Messarbeiten werden maßgeblich von Robotern durchgeführt. Diese schaffen derzeit bis zu 300.000 Substanztests pro Tag – weit mehr als ein einzelner Arzneiforscher früher in seinem ganzen Arbeitsleben. Meist zeigt jede zweihundertste bis tausendste Substanz tatsächlich einen Effekt. Pharmaforscher sprechen dann von einem Hit, einem Treffer. Nur sehr selten kommt es vor, dass eine Substanz aus dem Screening unverändert alle nachfolgenden Tests besteht und schließlich zum Wirkstoff eines Medikaments wird. Naturstoffe wie das Krebsmittel Paclitaxel sind Beispiele dafür. In allen anderen Fällen sind die Hit-Substanzen nur Ausgangspunkt für die Erarbeitung besserer Substanzen. Mit diesen Hit-Substanzen selbst könnte man niemanden behandeln.

Von den Hits zum Wirkstoffkandidaten
Haben die Forscher Hits gefunden, können sie sich entweder einen für die Weiterarbeit auswählen oder versuchen, Gemeinsamkeiten zwischen verschiedenen Hits zu erkennen und daraufhin ein Molekül "zusammenzupuzzlen", das Teile oder Eigenschaften mehrerer Hit-Substanzen in sich vereinigt und deshalb noch besser ans Target bindet.

Aber gute Passform allein genügt nicht: Eine Substanz, die als Wirkstoff taugen soll, muss viele weitere gute Eigenschaften haben. Sie darf beispielsweise nicht völlig wasserabweisend sein. Sie darf sich auch (möglichst) nicht an andere Moleküle im Körper binden, sondern nur an das Target; Pharmaforscher nennen diese Eigenschaft "Selektivität". Die Substanz muss auch imstande sein, später im Körper den Weg von der Tablette oder Injektionsstelle etc. bis zur Stelle, an der sie wirken soll, unbeschadet zurückzulegen. Viele weitere Eigenschaften, auf die es ankommt, wurden schon weiter oben unter "Mission impossible" beschrieben.

Mehrere Jahre lang arbeiten deshalb die Pharmaforscher daran, die ursprünglich ausgewählte Substanz Zug um Zug so zu verändern, dass sie immer besser allen diesen Anforderungen genügt. Dazu fügen sie hier Atome hinzu, nehmen dort Atome weg und unterziehen das so entstandene neue Molekül sodann zahlreichen Labortests, um zu sehen, ob es besser als sein Vorläufer geworden ist. Computersimulationen unterstützen die Forscher dabei, doch können sie "echte" Tests nicht ersetzen.

Immer wieder sind auch Tierversuche nötig: Es wird beispielsweise untersucht, ob eine der neu geschaffenen Substanzen lange genug unverändert im Körper bleibt, um wirken zu können, oder ob sie binnen weniger Minuten von körpereigenen Enzymen abgebaut wird. Ist das Letztere der Fall, muss die abbauempfindliche Stelle im Molekül gefunden und - Atom für Atom - so verändert werden, dass das Molekül nicht mehr so leicht angreifbar ist.

An Möglichkeiten, Moleküle chemisch abzuwandeln, mangelt es nie; doch um zu entscheiden, welche Veränderungen wirklich einen Versuch wert sind, brauchen die Arzneimittelforscher viel Erfahrung.

Weil die Verbesserung des Moleküls hinsichtlich einer gewünschten Eigenschaft unter Umständen eine andere Eigenschaft ungünstig verändern kann, ist der Optimierungsweg lang und kurvenreich. Meist werden im Verlauf mehrerer Jahre hunderte Veränderungen vorgenommen. Trauen die Wissenschaftler aber schließlich einer so erarbeiteten Substanz zu, das "Zeug zum Wirkstoff" zu haben, dann melden sie diese zum Patent an. Sie übergeben sie anschließend als so genannten "Wirkstoffkandidaten" an die vorklinische Entwicklung.

Tierversuche sind unentbehrlich
Auf Tierversuche kann kein forschender Arzneimittelhersteller verzichten. Zwar lassen sich viele Fragen zu einem neuen Wirkstoff inzwischen mit Bakterien, Zell- und Gewebekulturen, isolierten Organen oder Reagenzglastests klären. Doch sind all diese Testsysteme nicht imstande, das komplexe Zusammenspiel aller Teile des lebenden Körpers nachzuahmen. Das aber ist wichtig, um mögliche Schadwirkungen eines Wirkstoffs zu erkennen, ehe er beim Menschen angewendet wird. Ein großer Teil der Tierversuche ist zudem gesetzlich vorgeschrieben. 82 Prozent der 2006 verwendeten Tiere waren Ratten oder Mäuse.

Behörden, Industrie und Tierschutzorganisationen suchen gemeinsam nach Wegen, die Zahl der Versuche zu verringern, ohne die Patienten-Sicherheit zu beeinträchtigen. Viele Initiativen dazu sind von Mitarbeitern der forschenden Pharmaunternehmen ausgegangen. Wenn eine Alternativmethode geeignet und gesetzlich akzeptiert ist, wird sie unverzüglich eingesetzt.

Tierversuche dürfen – von seltenen und einzeln zu begründenden Ausnahmen abgesehen – nur an Tieren vorgenommen werden, die speziell zu diesem Zweck gezüchtet wurden. Die pharmazeutische Industrie züchtet die Tiere selbst oder bezieht sie von staatlich zugelassenen und überwachten Züchtern. Die Durchführung der Versuche ist genehmigungspflichtig und wird streng kontrolliert. Am Genehmigungsverfahren sind Tierversuchskommissionen beteiligt, denen auch Vertreter von Tierschutzorganisationen angehören.

Die Industrie gestaltet die Lebensbedingungen der Tiere so artgerecht wie möglich und nach den Vorgaben des Tierschutzgesetzes. Drei Viertel der Versuche beeinträchtigen die Tiere nicht mehr als eine übliche tierärztliche Behandlung. In wenigen Fällen allerdings lassen sich Schmerzen oder schwere Beeinträchtigungen nicht vermeiden. Dabei handelt es sich im Wesentlichen um gesetzlich vorgeschriebene Tests zur Giftigkeit an Ratten.

Vorklinische Entwicklung: Umfassender Test der Kandidaten

Ehe der Wirkstoffkandidat bei Menschen erprobt werden kann, muss er noch ein umfassendes Prüfprogramm bestehen: die vorklinische Entwicklung. Hierbei wird noch ausführlicher untersucht, wie er sich in einem Organismus verteilt, ob und wie er dort chemisch verändert wird und wie er den Körper wieder verlässt. Dann gilt es möglichst gut abzusichern, dass der Effekt des Wirkstoffkandidaten auf das Target tatsächlich eine heilende oder lindernde Wirkung auf die Krankheit hat. Manches davon kann "im Reagenzglas" oder mit Zellkulturen erprobt werden, anderes jedoch lässt sich nur an Gesamtorganismen studieren; also zunächst an mehreren Arten von Tieren.

Gleichzeitig untersuchen Toxikologen mit umfassenden Sicherheitsprüfungen, ob (und wenn ja, ab welcher Konzentration) der Wirkstoffkandidat giftig ist, ob er Embryonen schädigt, Krebs auslöst oder Veränderungen des Erbguts hervorruft. Auch hier werden teilweise Tiere eingesetzt, aber der Anteil der Reagenzglasversuche – etwa mit Zellkulturen – beträgt heutzutage bereits rund 30 Prozent.

Positive Ergebnisse am Tier sind noch kein Beweis für einen späteren Erfolg beim Menschen; aber negative Befunde im Tierexperiment bedeuten in der Regel das Aus für die Entwicklung des Wirkstoffkandidaten.

Klinische Entwicklung: Erprobung am Menschen

Wenn ein Wirkstoffkandidat alle vorklinischen Tests mit positiven Ergebnissen abgeschlossen hat, sind typischerweise bereits fünf Jahre seit Projektbeginn vergangen. Er kann dann erstmals bei Menschen angewendet werden. Damit beginnt der Abschnitt der so genannten klinischen Prüfungen bzw. klinischen Studien. Die Studien heißen auch dann "klinisch", wenn sie gar nicht in Kliniken, sondern bei niedergelassenen Ärzten durchgeführt werden; das ist jedoch eher die Ausnahme. Stets gilt, dass Patienten nicht von Mitarbeitern des Herstellers, sondern von Ärzten in Kliniken oder anderen medizinischen Einrichtungen behandelt werden, die mit dem Hersteller kooperieren.

Die klinische Entwicklung eines Medikamentes gliedert sich grundsätzlich in drei Phasen:

• Phase I - Erprobung mit Gesunden (Probanden)
  
  
• Phase II - Erprobung mit wenigen Kranken
  
  
• Phase III - Erprobung mit vielen Kranken
  

Danach kann bei guten Ergebnissen die Zulassung beantragt werden.

Vor jeder einzelnen Studie wird die Zustimmung der zuständigen Behörde und der Ethikkommission eingeholt. Ethikkommissionen bestehen aus erfahrenen Medizinern, Theologen, Juristen und Laien. Die Kommissionen wägen ab, ob die Studie aus ethischer, medizinischer und rechtlicher Sicht vertretbar ist und bewerten dazu auch die Ergebnisse der vorangegangenen Untersuchungen.

Jeder an der Teilnahme interessierte Proband (gesunder Freiwilliger) oder Patient muss umfassend über die geplante Studie und mögliche Risiken informiert werden. Wenn er sich daraufhin zur Teilnahme entschließt, gibt er schriftlich sein Einverständnis (informed consent). Jedes Einverständnis kann jederzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen werden.

Sollte es während der klinischen Entwicklung zu unvertretbaren Nebenwirkungen kommen, wird die Entwicklung abgebrochen.

Phase I: Erste Erprobung an Gesunden

In der Phase I der klinischen Prüfung testen Pharmakologen den Wirkstoff zunächst einmal an gesunden Freiwilligen, den Probanden. An Gesunden lässt sich natürlich nicht feststellen, ob er wirkt. Vielmehr wird in bis zu 30 aufeinander folgenden Studien erst einmal geprüft, ob sich die Vorhersagen über den Wirkstoffkandidaten aus den Tierversuchen beim Menschen bestätigen lassen, etwa über Aufnahme, Verteilung, Umwandlung und Ausscheidung, und ob der Wirkstoff gut vertragen wird. In den allerersten Phase-I-Versuchen wird nur einigen wenigen Probanden nacheinander eine sehr geringe Wirkstoffmenge verabreicht. In nachfolgenden Versuchen wird die Menge dann erhöht. Die Probanden erhalten eine Aufwandsentschädigung für die aufgebrachte Zeit und die Unannehmlichkeiten (zum Beispiel Blutentnahmen), die mit der Teilnahme verbunden sind. Insgesamt sind im Laufe der Phase I 60 bis 80 Probanden beteiligt.

Aufbauend auf den Daten aus den Phase-I-Studien entwickeln so genannte Galeniker die Darreichungsform, mit der aus dem Wirkstoff das eigentliche Medikament wird. Am häufigsten ist das eine Tablette, in Betracht kommen aber auch Kapseln, Zäpfchen, Injektionslösung, Creme, inhalierbares Aerosol, Wirkstoffpflaster und viele andere Formen. Die Darreichungsform trägt maßgeblich dazu bei, wie schnell und zuverlässig ein Wirkstoff die Stellen des Körpers erreicht, wo er wirken soll. Sie kann ihm Geleitschutz geben, beispielsweise vor der Zerstörung durch den Magensaft bewahren, oder ihm Türen in den Körper öffnen, etwa die Haut unter einem Wirkstoffpflaster durchlässig machen. Manche Darreichungsformen mindern Nebenwirkungen oder sorgen dafür, dass der Wirkstoff nach der Einnahme des Medikaments nicht sogleich, sondern über viele Stunden verteilt ins Blut übertritt. Bei Impfstoffen tragen Hilfsstoffe entscheidend dazu bei, dass es im Körper zur gewünschten Aktivierung des Immunsystems kommt. Oft ist die Entwicklung und Prüfung der endgültigen Kombination von Wirkstoff- und Hilfsstoffen ähnlich kompliziert wie die Erarbeitung des Wirkstoffs selbst.

Phase II und III: Erprobung mit Patienten

Erst in der Phase II werden Patienten in die Entwicklung einbezogen. Typischerweise wenden Ärzte in mit dem Hersteller kooperierenden Kliniken den Wirkstoffkandidaten – nun verarbeitet zu einem Arzneimittel – bei 100 bis 500 Patienten an. Sie prüfen zum einen, ob sich der gewünschte therapeutische Effekt zeigt. Zum anderen achten sie auf Nebenwirkungen und stellen fest, welche Dosierung die beste ist.


In der Phase III erproben Ärzte das Arzneimittel dann an Tausenden von Patienten, um zu sehen, ob sich die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit auch bei vielen unterschiedlichen Patienten bestätigen lassen. Nebenwirkungen und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten werden dokumentiert.

Sowohl bei Phase-II- als auch bei Phase-III-Studien werden immer unterschiedlich behandelte Patientengruppen verglichen. In manchen Fällen erhält eine Gruppe das neue Medikament, eine andere das bisherige Standardpräparat. In anderen Fällen erhalten beide Gruppen die gleiche Grundbehandlung, wobei eine Gruppe zusätzlich das neue Medikament erhält, die andere eine Nachbildung des Medikaments ohne Wirkstoff, ein so genanntes Placebo. Vergleichende Studien heißen auch kontrollierte Studien.

Wenn möglich, werden dabei die Patienten nach dem Zufallsprinzip (Ärzte sprechen von randomisiert) auf die beiden Gruppen verteilt. Wissen weder die Patienten noch die behandelnden Ärzte, wer letztlich welcher Gruppe zugeteilt wurde, heißen solche Studien doppelblind. Die Medikamentenpackungen tragen dann nur Codenummern, die in den Patientenakten vermerkt werden. Erst nach der Behandlung werden sie "dechiffriert" und die Ergebnisse von beiden Patientengruppen verglichen. Mit diesem Vorgehen soll vermieden werden, dass sich Hoffnungen oder Befürchtungen angesichts der zugewiesenen Medikation auf das Behandlungsergebnis auswirken.


Immer häufiger werden bei Patienten-Studien Begleituntersuchungen durchgeführt, bei denen Ärzte und Wissenschaftler nach Blutwerten oder genetischen Eigenheiten suchen, an denen sich möglicherweise diejenigen Patienten erkennen lassen, die auf das getestete Medikament nicht ansprechen, es nicht gut vertragen oder es wesentlich schneller oder langsamer abbauen als die übrigen Patienten. Auf solche Eigenheiten zu achten, kann Ärzten später helfen, das geeignete Medikament für einen Patienten auszusuchen und es richtig zu dosieren. Für manche Medikamente dürfte es sogar künftig vorgeschrieben werden, vor der jeweiligen Anwendung einen Abgleich mit solchen Patientenmerkmalen durchzuführen.

Erprobung für Minderjährige

Seit Januar 2007 gilt, dass jedes neue Medikament in Europa auch für Minderjährige erprobt und zugelassen werden muss, wenn die betreffende Krankheit auch bei diesen vorkommt. Für welche Altersgruppen genau, entscheidet die europäische Zulassungsagentur EMA typischerweise nach der Phase I (dabei kann sie sich der Einteilung der Internationalen Harmonisierungskonferenz bedienen, siehe Kasten). In der Regel werden Studien mit Minderjährigen erst begonnen, wenn die Phase-III-Studien mit Erwachsenen schon abgeschlossen sind. Nur bei lebensbedrohlichen Krankheiten kann es geboten sein, das Medikament mehr oder minder zeitgleich mit Erwachsenen und Minderjährigen zu erproben. Phase-I-Studien mit gesunden Minderjährigen gibt es nicht.

Männer und Frauen testen

Ist ein Arzneimittel für Männer und Frauen vorgesehen, wird es auch mit Patienten beiderlei Geschlechts erprobt. Das ist seit Anfang der 90er Jahre internationale Praxis und wird auch weitergeführt, obwohl sich bislang wenig behandlungsrelevante Unterschiede gezeigt haben.

So wurde zwar oft festgestellt, dass es Geschlechts-Unterschiede bei der durchschnittlichen Konzentration und Verweilzeit eines Wirkstoffs im Körper gibt. Doch in keinem Fall waren diese so groß, dass für Frauen andere Dosierungshinweise als für Männer erforderlich gewesen wären. Größere Unterschiede wurden zwischen Übergewichtigen und Schlanken oder Trainierten und Untrainierten gefunden. Auch frühe oder späte Medikamenteneinnahme, Kaffeegenuss oder Rauchen hatten größeren Einfluss als das Geschlecht. Doch Medikamente können selbst solche Unterschiede in aller Regel überbrücken, ohne dass Dosisanpassungen erforderlich wären.

Zwar werden Studien der Phase I oft nur mit Männern durchgeführt – gewissermaßen als Sicherheitstest vor der Erstanwendung bei Frauen – doch ab Phase II sind dann Frauen in ausreichender Zahl einbezogen. Um Risiken zu minimieren, müssen Studienteilnehmerinnen im gebärfähigen Alter sichere Verhütungsmethoden anwenden.

Studienregistierung und -ergebnisse

Seit Mitte 2005 registrieren vfa-Mitgliedsunternehmen alle Studien mit Patienten – also Studien der Phasen II, III und IV – auf frei zugänglichen Internetseiten. Kommt das getestete Medikament auf den Markt, publizieren die Unternehmen zudem die Studienergebnisse in knapper Form online – unabhängig von möglichen weiteren, ausführlicheren Publikationen in Fachzeitschriften. Damit sorgen sie dafür, dass jedem Arzt für seine Therapieentscheidungen und jedem Wissenschaftler für seine Forschungsvorhaben das gesamte Wissen über ein Medikament zur Verfügung steht.

Um die Suche nach einzelnen Studien zu erleichtern, hat der internationale Pharmaverband IFPMA eine Suchmaschine eingerichtet, die alle Studienregister zugleich abfragen kann. Sie findet sich unter www.ifpma.org/clinicaltrials


Zulassung


Waren alle Studien und Tests erfolgreich, kann der Hersteller bei den zuständigen Behörden die Zulassung beantragen. Für Länder der Europäischen Union geschieht dies zunehmend direkt bei der europäischen Zulassungsagentur EMA in London; aber der Antrag kann in vielen Fällen auch bei einer beliebigen nationalen Zulassungseinrichtung gestellt werden. In Deutschland sind dies das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn und das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) in Langen bei Frankfurt a.M. Andere europäische Zulassungseinrichtungen können die nationale Zulassung eines anderen Landes nach einer kurzen Prüfung übernehmen. Die USA, Japan und viele andere Länder außerhalb der EU haben eigene Zulassungseinrichtungen. Alle Zulassungseinrichtungen nehmen Gebühren von den Herstellern; die Bearbeitung eines Antrags auf Erstzulassung für ein Arzneimittel kostet bei der EMA beispielsweise mindestens 251.600 Euro. Die Bearbeitung durch die EMA und die endgültige Zulassung durch die Europäische Kommission dauern derzeit im Schnitt 13 Monate einschließlich der Zeit für Rückfragen bei den Firmen.

Mit dem Zulassungsantrag muss ein Unternehmen Unterlagen über die Qualität des Arzneimittels (z.B. seine Reinheit und die Haltbarkeit) und die vorklinischen und klinischen Studienergebnisse zu seiner Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einreichen. Wird danach die Zulassung erteilt, kann der Hersteller das Präparat auf den Markt bringen. Es kann sodann verschrieben bzw. im Krankenhaus verabreicht werden. Meist ist dann mehr als ein Jahrzehnt seit der Patentierung des Wirkstoffs (damals noch als Wirkstoffkandidat) vergangen; eine Zeit, in der sich nur Kosten aufgehäuft haben. Erst nach der Markteinführung besteht die Chance, diese Kosten wieder einzuspielen.

Phase IV: Nach der Zulassung

Nach der Zulassung beobachten Hersteller und Behörden das neue Arzneimittel weiter aufmerksam. Denn es können nicht alle sehr seltenen Nebenwirkungen (d.h. solche, die weniger als einen von 10.000 Patienten betreffen) vor der Zulassung erkannt werden. Wenn die Hersteller von unerwünschten Nebenwirkungen oder Zwischenfällen bei der Anwendung erfahren, geben sie diese Informationen an die Behörden weiter und werden für die Sicherheit der Patienten aktiv. Bei größeren Risiken unterrichten die Hersteller in Abstimmung mit den Behörden über ein Schnellwarnsystem die Ärzte und Apotheker. Anhand von schriftlich protokollierten Anwendungsbeobachtungen durch Ärzte untersuchen die Hersteller zudem, wie sich das Präparat unter Alltagsbedingungen bewährt. In weiteren Studien wird noch genauer untersucht, wie sich das Präparat bei speziellen Patientengruppen, etwa bei Diabetikern oder Herzkranken, bewährt. Oder es wird mit anderen Präparaten verglichen.

Die Zeit der Forschungs- und Entwicklungsarbeit am Medikament nach seiner Erstzulassung wird auch als Phase IV bezeichnet. Es können sich aber auch weitere Phase-II-und Phase-III-Studien anschließen, etwa wenn erprobt werden soll, ob das Präparat auch in einem früheren Krankheitsstadium oder gegen andere Krankheiten wirkt; oder wenn davon eine neue Darreichungsform entwickelt wird.

Erfolgsraten

Längst nicht jedes Projekt zur Entwicklung eines neuen Arzneimittels endet mit einer erfolgreichen Markteinführung. Vielmehr muss die Mehrzahl der Projekte vorzeitig beendet werden. Von 5.000 bis 10.000 Substanzen, die nach dem Screening hergestellt und untersucht werden, kommen im Durchschnitt knapp fünf in Phase-I-Studien am Menschen zur Erprobung, und nur eine erreicht tatsächlich später den Markt. Grund für die Einstellung eines Projektes kann sein, dass die Wirksamkeit des neuen Medikaments ungenügend ist. Oder dass die bei einigen Patienten auftretenden Nebenwirkungen als zu belastend eingestuft werden. Manchmal wird ein Projekt auch aus wirtschaftlichen Gründen gestoppt, etwa wenn ein Mitbewerber ein ähnliches Präparat schneller auf den Markt bringen konnte.


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Was es kostet

Für die Entwicklung eines neuen Arzneimittels sind Ausgaben von durchschnittlich 800 Millionen US-Dollar erforderlich. Das wurde vor einigen Jahren von der amerikanischen Tufts University ermittelt (J. Di Masi et al., Journal of Health Economics 22 (2003), 151-185). Hierbei wurden die Fehlschläge einkalkuliert, die ein Unternehmen ja ebenfalls bezahlen muss. Mehr als die Hälfte der Ausgaben entfallen auf die klinische Entwicklung, insbesondere die logistisch extrem aufwendigen, multinationalen Phase-III-Studien. Bei den klinischen Studien gab es in den 90er-Jahren auch die größte Kostensteigerung innerhalb in der Pharmaforschung und -entwicklung.

Arzneimittelforschung wird in Deutschland nahezu ausschließlich von privaten Unternehmen finanziert. Die forschende Arzneimittelindustrie ist eine der wenigen Branchen, die ohne nennenswerte staatliche Forschungssubvention auskommt. Unternehmerisches Engagement ist damit nach wie vor einer der entscheidenden Faktoren für den Fortschritt in der Medizin.



Weiter zu Teil 2 ...

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Teil 1: In Labors und Kliniken: Wie entsteht ein neues Medikament?
Teil 2: Kurzgefasst: Die Phasen der Medikamenten-Entwicklung
Teil 3: Innovationen brauchen einen soliden Rahmen

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