So ensteht ein neues Medikament

 

In Labors und Kliniken - Wie ein neues Medikament entsteht

Moderne Arzneimittel sind Hightech-Produkte. Und Hightech ist auch nötig, um sie zu erforschen und zu entwickeln: neueste Analyse- und Synthesetechnik, gentechnische Labors, leistungsfähige Computersysteme, Analyseroboter und vieles mehr. Pharmaforscher und ihre Mitarbeiter müssen hoch qualifiziert sein, um mit diesen Technologien, mit ihrer Erfahrung und gestützt auf die neuesten biomedizinischen Ergebnisse die Wege zu den Medikamenten von morgen zu ebnen.



Vor dem Start jedes Arzneimittelprojekts stehen Fragen: Bei welchen Krankheiten besteht dringender Bedarf für neue Medikamente? Gibt es neue Erkenntnisse, durch die sich die Chancen wesentlich verbessert haben, gegen die Krankheit ein wirksames Medikament zu entwickeln? Oder lässt sich ein Medikament finden, das weniger Nebenwirkungen hat als die bisherigen? Gibt es eine ausreichende Nachfrage für ein neues Medikament?

Verfügt unser Unternehmen über die nötige Expertise auf dem betreffenden Krankheitsgebiet? Fallen die Antworten positiv aus, beginnt ein Prozess aus vielen hundert Einzelschritten, der im Schnitt mehr als 13 Jahre dauert. Wissenschaftler unterschiedlicher Fachrichtungen - Chemiker, Biologen, Mediziner, Pharmazeuten und viele andere - müssen mit ihren Kenntnissen zum Gelingen beitragen.

Angriffspunkt gesucht
Zentraler Bestandteil jedes Medikaments ist sein Wirkstoff, also ein Stoff, der im Körper die heilende oder lindernde Wirkung herbeiführt.

Manchmal ist es relativ einfach, auf einen geeigneten Wirkstoff zur Behandlung einer Krankheit zu kommen: nämlich dann, wenn Patienten deshalb krank sind, weil in ihrem Körper eine bestimmte Substanz teilweise oder ganz fehlt. Dann kann diese Substanz hergestellt oder gewonnen werden, so dass man sie den Kranken als Wirkstoff zuführen kann. Beispiele hierfür sind Insulin für Diabetiker oder Gerinnungsfaktoren für Hämophilie-Patienten.

In den meisten Fällen sind aber eingedrungene Krankheitserreger oder ein falsches Zusammenspiel körpereigener Moleküle an einer Krankheit schuld. Dann müssen Pharmaforscher erst einmal eine Stelle im Krankheitsgeschehen finden, an der ein Wirkstoff eingreifen könnte - ein sogenanntes Target. In aller Regel ist das ein Molekül, das im Krankheitsprozess eine wichtige Rolle spielt. Die meisten Medikamente haben als Target sogenannte Enzyme oder Rezeptoren.

Enzyme sind die „Macher" im Körper: Diese Moleküle führen praktisch alle chemischen Reaktionen durch, die im Körper ablaufen. Ohne sie könnten Menschen nichts verdauen, keine neuen Substanzen aufbauen, umformen oder wieder abbauen. Auch Bakterien und Viren besitzen Enzyme. Jedes Enzym ist auf eine ganz bestimmte Reaktion spezialisiert. Das Blutenzym Thrombin erzeugt bei der Blutgerinnung die Fibrin-Fasern, aus denen Wundschorf und Blutgerinnsel bestehen. Es ist das Target mehrerer Wirkstoffe gegen Blutgerinnsel. AIDS-Viren verwenden das Enzym Integrase, um ihr Erbmaterial im Kern einer befallenen Zelle unterzubringen. Wirkstoffe aus der Klasse der Integrase-Hemmer verhindern das und können deshalb zur Bekämpfung einer HIV-Infektion eingesetzt werden.



Rezeptoren sind die „Empfangsantennen" einer Zelle. Sie empfangen Hormone und andere Botenstoffe aus dem ganzen Körper. Die Beta-Rezeptoren in Herzzellen sind beispielsweise die Empfangsantennen für Adrenalin. Empfangen sie diese Hormonmoleküle, lassen sie das Herz schneller schlagen. Sie sind das Target der Betablocker, einer Gruppe von Wirkstoffen, die Beta-Rezeptoren stilllegen. Betablocker werden u. a. verschrieben, wenn sich das Herz eines Patienten nicht durch zu schnelles Schlagen überanstrengen oder der Blutdruck gesenkt werden soll.

An einer Krankheit sind stets viele verschiedene Moleküle im Körper beteiligt, doch nur an wenigen kann ein Wirkstoff eingreifen. Mit anderen Worten: Nur wenige eignen sich als Target. Diese unter den vielen Molekülen herauszufinden, ist schwierig. In manchen Fällen finden Unternehmen Hinweise auf aussichtsreiche Targets in ihren eigenen Forschungslabors, in der wissenschaftlichen Literatur oder in Patentschriften. In anderen Fällen berichten ihnen kooperierende Forscher-Gruppen oder auf Targetsuche spezialisierte Biotech-Unternehmen davon. Eine große Hilfe stellt dabei das entzifferte menschliche Erbgut, das Humangenom, dar: Denn aus den Genen ergeben sich viele Hinweise auf das Zusammenspiel der Biomoleküle im Körper.

Ist ein Target gefunden, suchen die Wissenschaftler nach Wirkstoffen, die imstande sind, darauf einzuwirken. „Einwirken" bedeutet in der Regel, dass die Wirkstoffmoleküle sich an die Targetmoleküle anlagern und sie so am Funktionieren hindern. In der Mehrzahl der Fälle suchen die Forscher nach chemisch-synthetischen Substanzen mit der gewünschten Wirkung; und deshalb ist dieses Vorgehen im Folgenden auch ausführlich beschrieben. In zunehmendem Maße entwickeln sie allerdings auch gentechnische Wirkstoffe, was ein anderes Vorgehen erfordert. Dieses ist in der vfa-Broschüre „Biopharmazeutika" näher erläutert.

Moleküle, die ans Target binden
Der erste Schritt auf dem Weg zu einem chemisch-synthetischen Wirkstoff besteht darin, Hinweise darauf zu sammeln, was wohl Moleküle auszeichnet, die sich an das Target binden können: welche Eigenschaften sie haben müssen und ob sie bestimmte Atome und Atomgruppen unbedingt - oder aber keinesfalls - enthalten sollten.

Dazu können die Forscher unterschiedlich vorgehen:

• Sie können schauen, ob es im Körper Moleküle gibt, die sich natürlicherweise an das Target binden; dann lässt sich ihre Form vielleicht für den Wirkstoff nachahmen. Diese Strategie heißt Ligand-based Drug Design.
• Sie können Hunderttausende von unterschiedlichen Substanzen daraufhin durchtesten, ob sie sich an das Target binden können. Diese Technik heißt High-Throughput-Screening (HTS).
• Sie können das Target und all die Substanzen, die sie testen wollen, im Computer nachbilden und in einer Simulation aufeinander treffen las¬sen. Dann spricht man von Virtual Screening.

Diese und weitere Techniken sorgen dafür, dass die Wissenschaftler einige Substanzen ermitteln, die tatsächlich zur Bindung an das Target fähig sind. Sie nennen sie „Hits".




Von den Hits zum Wirkstoffkandidaten
Haben die Forscher Hits gefunden, versuchen sie Gemeinsamkeiten zwischen verschiedenen Hits zu erkennen. Daraufhin „puzzlen" sie häufig neue Substanzen zusammen, die Teile oder Eigenschaften mehrerer Hit-Substanzen in sich vereinigen und deshalb noch besser an die Targetmoleküle binden. Aber gute Passform allein genügt nicht: Eine Substanz, die als Wirkstoff taugen soll, muss viele weitere gute Eigenschaften haben. Sie darf beispielsweise nicht völlig wasserunlöslich sein. Sie sollte im Körper möglichst nur auf das Target einwirken und nicht auch auf viele andere Moleküle. Soll die Substanz als Tablette eingenommen werden, muss sie den Weg aus dem Darm bis zu der Stelle, an der sie wirken soll, unbeschadet zurücklegen können.

Mehrere Jahre lang arbeiten deshalb die Pharmaforscher daran, die Substanz Zug um Zug so zu verändern, dass sie immer besser allen diesen Anforderungen genügt. Dazu fügen sie hier Atome hinzu, nehmen dort Atome weg und unterziehen das so entstandene neue Molekül jedes Mal zahlreichen Labortests, um zu sehen, ob es besser als sein Vorläufer geworden ist. Computersimulationen unterstützen die Forscher dabei, doch können sie „echte" Tests nicht ersetzen. Immer wieder sind auch Tierversuche nötig, etwa um zu prüfen, ob die neu geschaffene Substanz lange genug unverändert im Körper bleibt, um wirken zu können. Ist das nicht der Fall, weil sie von körpereigenen Enzymen zu schnell abgebaut wird, muss die Abbauempfindliche Stelle im Molekül gefunden und verändert werden.

An Möglichkeiten, Moleküle chemisch abzuwandeln, mangelt es nie; doch um zu entscheiden, welche Veränderungen wirklich einen Versuch wert sind, brauchen die Pharmaforscher viel Erfahrung. Weil eine Molekülveränderung oft gleichzeitig eine Verbesserung bei einer Eigenschaft und eine Verschlechterung bei einer anderen bewirkt, ist der Optimierungsweg lang und kurvenreich. Meist werden im Verlauf mehrerer Jahre hunderte Veränderungen vorgenommen, bis die Forscher mit dem Ergebnis zufrieden sind.

Trauen die Wissenschaftler aber schließlich einigen so erarbeiteten Substanzen zu, das „Zeug zum Wirkstoff" zu haben, dann melden sie diese zum Patent an. Sie geben sie anschließend als sogenannte „Wirkstoffkandidaten" in die vorklinische Entwicklung.

Vorklinische Entwicklung: Wirkstoffkandidaten im „Härtetest"
Ehe ein Wirkstoffkandidat mit Menschen erprobt werden kann, muss er noch ein rigoroses, umfassendes Prüfprogramm bestehen: die vorklinische Entwicklung. Dazu gehören insbesondere Tests auf mögliche schädliche Wirkungen: Toxikologen untersuchen damit, ob (und wenn ja, ab welcher Konzentration) der Wirkstoffkandidat giftig ist, ob er Embryonen schädigt, Krebs auslöst oder Veränderungen des Erbguts hervorruft. Manches davon kann „im Reagenzglas" oder mit Zellkulturen erprobt werden, anderes jedoch lässt sich nur an Gesamtorganismen studieren; mit mindestens zwei Tierarten. Deshalb sind bestimmte Tierversuche auch gesetzlich vorgeschrieben. Nur Wirkstoffkandidaten, die sich bei den Tierversuchen bewähren, kommen für eine Erprobung mit Menschen überhaupt in Betracht. Bis zum Abschluss der präklinischen Tests sind typischerweise bereits mehr als fünf Jahre seit Projektbeginn vergangen.




Klinische Entwicklung: Erprobung mit Menschen
Wenn ein Wirkstoffkandidat alle vorklinischen Tests positiv abgeschlossen hat, kann er erstmals bei Menschen angewendet werden. Damit beginnt der Abschnitt der sogenannten klinischen Prüfungen bzw. klinischen Studien.

Sie gliedert sich grundsätzlich in drei Phasen:

• Phase I - Erprobung mit wenigen Gesunden (den Probanden)
• Phase II - Erprobung mit wenigen Kranken
• Phase III - Erprobung mit vielen Kranken Danach kann bei guten Ergebnissen die Zulassung beantragt werden.

Die Studien heißen auch dann „klinisch", wenn sie gar nicht in Kliniken, sondern bei niedergelassenen Ärzten durchgeführt werden; das ist jedoch eher die Ausnahme.

Pharmafirmen planen und organisieren ihre Studien überwiegend selbst. Sie können damit aber auch Clinical Research Organisationen (CROs) beauftragen, die sich dann um die ganze Realisierung kümmern und die Resultate an die Pharmafirma zurückmelden.

Für jede Studie ist die Zustimmung der zuständigen nationalen Behörde(n) und der Ethik-Kommissionen nötig, die die mitwirkenden medizinischen Einrichtungen betreuen. Ethik-Kommissionen bestehen aus erfahrenen Medizinern, Theologen, Juristen und Laien. Die Kommissionen wägen (u. a. gestützt auf die vorangegangenen Untersuchungen) im Hinblick auf den Schutz der Probanden bzw. Kranken ab, ob die Studie aus ethischer, medizinischer und rechtlicher Sicht vertretbar ist.

Jeder an der Teilnahme interessierte Proband (gesunder Freiwilliger) oder Patient muss umfassend über die geplante Studie und mögliche Risiken informiert werden. Wer sich daraufhin zur Teilnahme entschließt, gibt schriftlich sein Einverständnis (informed consent), das er aber jederzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen kann. Sollte es während der klinischen Entwicklung zu unvertretbaren Nebenwirkungen kommen oder sich ungenügende Wirksamkeit zeigen, wird die Entwicklung abgebrochen.

Phase I: Erste Erprobung mit Gesunden
In der Phase I wird der Wirkstoffkandidat zunächst mit gesunden Freiwilligen getestet, den Probanden. Mit Gesunden lässt sich natürlich nicht feststellen, ob er wirkt. Vielmehr wird in bis zu 30 aufeinander folgenden Studien erst einmal geprüft, ob sich die Vorhersagen aus den Tierversuchen über Aufnahme, Verteilung, Umwandlung und Ausscheidung bestätigen. Es wird auch genau registriert, wie gut der Wirkstoffkandidat vertragen wird. Die Probanden erhalten ein Honorar für die aufgebrachte Zeit und die Unannehmlichkeiten (zum Beispiel Blutentnahmen). Im Verlauf der Phase I wirken typischerweise 60 bis 80 Probanden mit.

Aufbauend auf den Daten aus den Phase-I-Studien entwickeln sogenannte Galeniker die Darreichungsform, mit der aus dem Wirkstoff das eigentliche Medikament wird. Am häufigsten ist das eine Tablette; in Betracht kommen aber auch Kapseln, Tropfen, eine Injektionslösung oder Creme, ein inhalierbares Aerosol, ein Wirkstoffpflaster, ein Granulat zur Bereitung einer Trinklösung und viele andere Formen.

Die Darreichungsform trägt maßgeblich dazu bei, wie schnell und zuverlässig ein Wirkstoff die Stellen des Körpers erreicht, an denen er wirken soll. Sie kann ihm Geleitschutz geben, beispielsweise vor der Zerstörung durch den Magensaft bewahren, oder ihm Türen in den Körper öffnen, etwa die Haut unter einem Wirkstoffpflaster durchlässig machen. Manche Darreichungsformen mindern Nebenwirkungen oder sorgen dafür, dass der Wirkstoff nach der Einnahme des Medikaments nicht sogleich, sondern über viele Stunden verteilt ins Blut übertritt. Oft ist die Entwicklung der endgültigen Kombination von Wirkstoff und Hilfsstoffen ähnlich kompliziert wie die Erarbeitung des Wirkstoffs selbst.

Phase II und III: Erprobung mit Patienten
In der Phase II werden erstmals Patienten einbezogen; Hersteller kooperieren dazu mit Kliniken und anderen medizinischen Einrichtungen. Deren Ärzte sprechen dann Patienten auf die Möglichkeit einer Studienteilnahme an und führen auch die Behandlungen im Rahmen der Studien durch. Typischerweise wirken 100 bis 500 Patienten mit, die sich zur Teilnahme bereit erklärt haben. Es wird zum einen geprüft, ob sich der gewünschte Behandlungseffekt zeigt. Zum anderen wird auf Nebenwirkungen geachtet und festgestellt, welche Dosierung am besten geeignet ist.

In der Phase III erproben Ärzte das Arzneimittel dann an tausenden von Patienten, um zu sehen, ob sich die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit auch bei vielen unterschiedlichen Patienten bestätigen lassen. Nebenwirkungen und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten werden dokumentiert.

Sowohl bei Phase-II- als auch bei Phase-III-Studien werden stets unterschiedlich behandelte Patientengruppen verglichen. Typischerweise erhält eine Gruppe das neue Medikament, eine andere das bisherige Standardpräparat. In anderen Fällen erhalten beide Gruppen die gleiche Grundbehandlung, wobei eine Gruppe zusätzlich das neue Medikament erhält, die andere eine Nachbildung des Medikaments ohne Wirkstoff, ein sogenanntes Placebo. Vergleichende Studien heißen auch kontrollierte Studien.

Wenn möglich, werden dabei die Patienten nach dem Zufallsprinzip (Ärzte sprechen von randomisiert) auf die beiden Gruppen verteilt. Wissen weder die Patienten noch die behandelnden Ärzte, wer letztlich welcher Gruppe zugeteilt wurde, heißen solche Studien doppelblind. Die Medikamentenpackungen tragen dann nur Codenummern, die in den Patientenakten vermerkt werden. Erst nach der Behandlung werden sie „dechiffriert" und die Ergebnisse von beiden Patientengruppen verglichen. Mit diesem Vorgehen soll vermieden werden, dass sich Hoffnungen oder Befürchtungen angesichts der zugewiesenen Medikation auf das Behandlungsergebnis auswirken.



Häufig wird in Studien beobachtet, dass ein Medikament bei einem Teil der Patienten anders dosiert werden muss oder gar nicht anschlägt oder dass es von manchen Patienten schlechter vertragen wird als von der Mehrheit. Deshalb
wird zunehmend begleitend zu den Studien nach Merkmalen gesucht, anhand derer ein Arzt schon vor der Verordnung erkennen kann, dass sein Patient zu dieser Gruppe zählt und die Behandlung darauf abgestimmt werden sollte. Solche Merkmale - meist sind es bestimmte Blutwerte oder genetische Eigenheiten - heißen Biomarker.

Für einige Medikamente ist bereits heute vorgeschrieben oder empfohlen, dass sie ein Patient erst nach Überprüfung solcher Biomarker erhalten darf (siehe www.vfa.de/personalisiert); es dürften künftig immer mehr werden.



Erprobung mit Minderjährigen
Jedes neue Medikament muss in Europa auch mit Minderjährigen erprobt und bei positivem Ergebnis für diese zugelassen werden, wenn die betreffende Krankheit nicht nur Erwachsene betrifft. Für welche Altersgruppen genau, und in welchen Darreichungsformen, verfügt das Paediatric Committee der europäischen Arzneimittelagentur EMA. Die Entscheidung fällt typischerweise, wenn mit dem Medikament die Phase-I-Studien mit Erwachsenen abgeschlossen wurden. In der Regel werden die Studien mit Minderjährigen aber erst begonnen, wenn zumindest die Phase-II-Studien mit Erwachsenen abgeschlossen sind. Nur bei lebensbedrohlichen Krankheiten kann es geboten sein, das Medikament mehr oder minder zeitgleich mit Erwachsenen und Minderjährigen zu erproben. Medikamente gegen Krankheiten, die nur bei Kindern vorkommen, werden gleich ab Phase II mit Kindern entwickelt. Phase-I-Studien mit gesunden Minderjährigen sind unzulässig.

Männer und Frauen testen
Ist ein Arzneimittel für Männer und Frauen vorgesehen, wird es auch mit Patienten beiderlei Geschlechts erprobt. Das ist seit Anfang der 90er Jahre internationale Praxis und mittlerweile auch gesetzlich vorgeschrieben.

Zwar werden Studien der Phase I oft nur mit Männern durchgeführt - gewissermaßen als Sicherheitstest vor der Erstanwendung bei Frauen - doch ab Phase II werden dann Frauen in ausreichender Zahl einbezogen. Um Risiken zu minimieren, müssen Studienteilnehmerinnen im gebärfähigen Alter sichere Verhütungsmethoden anwenden.



Studienregistierung und -publikation
Seit 2005 werden alle Studien mit Patienten von den vfa-Unternehmen vor Beginn auf frei zugänglichen Internetseiten vorgestellt (registriert). Kommt das getestete Medikament auf den Markt, publizieren die Unternehmen zudem die Studienergebnisse in Zusammenfassung online - unabhängig von möglichen weiteren, ausführlicheren Publikationen in Fachzeitschriften. Damit sorgen sie dafür, dass jedem Arzt für seine Therapieentscheidungen und jedem Wissenschaftler für seine Forschungsvorhaben das gesamte Wissen über ein Medikament zur Verfügung steht.

Der internationale Pharmaverband IFPMA hat eine Suchmaschine eingerichtet, die alle Studienregister zugleich abfragen kann. Sie findet sich unter: www.ifpma.org/clinicaltrials



Zulassung
Waren alle Studien und Tests erfolgreich, kann der Hersteller bei den Behörden die Zulassung beantragen. Für Länder der Europäischen Union tut er dies meist direkt bei der europäischen Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency) in London; aber in einigen Fällen kann er den Antrag auch bei einer nationalen Zulassungsbehörde stellen. In Deutschland sind dies das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn und das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) in Langen bei Frankfurt a.M. Andere nationale Zulassungsbehörden können dann diese zunächst nur in einem Land gültige Zulassung nach einer kurzen Prüfung übernehmen.

Die USA, Japan und viele andere Länder außerhalb der EU haben eigene Zulassungseinrichtungen. Alle Zulassungseinrichtungen nehmen Gebühren von den Herstellern; die Bearbeitung eines Zulassungsantrags für ein Arzneimittel mit einem neuen Wirkstoff kostet bei der EMA beispielsweise im einfachsten Fall rund 260.000 Euro.

Mit dem Zulassungsantrag muss ein Unternehmen Unterlagen über die technische Qualität des Arzneimittels (z.B. seine Reinheit und die Halt¬barkeit) und sämtliche vorklinischen und klinischen Studienergebnisse einreichen. Ausgedruckt wären dies mehr als 500.000 Seiten; doch werden die Anträge mittlerweile meist auf DVDs oder über geschützte Internetverbindungen eingereicht.

Die EMA bearbeitet die Zulassungsunterlagen nicht selbst, sondern delegiert dies an zwei nationale Zulassungsbehörden in EU-Staaten. Diese prüfen alle Daten und klären offene Fragen mit dem Hersteller. Das Bewertungsergebnis spielen sie an die EMA zurück, deren wissenschaftliches Gremium CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) dann eine Zulassungsempfehlung („Positive Opinion") oder die Empfehlung zur Ablehnung („Negative Opinion") verabschiedet. Die eigentliche Zulassung erteilt dann ca. zwei bis drei Monate später die Europäische Kommission (in Zusammenarbeit mit Vertretern der EU-Mitgliedstaaten). Die Bearbeitung des Antrags bis zur endgültigen Zulassung durch die Europäische Kommission dauert im Schnitt 13 Monate einschließlich der Zeit für die Beantwortung von Rückfragen durch die Firmen.

Nach der Zulassung kann der Hersteller das Präparat in Deutschland unverzüglich Ärzten und Patienten zur Verfügung stellen. In vielen anderen Ländern Europas ist das erst nach Verhandlungen über die Erstattung durch das Gesundheitssystem der Fall. In Deutschland werden ebenfalls Preis¬verhandlungen geführt, jedoch erst nachdem das Präparat bereits verfügbar ist. Meist sind bei der Markteinführung eines Medikaments weit mehr als zehn Jahre seit Projektbeginn vergangen; eine Zeit, in der sich nur Kosten aufgehäuft haben. Erst nach der Markteinführung hat das Unternehmen die Chance, diese Kosten wieder einzuspielen.

Phase IV: Nach der Zulassung
Nach der Zulassung beobachten Hersteller und Behörden das neue Medikament weiter sehr aufmerksam. Denn vor der Zulassung können sehr seltene Nebenwirkungen (d.h. solche, die weniger als einen von 10.000 Patienten betreffen) nicht erkannt werden. Erfahren die Hersteller von Nebenwirkungen oder Zwischenfällen bei der Anwendung, teilen sie das den Behörden mit und werden für die Sicherheit der Patienten aktiv. Bei größeren Risiken unterrichten die Hersteller in Abstimmung mit den Behörden über ein Schnellwarnsystem die Ärzte und Apotheker. Anhand von anonymen Auszügen aus Krankenakten, die Ärzte zur Verfügung stellen, untersuchen die Hersteller zudem, wie sich das Präparat unter Alltagsbedingungen bewährt - solche Untersuchungen heißen Anwendungsbeobachtungen. In weiteren Studien wird noch genauer untersucht, wie sich das Präparat bei speziellen Patientengruppen, etwa bei Diabetikern oder Herzkranken, bewährt. Oder es wird mit anderen Präparaten verglichen. Die Zeit der Untersuchungen mit einem Medikament nach seiner Erstzulassung wird auch als Phase IV bezeichnet.

Es können aber nach der Zulassung auch noch weitere Phase-II- und -III-Studien durchgeführt werden, wenn erprobt werden soll, ob das Präparat auch gegen eine andere Krankheit eingesetzt werden kann; oder wenn eine neue Darreichungsform oder Anwendungsart für den Wirkstoff entwickelt wird.





Erfolgsraten
Nicht jedes Projekt zur Entwicklung eines neuen Medikaments endet mit einer erfolgreichen Markteinführung, im Gegenteil: Die Mehrzahl der Projekte muss vorzeitig beendet werden. Von 5.000 bis 10.000 Substanzen, die nach dem Screening hergestellt und untersucht werden, kommen im Durchschnitt nur neun in ersten Studien mit Menschen zur Erprobung, und nur eine erreicht tatsächlich später den Markt (siehe Grafik unten). Eingestellt werden Projekte beispielsweise, weil das neue Präparat nicht genügend wirksam oder seine Nebenwirkungen zu belastend sind. Oft werden Projekte aber auch aus wirtschaftlichen Gründen gestoppt, etwa wenn Mitbewerber ähnliche Präparate schneller auf den Markt bringen konnten.



Die Grafik als Download

Was es kostet
Pro Medikament mit neuem Wirkstoff, das es zur Zulassung schafft, muss ein Unternehmen Kosten von 1,0 bis 1,6 Milliarden US-Dollar veranschlagen; hierbei sind die fehlgeschlagenen Projekte (die ja auch bezahlt werden müssen) ebenso eingerechnet wie die Kapitalisierungskosten (d.h. die entgangenen Erträge durch jahrelanges Binden von Kapital). Das zeigt u.a. ein Bericht der Unternehmensberatung CRA International (Hrsg.) „The current state of Innovation in thepharmaceutialindustry", London 2008, der die Kostenschätzungen mehrerer Autoren auswertet. Mehr als die Hälfte der Ausgaben entfallen auf die klinische Entwicklung, insbesondere die logistisch extrem aufwendigen, multinationalen Phase-III-Studien.

Durch die inzwischen weiter steigenden Anforderungen an den Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, aber auch durch die Studien mit Kindern und Jugendlichen, die die EU seit kurzem zur Auflage macht, dürften sich die Kosten weiter erhöhen.

Arzneimittelforschung wird in Deutschland nahezu ausschließlich von privaten Unternehmen finanziert. Die forschende Pharmaindustrie ist eine der wenigen Branchen, die ohne nennenswerte staatliche Forschungssubventionen auskommt. Unternehmerisches Engagement ist damit nach wie vor einer der entscheidenden Faktoren für den Fortschritt in der Medizin.