In Labors und Kliniken – Wie ein neues Medikament entsteht

Moderne Arzneimittel sind Hightech-Produkte. Und Hightech ist auch nötig, um sie zu erforschen und zu entwickeln: neueste Analyse- und Synthesetechnik, gentechnische Labors, Hochleistungs-Computer, Analyseroboter und vieles mehr. Pharmaforscher und ihre Mitarbeiter müssen hoch qualifiziert sein, um gestützt auf die neuesten biomedizinischen Ergebnisse Wege zur Zulassung von Medikamenten von morgen zu ebnen.

Zulassung Medikamente mittels Forschung (© vfa / R. Kurzeder)


Vor dem Start jedes Arzneimittelprojekts stehen Fragen wie diese: Bei welchen Krankheiten besteht dringender Bedarf für die Zulassung neuer Medikamente? Gibt es neue Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung darüber, wo man wirksamer als bisher in den Krankheitsverlauf eingreifen könnte? Oder lässt sich ein Medikament finden, das weniger Nebenwirkungen hat als die bisherigen? Würden Krankenversicherungen oder Patienten für ein solches Medikament zahlen, wenn es gelingt?

Fallen die Antworten positiv aus, beginnt ein Prozess aus vielen hundert Einzelschritten, der im Schnitt mehr als 13 Jahre dauert. Wissenschaftler unterschiedlicher Fachrichtungen – Chemiker, Biologen, Mediziner, Pharmazeuten und viele andere – müssen mit ihren Kenntnissen zum Gelingen, also der Zulassung von Medikamenten, beitragen.

Angriffspunkt gesucht

Zentraler Bestandteil jedes Medikaments ist sein Wirkstoff, also ein Stoff, der im Körper eine heilende oder lindernde Wirkung erzielt.

Manchmal liegt es nahe, was ein geeigneter Wirkstoff zur Behandlung einer Krankheit sein könnte: nämlich dann, wenn Patienten deshalb krank sind, weil ihnen eine bestimmte Substanz teilweise oder ganz fehlt. Dann kann diese Substanz hergestellt oder gewonnen und den Kranken mit einem Medikament zugeführt werden. Beispiele hierfür sind Insulin für Diabetiker oder Gerinnungsfaktoren für Hämophilie-Patienten. Aber auch bei diesen vermeintlich einfachen Ansätzen ist viel Forschung nötig, damit die Mittel richtig wirken und keine problematischen Nebenwirkungen hervorrufen, welche die Zulassung der Medikamente erschweren könnten.

In den meisten Fällen müssen Pharmaforscher aber erst einmal eine Stelle im Krankheitsgeschehen finden, an der ein Wirkstoff eingreifen könnte – ein sogenanntes Target. In aller Regel ist das ein Molekül, das im Krankheitsprozess eine wichtige Rolle spielt. Die meisten Medikamente haben als Target sogenannte Enzyme oder Rezeptoren.

Enzyme sind die „Macher" im Körper: Diese Moleküle führen praktisch alle chemischen Reaktionen durch, die im Körper ablaufen. Ohne sie könnten Menschen nichts verdauen, keine neuen Substanzen aufbauen, umformen oder wieder abbauen. Auch Erreger besitzen Enzyme. Jedes Enzym ist auf eine ganz bestimmte Reaktion spezialisiert. Das Blutenzym Thrombin erzeugt bei der Gerinnung die Fibrin-Fasern, aus denen Wundschorf und Blutgerinnsel bestehen. Es ist das Target mehrerer Wirkstoffe gegen Blutgerinnsel. Hepatitis-C-Viren verwenden das Enzym HCV-Protease, um in einer Leberzelle neue Viren aufzubauen. Wirkstoffe aus der Klasse der HCV-Protease-Hemmer verhindern das und können deshalb zur Heilung einer Hepatitis C eingesetzt werden.

Rezeptoren sind die „Empfangsantennen" einer Zelle. Sie empfangen Hormone und andere Botenstoffe aus verschiedenen Teilen des Körpers. Die Beta-Rezeptoren an Herzzellen sind beispielsweise die „Antennen" für das Hormon Adrenalin. Empfangen sie es, veranlassen sie das Herz dazu, schneller zu schlagen. Sie sind aber auch die Targets der Betablocker: einer Gruppe von Wirkstoffen, die Betarezeptoren stilllegen. Betablocker werden u.a. verschrieben, wenn sich das Herz eines Patienten nicht durch zu schnelles Schlagen überanstrengen oder der Blutdruck gesenkt werden soll.

An einer Krankheit sind stets viele verschiedene Moleküle im Körper beteiligt, doch nur an wenigen kann ein Wirkstoff eingreifen. Mit anderen Worten: Nur wenige eignen sich als Target. Diese unter den vielen Molekülen herauszufinden, ist schwierig. In manchen Fällen finden Unternehmen Hinweise auf aussichtsreiche Targets in ihren eigenen Forschungslabors, in der wissenschaftlichen Literatur oder in Patentschriften. In anderen Fällen berichten ihnen kooperierende Forschergruppen davon. Eine große Hilfe stellt dabei das entzifferte menschliche Erbgut, das Humangenom, dar: Denn aus den Genen ergeben sich viele Hinweise auf das Zusammenspiel der Biomoleküle im Körper.

Ist ein Target gefunden, suchen die Wissenschaftler nach Wirkstoffen, die imstande sind, darauf einzuwirken. „Einwirken" bedeutet in der Regel, dass die Wirkstoffmoleküle sich an die Targetmoleküle anlagern und sie so am Funktionieren hindern. Manchmal müssen die Wirkstoffe ihr Target aber auch „anschalten" können, damit der Behandlungseffekt eintritt.

In der Mehrzahl der Fälle suchen die Forscher nach chemisch-synthetischen Substanzen mit der gewünschten Wirkung; und deshalb ist dieses Vorgehen im Folgenden auch ausführlich beschrieben. In zunehmendem Maße entwickeln sie allerdings auch gentechnische Wirkstoffe, was bei den ersten Schritten ein anderes Vorgehen erfordert (die Erprobung mit Menschen verläuft jedoch gleich). Dies ist in der vfa-Broschüre „Biopharmazeutika" näher erläutert.

Mission impossible

Erstaunlich, dass es überhaupt Medikamente gibt! Denn damit eine Substanz als Wirkstoff taugt, muss sie eine außergewöhnliche Kombination von Eigenschaften mitbringen.

Die wichtigsten davon sind:
  • Sie muss den Zielort im Körper erreichen, an dem sie wirken soll, ohne vorher abgebaut oder ausgeschieden zu werden.
  • Die Substanz muss sich dort mit Molekülen des Körpers oder eines Erregers verbinden, die im Krankheitsprozess eine wichtige Rolle spielen (den Targets). Diese müssen dadurch entweder ab- oder angeschaltet werden – je nachdem, was einer Behandlung zuträglich ist.
  • Sie muss aber vom Körper später wieder abgebaut oder ausgeschieden werden können; sonst würde sie sich anreichern.
  • Sie sollte auch bei mehrfacher Überdosierung nicht giftig sein.
  • Sie sollte für Embryonen unbedenklich sein. Ist sie es nicht, ist Verhütung zwingend erforderlich.
  • Die Nebenwirkungen, die sie hervorruft, dürfen nicht zu gefährlich ausfallen. Gleiches gilt für Wechselwirkungen mit gleichzeitig eingenommenen anderen Medikamenten oder Nahrungsmitteln.
  • Sie muss zuverlässig großtechnisch herstellbar sein.



Substanzen zu finden, die diese und viele weitere Kriterien zugleich erfüllen, ist äußerst schwierig. Dennoch war und ist die Pharmaforschung dabei erfolgreich: Mittlerweile konnten Medikamente mit mehreren tausend verschiedenen Wirkstoffen zugelassen werden. Auf jeden dieser Wirkstoffe kommt aber ein Vielfaches an Substanzen, die in Tests nicht alle Anforderungen erfüllten und deshalb aufgegeben werden mussten; die Zulassung der Medikamente daher nicht vorangetrieben wurde.


Zulassung Medikamente – viele Kriterien müssen erfüllt werden (© Boehringer Ingelheim)

Moleküle, die ans Target binden

Der erste Schritt auf dem Weg zu einem chemischsynthetischen Wirkstoff besteht darin, Hinweise darauf zu sammeln, was wohl Moleküle auszeichnet, die sich an das Target binden können: welche Eigenschaften sie haben müssen und ob sie bestimmte Atome und Atomgruppen unbedingt – oder aber keinesfalls – enthalten sollten.

Dazu können die Forscher unterschiedlich vorgehen:
  • Sie können schauen, ob es im Körper Moleküle gibt, die sich natürlicherweise an das Target binden; dann lässt sich ihre Form vielleicht für den Wirkstoff nachahmen. Diese Strategie heißt Ligand-based Drug Design.
  • Sie können Hunderttausende von unterschiedlichen Substanzen daraufhin durchtesten, ob sie sich an das Target binden können. Diese Technik heißt High-Throughput-Screening (HTS).
  • Sie können das Target und all die Substanzen, die sie testen wollen, im Computer nachbilden und in einer Simulation aufeinander treffen lassen. Dann spricht man von Virtual Screening.



Diese und weitere Techniken sorgen dafür, dass die Wissenschaftler einige Substanzen ermitteln, die tatsächlich zur Bindung an das Target fähig sind. Sie nennen sie „Hits".

Zulassung Medikamente – Techniken (© Novartis Pharma; Bayer (2x))

High-Throughput-Screening (Massentest)

Viele Pharma-Unternehmen haben große Sammlungen („Bibliotheken") mit allen erdenklichen Substanzen aufgebaut (linkes Bild). Diese können chemisch hergestellt oder aus Pilzen, Bakterien oder anderen Lebewesen gewonnen worden sein. Beim High-Throughput-Screening, dem Massentest, müssen kleine Mengen von jeder Substanz mit jeweils einer kleinen Menge Targetmoleküle in etwas Flüssigkeit zusammengebracht werden; eine Rotfärbung oder ein anderer erkennbarer Effekt zeigt es dann an, wenn sich eine Substanz tatsächlich an das Target angelagert hat. Als Reaktionsgefäße für die Mischungen dienen tausende von „Näpfchen" in handtellergroßen Plastikplatten, die jeweils nur ein paar Tausendstel Milliliter Flüssigkeit fassen (mittleres Bild).

Die immensen Pipettier-, Misch- und Messarbeiten werden von Robotern geleistet (rechtes Bild). Diese schaffen bis zu 300.000 Substanz tests pro Tag - weit mehr als ein einzelner Arzneiforscher früher in seinem ganzen Arbeitsleben. Meist zeigt jede zweihundertste bis tausendste Substanz tatsächlich einen Effekt. Pharmaforscher sprechen dann von einem Hit, einem Treffer. Fast immer sind die Hit-Substanzen nur Ausgangspunkt für die Erarbeitung besserer Substanzen, selbst aber nicht für die Behandlung von Patienten geeignet. Nur sehr selten kommt es vor, dass eine Hit-Substanz unverändert alle nachfolgenden Tests besteht und schließlich zum Wirkstoff eines Medikaments wird; die Zulassung von Medikamenten also voran treiben.


Zulassung Medikamente – Etappen Wirkstoff (© Boehringer Ingelheim)


Von den Hits zum Wirkstoffkandidaten

Haben die Forscher Hits gefunden, versuchen sie Gemeinsamkeiten zwischen verschiedenen Hits Substanzen zusammen, die Teile oder Eigenschaften mehrerer Hit-Substanzen in sich vereinigen und sich deshalb noch besser an die Targetmoleküle binden. Aber gute Passform allein genügt nicht: Eine Substanz, die als Wirkstoff taugen soll, muss viele weitere gute Eigenschaften haben, um später die Zulassung zum Medikament zu erhalten. Sie darf beispielsweise nicht völlig wasserunlöslich sein. Sie sollte im Körper möglichst nur auf das Target einwirken und nicht auch auf viele andere Moleküle. Soll die Substanz als Tablette eingenommen werden, muss sie den Weg aus dem Darm bis zu der Stelle, an der sie wirken soll, unbeschadet zurücklegen können.

Mehrere Jahre lang arbeiten deshalb die Pharmaforscher daran, die Substanz Zug um Zug so zu verändern, dass sie immer besser allen diesen Anforderungen genügt. Dazu fügen sie hier Atome hinzu, nehmen dort Atome weg und unterziehen das so entstandene neue Molekül jedes Mal zahlreichen Labortests, um zu sehen, ob es besser als sein Vorläufer geworden ist.

Computersimulationen unterstützen die Forscher dabei, doch können sie „echte" Tests nicht ersetzen. Immer wieder sind auf dem Weg zur Zulassung eines Medikaments auch Tierversuche nötig, etwa um zu prüfen, ob die neu geschaffene Substanz lange genug unverändert im Körper bleibt, um wirken zu können. Ist das nicht der Fall, weil sie von körpereigenen Enzymen zu schnell abgebaut wird, muss die Abbau-empfindliche Stelle im Molekül gefunden und verändert werden.

An Möglichkeiten, Moleküle chemisch abzuwandeln, mangelt es nie; doch um zu entscheiden, welche Veränderungen wirklich einen Versuch wert sind, brauchen die Pharmaforscher viel Erfahrung. Weil eine Molekülveränderung oft gleichzeitig eine Verbesserung bei einer Eigenschaft und eine Verschlechterung bei einer anderen bewirkt, ist der Optimierungsweg lang und kurvenreich. Meist werden im Verlauf mehrerer Jahre hunderte Veränderungen vorgenommen, bis die Forscher mit dem Ergebnis zufrieden sind.

Trauen die Wissenschaftler aber schließlich einigen so erarbeiteten Substanzen zu, das „Zeug zum Wirkstoff" zu haben, dann melden sie diese zum Patent an. Sie geben sie anschließend als sogenannte „Wirkstoffkandidaten" in die vorklinische Entwicklung, wo ihnen ein langer Weg zur Zulassung als Medikament bevor steht.


Vorklinische Entwicklung: Wirkstoffkandidaten im „Härtetest"

Ehe ein Wirkstoffkandidat mit Menschen erprobt werden kann, muss er noch ein rigoroses, umfassendes Prüfprogramm bestehen: die vorklinische Entwicklung. Dazu gehören insbesondere Tests auf mögliche schädliche Wirkungen: Toxikologen untersuchen dabei, ob (und wenn ja, ab welcher Konzentration) der Wirkstoffkandidat giftig ist, ob er Embryonen schädigt, Krebs auslöst oder Veränderungen des Erbguts hervorruft. Manches davon kann „im Reagenzglas" oder mit Zellkulturen erprobt werden, anderes jedoch lässt sich nur an Gesamtorganismen studieren. Deshalb sind bestimmte Versuche mit mindestens zwei Tierarten auch gesetzlich vorgeschrieben. Nur Wirkstoffkandidaten, die sich bei den Tierversuchen bewähren, kommen für eine Erprobung mit Menschen überhaupt in Betracht. Bis zum Abschluss der präklinischen Tests sind typischerweise bereits mehr als fünf Jahre seit Projektbeginn vergangen.

Präklinische Tests zur Zulassung Medikamente (© vfa)

Zulassung Medikamente: Tierversuche sind unentbehrlich

Auf Tierversuche kann kein forschendes Pharma-Unternehmen verzichten. Zwar lassen sich viele Fragen zu einem neuen Wirkstoff inzwischen mit Bakterien, Zell- und Gewebekulturen, isolierten Organen oder Reagenzglastests klären. Doch sind all diese Testsysteme nicht imstande, das komplexe Zusammenspiel aller Teile des lebenden Körpers nachzuahmen. Das aber ist wichtig, um schädliche Effekte eines Wirkstoffs zu erkennen, ehe er beim Menschen angewendet wird. Ein großer Teil der Tierversuche ist zudem gesetzlich vorgeschrieben. Mehr als 80% der 2011 verwendeten Tiere waren Ratten oder Mäuse.

Behörden, Industrie und Tierschutzorganisationen suchen gemeinsam nach Wegen, die Zahl der Versuche und die mit ihnen verbundene Belastung für die Tiere zu verringern, ohne die Patienten-Sicherheit zu beeinträchtigen. Viele Fortschritte dieser Art sind Mitarbeitern von Pharmafirmen zu verdanken. Auch fördert die Pharmaindustrie die Entwicklung tierfreier Testmethoden. Wenn eine alternative Testmethode geeignet und von den Zulassungsbehörden akzeptiert ist, wird sie unverzüglich eingesetzt.

Tiere für Versuche müssen speziell zu diesem Zweck gezüchtet werden. Die Firmen züchten selbst oder beziehen Tiere von staatlich zugelassenen und überwachten Züchtern. Die Durchführung von Tierversuchen - soweit sie nicht ohnehin gesetzlich vorgeschrieben sind - ist genehmigungspflichtig und wird streng kontrolliert. Am Genehmigungsverfahren sind Tierversuchskommissionen beteiligt, denen auch Vertreter von Tierschutzorganisationen angehören.

Die Industrie gestaltet die Lebensbedingungen der Tiere so artgerecht wie möglich und nach den Vorgaben des Tierschutzgesetzes. Das ist nicht nur ethisch, sondern auch aus praktischen Gründen geboten; denn Stress und schlechte Haltungsbedingungen würden die Versuchsergebnisse unbrauchbar machen.



Klinische Entwicklung: Erprobung mit Menschen bis hin zur Zulassung Medikamente

Wenn ein Wirkstoffkandidat alle vorklinischen Tests positiv abgeschlossen hat, kann er erstmals bei Menschen angewendet werden. Damit beginnt der Abschnitt der sogenannten klinischen Prüfungen bzw. klinischen Studien; der letzte Schritt vor der Zulassung der Medikamente.

Sie gliedert sich grundsätzlich in drei Phasen:
  • Phase I - Erprobung mit wenigen Gesunden (den Probanden)
  • Phase II - Erprobung mit wenigen Kranken
  • Phase III - Erprobung mit vielen Kranken



Danach kann bei guten Ergebnissen die Zulassung der Medikamente beantragt werden. Die Studien heißen auch dann „klinisch", wenn sie gar nicht in Kliniken, sondern bei niedergelassenen Ärzten durchgeführt werden; das ist jedoch eher die Ausnahme.

Pharma-Unternehmen planen und organisieren ihre Studien selbst oder beauftragen damit Clinical Research Organisationen (CROs). Diese auf klinische Studien spezialisierten Firmen kümmern sich dann in enger Abstimmung mit ihrem Auftraggeber um die Organisation, Durchführung und auf Wunsch auch die Auswertung der Studien. Viele sind international tätig, weil an den meisten Studien medizinische Einrichtungen aus mehreren Ländern zugleich mitwirken.

Für jede Studie ist die Zustimmung der zuständigen nationalen Behörde(n) und der Ethik-Kommissionen nötig. Ethik-Kommissionen bestehen aus erfahrenen Medizinern, Theologen, Juristen und Laien. Sie wägen (u.a. gestützt auf die vorangegangenen Untersuchungen) ab, ob und unter welchen Auflagen die geplante Studie aus ethischer, medizinischer und rechtlicher Sicht durchgeführt werden kann. Sie achten dabei insbesondere auf den Schutz der Teilnehmer. Sie prüfen auch, ob die medizinischen Einrichtungen und ihre Ärzte, die an der Studie mitwirken wollen, für die Studie geeignet sind.

Jeder an der Teilnahme interessierte Proband (gesunder Freiwilliger) oder Patient muss umfassend über die geplante Studie und mögliche Risiken informiert werden. Wer sich daraufhin zur Teilnahme entschließt, gibt schriftlich sein Einverständnis (informed consent), das er aber jederzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen kann. Sollte es während der klinischen Studie zu unvertretbaren Nebenwirkungen kommen oder sich ungenügende Wirksamkeit zeigen, wird die Studie abgebrochen.


Zulassung Medikamente – vorherige Erprobung (© Markus M. Mey)
Phase I: Erste Erprobung mit Gesunden
In Phase I wird der Wirkstoffkandidat zunächst mit gesunden Freiwilligen getestet, den Probanden. Mit Gesunden lässt sich natürlich nicht feststellen, ob er wirkt. Vielmehr wird in bis zu 30 aufeinander folgenden Studien erst einmal geprüft, ob sich die Vorhersagen aus den Tierversuchen über Aufnahme, Verteilung, Umwandlung und Ausscheidung beim Menschen bestätigen. Es wird auch genau registriert, wie gut der Wirkstoffkandidat vertragen wird. Die Probanden erhalten ein Honorar für die aufgebrachte Zeit und die Unannehmlichkeiten (zum Beispiel Blutentnahmen). Im Verlauf der Phase I wirken typischerweise 60 bis 80 Probanden mit.

Aufbauend auf den Daten aus den Phase-I-Studien entwickeln sogenannte Galeniker die Darreichungsform, mit der aus dem Wirkstoff das eigentliche Medikament wird. Am häufigsten ist das eine Tablette; in Betracht kommen aber auch eine Kapsel, eine Injektions- oder Infusionslösung, eine Salbe oder Creme, ein inhalierbares Aerosol, ein Wirkstoffpflaster, ein Granulat zur Bereitung einer Trinklösung und viele andere Formen, welche vor der Zulassung der Medikamente bestimmt werden. .

Die Darreichungsform trägt maßgeblich dazu bei, wie schnell und zuverlässig ein Wirkstoff die Stellen des Körpers erreicht, an denen er wirken soll. Sie kann ihm Geleitschutz geben, beispielsweise vor der Zerstörung durch den Magensaft bewahren, oder ihm Türen in den Körper öffnen, etwa die Haut unter einem Wirkstoffpflaster durchlässig machen. Manche Darreichungsformen mindern Nebenwirkungen oder sorgen dafür, dass der Wirkstoff nach der Einnahme des Medikaments nicht sogleich, sondern über viele Stunden verteilt ins Blut übertritt. Oft ist die Entwicklung der endgültigen Kombination von Wirkstoff und Hilfsstoffen ähnlich kompliziert wie die Erarbeitung des Wirkstoffs selbst.

Zulassung Medikamente - Studienteilnehmer (© vfa / H. Klappert)
Phase II und III: Erprobung mit Patienten
In Phase II werden erstmals Patienten einbezogen; Hersteller bzw. CROs kooperieren dazu mit Kliniken und anderen medizinischen Einrichtungen. Deren Ärzte sprechen dann Patienten auf die Möglichkeit einer Studienteilnahme an und führen auch die Behandlungen im Rahmen der Studien durch. Typischerweise wirken 100 bis 500 Patienten an einer Phase-II-Studie mit. Es wird zum einen geprüft, ob sich der gewünschte Behandlungseffekt zeigt. Zum anderen wird auf Nebenwirkungen geachtet und festgestellt, welche Dosierung am besten geeignet ist.

In Phase III erproben Ärzte das Arzneimittel dann an tausenden von Patienten, um zu sehen, ob sich Wirksamkeit und Unbedenklichkeit auch bei vielen unterschiedlichen Patienten bestätigen lassen. Dabei werden auch Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten untersucht.

Bei Phase-II- und Phase-III-Studien werden stets unterschiedlich behandelte Patientengruppen verglichen. Typischerweise erhält eine Gruppe das neue Medikament, eine andere das bisherige Standardpräparat. In anderen Fällen erhalten beide Gruppen die gleiche medikamentöse Grundbehandlung, wobei eine Gruppe zusätzlich das neue Medikament erhält, die andere eine Nachbildung des neuen Medikaments ohne Wirkstoff, ein sogenanntes Placebo. Solche vergleichenden Studien heißen auch kontrollierte Studien.

Wenn möglich, werden dabei die Patienten nach dem Zufallsprinzip (Ärzte sprechen von randomisiert) auf die beiden Gruppen verteilt. Wissen weder die Patienten noch die behandelnden Ärzte, wer letztlich welcher Gruppe zugeteilt wurde, heißen solche Studien doppelblind. Die Medikamentenpackungen tragen dann nur Codenummern, die in den Patientenakten vermerkt werden. Erst nach der Behandlung werden sie „dechiffriert" und die Ergebnisse von beiden Patientengruppen verglichen. Mit diesem Vorgehen soll vermieden werden, dass sich Hoffnungen oder Befürchtungen bezüglich der Medikation auf das Behandlungsergebnis auswirken.

Endpunkte

Für jede Studie der Phase II oder III muss mindestens ein Kriterium festgelegt werden, an dem die Wirkung der zu vergleichenden Behandlungen abgelesen werden soll; Studienärzte sagen dazu: ein Endpunkt. Bei einer ansteckenden Krankheit kann Endpunkt sein, ob die Infektion ausgeheilt werden konnte; bei einer chronischen Entzündung, wie häufig es noch zu Krankheitsschüben kommt. Gängige Endpunkte bei fortgeschrittenem Krebs sind, wie lange die Tumorzellen in Schach gehalten werden können, ehe sie sich wieder ausbreiten (das sogenannte progressionsfreie Überleben), und wie lange die Patienten noch leben (das sogenannte Gesamtüberleben). Werden mehrere Kriterien festgelegt, heißen die wichtigsten die „primären Endpunkte", die übrigen heißen „sekundäre Endpunkte".

Normalerweise dienen als Endpunkte die gewünschten Behandlungsergebnisse. Manchmal liegen diese aber so weit in der Zukunft, dass es in einer Studie kaum praktikabel ist zu warten, bis sich diese eingestellt haben. Ein Beispiel dafür ist Dialysepflicht als Spätfolge von viele Jahre lang ungenügend behandeltem Diabetes. Beim Test eines Diabetesmedikaments darauf, ob es diese verhindern kann, müsste man entweder sehr lange auf das Ergebnis warten, oder man kontrolliert schon nach wenigen Jahren, ob sich die Nierenfunktion verschlechtert hat (was der Dialysepflicht vorangeht) oder eben nicht.

Solche Endpunkte, die schon lange vor Erreichen des gewünschten Ergebnisses anzeigen, ob die Behandlung dieses erreichen kann, heißen Surrogat-Endpunkte. Andere Beispiele sind die Höhe des Cholesterinspiegels (bei der Vorbeugung von Herzinfarkten und Schlaganfällen) oder die Viruslast im Blut (wenn bei HIV-Infizierten dem Ausbruch von AIDS vorgebeugt werden soll).


Zulassung Medikamente – Doppelblind-Studien (© vfa)


Häufig wird in Studien beobachtet, dass ein Medikament bei einem Teil der Patienten anders dosiert werden muss oder gar nicht anschlägt oder dass es von manchen Patienten schlechter vertragen wird als von der Mehrheit. Deshalb
wird zunehmend begleitend zu den Studien nach Merkmalen gesucht, anhand derer ein Arzt schon vor der Verordnung erkennen kann, dass sein Patient zu dieser Gruppe zählt und die Behandlung darauf abgestimmt werden sollte. Solche Merkmale - meist sind es bestimmte Blutwerte oder genetische Eigenheiten - heißen Biomarker.

Für einige Medikamente ist bereits heute vorgeschrieben oder empfohlen, dass sie ein Patient erst nach Überprüfung solcher Biomarker erhalten darf (siehe www.vfa.de/personalisiert); es dürften künftig immer mehr werden.

Der lange Weg zum neuen Medikament

Die Entwicklung eines neuen Medikaments verläuft über viele Stationen. Von der Idee bis zur ersten Zulassung dauert es in der Regel mehr als 13 Jahre; und weitere Jahre vergehen, bis es auch für alle Altersgruppen zur Verfügung steht, für die es sich eignet.


(© vfa)
1. Fokus Krankheit
Am Anfang steht die Entscheidung, für Patientinnen und Patienten, die an einer bisher nicht gut behandelbaren Krankheit leiden, ein neues Medikament zu entwickeln.


(© vfa)
2. Angriffspunkt finden
Forscherinnen und Forscher ermitteln einen Angriffspunkt (Target) im Krankheitsgeschehen: ein Molekül, an dem ein Medikament ansetzen könnte.


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3. Erfinden von Wirkstoffkandidaten
Pharmaforscherinnen und -forscher erfinden Substanzen, die in das Krankheitsgeschehen eingreifen, so dass sie die Krankheit vielleicht lindern oder heilen können.


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4. Test auf Wirkung und Verträglichkeit
Sie testen die besten Substanzen mit Zellkulturen und Tieren darauf, dass sie wirksam und nicht giftig oder anderweitig schädlich sind. Was sich bewährt, kann Wirkstoff eines Medikaments werden.


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5. Phase I: Studien mit wenigen gesunden Erwachsenen
Nun wird der Wirkstoff mit gesunden erwachsenen Freiwilligen erprobt: Wie wandert er durch den Körper? Wie lange dauert das? Ab welcher Dosis gibt es Nebenwirkungen?


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6. Entwicklung der Darreichungsform
Aus dem Wirkstoff wird – passend zum Anwendungsgebiet – ein Medikament entwickelt: z.B. eine Tablette, Kapsel, Salbe, Trink- oder Injektionslösung, ein Spray oder Wirkstoffpflaster.


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7. Festlegung des Kinderstudienplans
Die Zulassungsbehörde legt fest, für Kinder welchen Alters das Medikament auch erprobt werden soll. Die Kinder-Studien sollen oft erst nach den Studien mit Erwachsenen beginnen (s. Bild 12), manchmal aber auch fast zeitgleich.


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8. Phase II: Studien mit wenigen kranken Erwachsenen
Typischerweise 100 bis 500 erwachsene Erkrankte, alles Freiwillige, erhalten entweder das neue Medikament oder eine Vergleichsbehandlung. Wirksamkeit, Verträglichkeit und Dosierung werden untersucht.


(© vfa)
9. Phase III: Studien mit vielen kranken Erwachsenen
Ärztinnen und Ärzte in vielen Ländern erproben das Medikament mit meist mehreren tausend erwachsenen Erkrankten – ähnlich wie in Phase II. Auch weniger häufige Nebenwirkungen werden hier erkennbar.


(© vfa)
10. Begutachtung durch die Zulassungsbehörde
Fachleute prüfen die Ergebnisse aller Studien, Labor- und Tierversuche sowie technischer Qualitätstests. Fällt die Prüfung positiv aus, erteilen sie dem Medikament die Zulassung. Es kann dann Erwachsenen verordnet werden (vgl. Bild 14).


(© vfa)
11. Entwicklung einer kindgerechten Darreichungsform
Ist die Darreichungsform nicht für alle Altersgruppen geeignet, wird noch eine kindgerechte entwickelt: z.B. ein Granulat, eine Minitablette oder eine Trinklösung.


(© vfa)
12. Phase II und III: Studien mit kranken Kindern
Das Medikament wird nun zunächst mit wenigen, dann vielen kranken Kindern im vorgesehenen Alter erprobt, im Vergleich zu einer bisherigen Behandlung. Es werden Wirksamkeit, Verträglichkeit und Dosierung geprüft.


(© vfa)
13. Begutachtung durch die Zulassungsbehörden
Wieder begutachten Fachleute der Zulassungsbehörden die Studienergebnisse des Medikaments. Fällt diese Prüfung positiv aus, erteilen sie die Zulassung auch für den Einsatz bei Kindern.


(© vfa)
Anwendung, Beobachtung
Ärzteschaft, Behörden und Hersteller achten darauf, wie sich das Medikament bewährt. Treten neue, seltene Nebenwirkungen auf? Die Packungsbeilage wird laufend aktualisiert.


(© vfa)
Phase IV: Studien nach der Zulassung
Das Medikament wird in weiteren Studien erprobt, z.B. um zu sehen, wie es mit anderen Mitteln zusammenwirkt. Kommt es für eine weitere Krankheit in Betracht, beginnen neue Phase-IIStudien.


Poster: "Der lange Weg zum neuen Medikament" als PDF-Download

Zulassung Medikamente: Erprobung mit Minderjährigen

Jedes neue Medikament muss in Europa auch mit Minderjährigen erprobt und bei positivem Ergebnis für diese zugelassen werden, wenn die betreffende Krankheit nicht nur Erwachsene betrifft. Für welche Altersgruppen genau, und in welchen Darreichungsformen, verfügt das Paediatric Committee der europäischen Arzneimittelagentur EMA. Die Entscheidung fällt typischerweise, wenn mit dem Medikament die Phase-I-Studien mit Erwachsenen abgeschlossen wurden. In der Regel werden die Studien mit Minderjährigen aber erst begonnen, wenn zumindest die Phase-II-Studien mit Erwachsenen abgeschlossen sind. Nur bei lebensbedrohlichen Krankheiten kann es geboten sein, das Medikament mehr oder minder zeitgleich mit Erwachsenen und Minderjährigen zu erproben. Medikamente gegen Krankheiten, die nur bei Kindern vorkommen, werden gleich ab Phase II mit Kindern entwickelt. Phase-I-Studien mit gesunden Minderjährigen sind unzulässig.

Zulassung Medikamente: Männer und Frauen testen

Ist ein Arzneimittel für Männer und Frauen vorgesehen, wird es auch mit Patienten beiderlei Geschlechts erprobt. Das ist seit Anfang der 90er Jahre internationale Praxis und mittlerweile auch gesetzlich vorgeschrieben.

Zwar werden Studien der Phase I oft nur mit Männern durchgeführt – gewissermaßen als Sicherheitstest vor der Erstanwendung bei Frauen – doch ab Phase II werden dann Frauen in ausreichender Zahl einbezogen. Um Risiken zu minimieren, müssen Studienteilnehmerinnen im gebärfähigen Alter sichere Verhütungsmethoden anwenden.

Zulassung Medikamente – Wirkstoffzirkulation (© Bayer HealthCare in Kooperation mit dem University Medical Center Groningen)


Studienregistierung und -publikation

Seit 2005 werden alle Studien mit Patienten von den vfa-Unternehmen vor Beginn, und demnach auch vor Zulassung der Medikamente, auf frei zugänglichen Internetseiten vorgestellt (registriert). Kommt das getestete Medikament auf den Markt, publizieren die Unternehmen zudem die Studienergebnisse in Zusammenfassung online – unabhängig von möglichen weiteren, ausführlicheren Publikationen in Fachzeitschriften. Damit sorgen sie dafür, dass jedem Arzt für seine Therapieentscheidungen und jedem Wissenschaftler für seine Forschungsvorhaben das gesamte Wissen über ein Medikament zur Verfügung steht.

Der internationale Pharmaverband IFPMA hat eine Suchmaschine eingerichtet, die alle Studienregister zugleich abfragen kann. Sie findet sich unter: www.ifpma.org/clinicaltrials

Die größten Zulassungsstudien

An der Zulassungsstudie mit der höchsten Patientenzahl aller Zeiten waren 68.038 Kinder beteiligt. Sie erprobten einen Impfstoff gegen Rotaviren, die schweren Durchfall hervorrufen können. Den Staatenrekord hält wohl eine Herz-Kreislauf-Studie mit 51 beteiligten Ländern. Spitzenreiter hinsichtlich der Einrichtungen ist eine Studie mit 1.500 beteiligten Kliniken.


Endgültige Zulassung von Medikamenten

Waren alle Studien und Tests erfolgreich, kann der Hersteller bei den Behörden die Zulassung beantragen. Für Länder der Europäischen Union tut er dies meist direkt bei der europäischen Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency) in London; aber in einigen Fällen kann er den Antrag auch bei einer nationalen Zulassungsbehörde stellen. In Deutschland sind dies das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn und das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) in Langen bei Frankfurt a.M. Andere nationale Zulassungsbehörden können dann diese zunächst nur in einem Land gültige Zulassung der Medikamente nach einer kurzen Prüfung übernehmen.

Die USA, Japan und viele andere Länder außerhalb der EU haben eigene Zulassungseinrichtungen. Alle Zulassungseinrichtungen nehmen Gebühren von den Herstellern; die Bearbeitung eines Zulassungsantrags für ein Arzneimittel mit einem neuen Wirkstoff kostet bei der EMA beispielsweise im einfachsten Fall rund 260.000 Euro.

Mit dem Zulassungsantrag muss ein Unternehmen Unterlagen über die technische Qualität des Arzneimittels (z.B. seine Reinheit und die Haltbarkeit) und sämtliche vorklinischen und klinischen Studienergebnisse einreichen. Ausgedruckt wären dies mehr als 500.000 Seiten; doch werden die Anträge mittlerweile meist auf DVDs oder über geschützte Internetverbindungen eingereicht.

Die EMA bearbeitet die Zulassungsunterlagen nicht selbst, sondern delegiert dies an zwei nationale Zulassungsbehörden in EU-Staaten. Diese prüfen alle Daten und klären offene Fragen mit dem Hersteller. Das Bewertungsergebnis spielen sie an die EMA zurück, deren wissenschaftliches Gremium CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) dann eine Zulassungsempfehlung („Positive Opinion") oder die Empfehlung zur Ablehnung („Negative Opinion") verabschiedet. Die eigentliche Zulassung der Medikamente erteilt dann ca. zwei bis drei Monate später die Europäische Kommission (in Zusammenarbeit mit Vertretern der EU-Mitgliedstaaten). Die Bearbeitung des Antrags bis zur endgültigen Zulassung der Medikamente durch die Europäische Kommission dauert im Schnitt 13 Monate einschließlich der Zeit für die Beantwortung von Rückfragen durch die Firmen.

Nach der Zulassung der Medikamente kann der Hersteller das Präparat in Deutschland unverzüglich Ärzten und Patienten zur Verfügung stellen. In vielen anderen Ländern Europas ist das erst nach Verhandlungen über die Erstattung durch das Gesundheitssystem der Fall. In Deutschland werden ebenfalls Preisverhandlungen geführt, jedoch erst nachdem das Präparat bereits verfügbar ist. Meist sind bei der Markteinführung eines Medikaments weit mehr als zehn Jahre seit Projektbeginn vergangen; eine Zeit, in der sich nur Kosten aufgehäuft haben. Erst nach der Markteinführung hat das Unternehmen die Chance, diese Kosten wieder einzuspielen.

Phase IV: Nach der Zulassung der Medikamente

Nach der Zulassung der Medikamente beobachten Hersteller und Behörden das neue Medikament weiter sehr aufmerksam. Denn vor der Zulassung können sehr seltene Nebenwirkungen (d.h. solche, die weniger als einen von 10.000 Patienten betreffen) nicht erkannt werden. Erfahren die Hersteller von Nebenwirkungen oder Zwischenfällen bei der Anwendung, teilen sie das den Behörden mit und werden für die Sicherheit der Patienten aktiv. Bei größeren Risiken unterrichten die Hersteller in Abstimmung mit den Behörden über ein Schnellwarnsystem die Ärzte und Apotheker. Anhand von anonymen Auszügen aus Krankenakten, die Ärzte zur Verfügung stellen, untersuchen die Hersteller zudem, wie sich das Präparat unter Alltagsbedingungen bewährt – solche Untersuchungen heißen Anwendungsbeobachtungen. In weiteren Studien wird noch genauer untersucht, wie sich das Präparat bei speziellen Patientengruppen, etwa bei Diabetikern oder Herzkranken, bewährt. Oder es wird mit anderen Präparaten verglichen. Die Zeit der Untersuchungen mit einem Medikament nach seiner Erstzulassung wird auch als Phase IV bezeichnet.

Es können aber nach der Zulassung der Medikamente auch noch weitere Phase-II- und -III-Studien durchgeführt werden, wenn erprobt werden soll, ob das Präparat auch gegen eine andere Krankheit eingesetzt werden kann; oder wenn eine neue Darreichungsform oder Anwendungsart für den Wirkstoff entwickelt wird.

Ein Mitarbeiter eines forschenden Pharma-Unternehmens sichtet Zulassungsunterlagen. So viele Ordner sind nötig, um alle Seiten des Zulassungsantrags für ein einziges neues Medikament zu fassen. Seit kurzem werden die Anträge den Zulassungsbehörden meist auf DVDs oder online übermittelt. (© vfa / M. Joppen)


Reichweite einer europäischen Zulassung

Eine EU-Zulassung für ein Medikament ist nicht nur in den Staaten der EU einschließlich der französischen Überseedepartements und weiterer Überseegebiete europäischer Länder gültig. Sie wird auch von Norwegen, Island, Grönland, Liechtenstein und dem Vatikanstaat übernommen. Darüber hinaus kann eine EU-Zulassung in der Türkei als Grundlage für eine eigene Zulassung für ein Medikament dienen.
Die europäische Arzneimittelbehörde EMA kann zudem auch Zulassungsempfehlungen für Medikamente aussprechen, die ausdrücklich für Länder außerhalb der EU gedacht sind, beispielsweise zur Behandlung tropischer Krankheiten.


Erfolgsraten der Zulassungen von Medikamente

Nicht jedes Projekt zur Entwicklung eines neuen Medikaments endet mit einer erfolgreichen Markteinführung, im Gegenteil: Die Mehrzahl der Projekte muss vorzeitig beendet werden. Von 5.000 bis 10.000 Substanzen, die nach dem Screening hergestellt und untersucht werden, kommen im Durchschnitt nur neun in ersten Studien mit Menschen zur Erprobung, und nur eine erreicht tatsächlich später den Markt (siehe Grafik unten). Eingestellt werden Projekte beispielsweise, weil das neue Präparat nicht genügend wirksam oder seine Nebenwirkungen zu belastend sind. Oft werden Projekte aber auch aus wirtschaftlichen Gründen gestoppt, etwa wenn Mitbewerber ähnliche Präparate schneller auf den Markt bringen konnten.

Zulassung Medikamente - Zielerreichung (© vfa)


Zulassung Medikamente - Zielerreichung

Zulassung Medikamente: Was es kostet

Pro Medikament mit neuem Wirkstoff, das es zur Zulassung schafft als Medikament, muss ein Unternehmen Kosten von 1,0 bis 1,6 Milliarden US-Dollar veranschlagen; hierbei sind die fehlgeschlagenen Projekte (die ja auch bezahlt werden müssen) ebenso eingerechnet wie die Kapitalisierungskosten (d.h. die entgangenen Erträge durch jahrelanges Binden von Kapital). Das zeigt u.a. ein Bericht der Unternehmensberatung CRA International (Hrsg.) „The current state of Innovation in the pharmaceutialindustry", London 2008, der die Kostenschätzungen mehrerer Autoren auswertet. Mehr als die Hälfte der Ausgaben entfallen auf die klinische Entwicklung, insbesondere die logistisch extrem aufwendigen, multinationalen Phase-III-Studien.

Durch die inzwischen weiter steigenden Anforderungen an den Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, aber auch durch die Studien mit Kindern und Jugendlichen, die die EU seit kurzem zur Auflage macht, dürften sich die Kosten weiter erhöhen.

Arzneimittelforschung wird in Deutschland nahezu ausschließlich von privaten Unternehmen finanziert. Die forschende Pharmaindustrie ist eine der wenigen Branchen, die ohne nennenswerte staatliche Forschungssubventionen auskommt. Unternehmerisches Engagement ist damit nach wie vor einer der entscheidenden Faktoren für den Fortschritt in der Medizin.

Zulassung Medikamente - Verkauf in Apotheken (© MEV)







Dieser Text ist der vfa-Broschüre "Forschung für das Leben. Entwicklungsprojekte für innovative Arzneimittel" entnommen.

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