Effizienz und Sicherheit von Erbitux® in der Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms

Effizienz und Sicherheit von Erbitux® in der Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms

Erbitux ® ist zugelassen in Kombination mit Irinotecan zur Behandlung von Patienten mit EGFR (epidermal growth factor receptor) exprimierendem metastasierendem kolorektalem Karzinom, wenn eine zytostatische Therapie unter Einschluss von Irinotecan versagt hat. Im Rahmen dieser Anwendungsbeobachtung sollen sowohl Sicherheits- als auch Wirksamkeitsdaten unter alltäglichen Behandlungsbedingungen gesammelt werden. Für diese Anwendungsbeobachtung sind keine diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen erforderlich, die über den ohnehin notwendigen Rahmen hinausgehen. Durch diese Anwendungsbeobachtung soll die Behandlungsroutine nicht verändert werden.

Erbitux ®

100

600

Dr. Stenzel, Karsten

Senior Regional Medical Manager Oncology

Merck Serono GmbH

Alsfelder Straße 17

64289 Darmstadt

Germany

karsten.stenzel@merckserono.de

Telefon: +49(0)5130 585 08 66

Telefax: +49(0)5130 583 99 54

Merck Serono GmbH

Alsfelder Str. 17

64289 Darmstadt

Deutschland

16.01.2012

Studie bereits abgeschlossen

nicht-interventionelle Studie; Dokumentation über ein Web-basiertes eCRF mit Plausibilitätsüberprüfungen, Auswertung mit dem Programmpaket SAS

1669

Registrierte Patienten: 1669
Vollständige Patientendokumentationen: 1561 (Full analysis set)
Vollständige Patientendokumentationen + unvollständige mit Eingaben zur Sicherheit: 1578 (Safety set)

Aufgrund der unterschiedlichen Indikationen und Therapien wurden Subgruppen gebildet für:
Kolorektalkarzinom (KRK)
Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals Bereich (SCCHN)
Sonstige Tumoren

___________________Kolorekt.CA__Hals-Kopf-Tumor__Sonstige Tumoren__Alle
Anzahl von Patienten
mit verfügbaren Daten____1212________392______________65__________1669
Safety set______________1143________370______________65__________1578
Full analysis set_________1128________368______________65__________1561

Patienten mit Sonstigen Tumoren wurden aus Gründen der Pharmakovigilanz ausgewertet, allerdings da sie nicht das Einschlusskriterium erfüllten, von den weiteren Analysen in dieser nicht-interventionellen Studie ausgeschlossen.

Patienten, die im Rahmen der Zulassung von Erbitux® behandelt wurden, konnten eingeschlossen werden.

Zum Start der Rekrutierung waren folgende Indikationen zugelassen:
Patienten mit EGFR (epidermal growth factor receptor) exprimierendem metastasierendem kolorektalem Karzinom, wenn eine palliative zytostatische Therapie unter Einschluss von Irinotecan versagt hat oder Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Halsbereich in Kombination mit einer Strahlentherapie.

Während der Rekrutierung erfolgten Erweiterungen der Zulassung:
KRK: Patienten mit metastasierendem, EGFR-exprimierendem Kolorektalkarzinom mit Wildtyp-KRAS-Gen:
in Kombination mit einer Chemotherapie und
als Monotherapie bei Patienten, bei denen die Therapie mit Oxaliplatin und Irinotecan versagt hat und die Irinotecan nicht vertragen.
SCCHN: in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie für eine rezidivierende und/oder metastasierende Erkrankung.

51 Monate

Im Rahmen dieser NIS sollten sowohl Sicherheits-, als auch Wirksamkeitsdaten unter alltäglichen Behandlungsbedingungen gesammelt werden. Für diese NIS waren keine diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen erforderlich, die über den ohnehin notwendigen Rahmen hinausgehen.

Die folgenden Parameter wurden dokumentiert:
• Wirksamkeit (Response)
• sekundäre Metastasenresektion
Es erfolgte eine deskriptive statistische Auswertung:
• Ansprechen (RR): prozentuale Angabe der Patienten mit CR (complete remission), PR (partial remission), SD
(stable disease) und PD (progressive disease)

Aufgrund der unterschiedlichen Indikationen und Therapien wurden Subgruppen gebildet für:
Kolorektalkarzinom
Kopf-Hals-Tumor
Explorativ wurden weitere Subgruppen bezüglich Therapielinien (Kolorektalkarzinom) und Kombinationstherapien (Kolorektalkarzinom und Kopf-Hals-Tumor) gebildet.

Die folgenden Parameter wurden dokumentiert:
• Unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Arzneimittelwirkungen
• Therapiemanagement von Hautreaktionen
• Prämedikation

Es erfolgte eine deskriptive statistische Auswertung:
• Art und Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (UEs), schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUEs) und schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (SUAWs)

Die Definition für ein eine schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung war:
Eine schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung ist jedes Ereignis, das im Kausalzusammenhang mit ERBITUX® aufgetreten ist und unabhängig von der Dosis
• zum Tode führte
• akut lebensbedrohlich war
• einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machet oder verlängerte
(ausgenommen zur Chemo/Radiotherapie oder zum Tumorstaging bzw. vor Therapiebeginn bereits eingeplante
Krankenhausaufenthalte)
• bleibende oder schwere Gesundheitsschäden zur Folge hatte
• maligne Erkrankungen oder eine angeborene Missbildung (bei Nachkommen des Patienten) zur Folge hatte
• medizinisch signifikant war

Der Kausalzusammenhang wurde von den Ärzten nach folgender Definition dokumentiert:
kein Zusammenhang = Es besteht kein zeitlicher Zusammenhang zur Verabreichung der Medikation (zu früh, zu spät, oder Präparat gar nicht verabreicht) oder es besteht ein plausibler Kausalzusammenhang mit einem anderen Präparat, einer Begleiterkrankung, einer Begebenheit oder einem UE.
unwahrscheinlich = Es besteht ein zeitlicher Zusammenhang zur Verabreichung der Medikation, aber es besteht kein plausibler Kausalzusammenhang zwischen der Medikation und dem UE.
möglich = Es besteht ein plausibler Kausalzusammenhang zwischen der Medikation und dem UE. Informationen über Auslassversuche fehlen oder sind unklar.
wahrscheinlich = Es besteht ein plausibler Kausalzusammenhang zwischen der Medikation und dem UE. Das Ereignis spricht auf den Auslassversuch an. Reexposition nicht erforderlich.
gesichert = Es besteht ein plausibler Kausalzusammenhang zwischen der Medikation und dem UE. Das Ereignis
spricht auf den Auslassversuch an und tritt bei Reexposition, falls klinisch machbar, erneut auf.

Die folgenden Parameter wurden dokumentiert:
• Allgemeine Patientendaten inkl. Begleiterkrankungen/medikation
• Anwendung von ERBITUX® (Dosierung, Zeitpunkt, Dauer)

Explorative, deskriptive Auswertung

KRK:
Bestes Ansprechen:
2,4% CR, 29,1% PR, 32,6% SD, 24,4% PD, 11,5% nicht bestimmt

Mit 86,1% war die Mehrheit der Patienten vorbehandelt (2.Therapielinie). Insgesamt hatten 31,5% der Patienten eine Remission und 64,1% eine Krankheitskontrolle (CR + PR + SD).

Explorative Subgruppenanalyse:
Bei unvorbehandelten Patienten waren diese Werte mit 47,1% (CR + PR) und 75,5% (CR + PR + SD) deutlich höher. Bei vorbehandelten Patienten machte es keinen Unterschied, wie viele Vorbehandlungslinien die Patienten hatten.

Eine sekundäre Resektabilität von Metastasen wurde bei 3,2% der Patienten erreicht. Bei Patienten, die in der 1. Therapielinie mit Erbitux®-haltiger Therapie behandelt worden sind, wurde bei 11,6% der Patienten eine sekundäre Metastasenresektion durchgeführt.

SCCHN:
Bestes Ansprechen:

20,0% CR, 23,6% PR, 21,6% SD, 14,2% PD 20,5% nicht bestimmt

52,3% der Patienten waren mit einer Strahlentherapie kombiniert worden und 47,7% waren nur systemisch behandelt worden. In der Gesamtgruppe hatten 43,6% der Patienten eine Remission (CR + PR) und 65,2% wiesen eine Krankheitskontrolle (CR + PR + SD) auf.
Explorative Subgruppenanalyse:
Kombination mit Radiotherapie:
36,1% CR, 24,1% PR, 7,3% SD, 8,4% PD, 23,0% nicht bestimmt
Nur systemische Therapie:
2,3% CR, 21,8% PR, 37,4% SD, 20,7% PD, 17,8% nicht bestimmt

Bei Patienten, die im lokal fortgeschrittenem Stadium mit einer Radiotherapie kombiniert zu Erbitux® behandelt worden sind, hatten 60,2% eine Remission (CR + PR) und 67,5% eine Krankheitskontrolle (CR + PR + SD). In der rezidivierten und/oder metastasierten Indikation wurde mit Erbitux-haltiger systemischer Therapie eine Remission bei 24,1% und eine Krankheitskontrolle bei 61,5% der Patienten erzielt.

Unerwünschte Ereignisse ohne Hautreaktionen, höchste NCI-CTC Gradierung je Patient:

Indikation_____________________NCI-CTC Grad
______________1[%]_____2[%]_____3[%]____4[%]____5[%]____n.b.[%]
KRK(n=1143)____8,7_____27,6_____23,2_____3,2_____3,5______1,1
SCCHN(n=370)__4,9_____13,2_____12,7_____1,4_____2,4______2,2

Indikation____kein UE[%]__Patienten mit UE[n]_Gesamtzahl an UEs[n]
KRK(n=1143)_______32,5__________771__________________3120
SCCHN (n=370)_____63,2__________136___________________349

Kausalitätsbezug der UEs zu Erbitux wie von den Ärzten dokumentiert:

Zusammenhang mit Erbitux
Indikation______________________KRK(n=1143)__SCCHN(n=370)
kein Zusammenhang[%]_____________42,9__________46,7
unwahrscheinlich[%]________________35,3__________27,2
möglich[%]________________________17,3__________17,2
wahrscheinlich[%]___________________3,3___________7,2
gesichert[%]________________________1,3___________1,7
möglich/wahrscheinlich/gesichert_______21,9__________26,1

Hautreaktionen, höchste NCI-Gradierung je Patient:

Indikation_________________NCI-CTC Grad
______________1[%]_____2[%]_____3[%]____4[%]____5[%]____n.b.[%]
KRK(n=1143)___15,3_____45,8_____10,2_____0______0_____0.8
SCCHN(n=370)__13,0_____40,0_____7,8____0,3_____0_____0,8

Indikation______kein UE[%]__Patienten mit UE[n]__Gesamtzahl an UEs[n]
KRK(n=1143)______27,8___________825__________________1375
SCCHN(n=370)____38,1__________229__________________289

Kausalitätsbezug der Hautreaktionen zu Erbitux® wie von den Ärzten dokumentiert:
Zusammenhang mit Erbitux__________________Indikation
_________________________________KRK(n=1143)__SCCHN(n=370)
kein Zusammenhang[%]_______________1,6___________5,2
unwahrscheinlich[%]__________________2,7___________5,2
möglich[%]_________________________15,0__________23,9
wahrscheinlich[%]___________________38,9__________49,8
gesichert[%]________________________41,8__________15,9
möglich/wahrscheinlich/gesichert_______95,7__________89,6

Der kausale Zusammenhang mit Erbitux® wurde bei den Hautreaktionen bei 95,7% (KRK) und 89,6% (SCCHN) für mindestens möglich gehalten. Bei den anderen UEs wurde der mögliche kausale Zusammenhang mit Erbitux® deutlich seltener berichtet: 21,9% (KRK) und 26,1% (SCCHN).
45,1% (KRK) und 35,8% (SCCHN) der UEs erforderten eine Therapie. 69,9% (KRK) und 61,2% (SCCHN) der Hautreaktionen wurden mit topischer oder systemischer Therapie behandelt. Bei 86,5% (KRK) und 88,8% (SCCHN) der mit topischer Therapie behandelten Patienten wurde eine Besserung (komplett, deutlich oder gering) der Symptome berichtet, nur bei 2,5% (KRK) und 3,1% (SCCHN) verschlechterten sich trotz Therapie die Symptome. Unter systemischer Therapie zeigte sich bei 92,3% (KRK) und 81,8% (SCCHN) eine Besserung der Symptome, nur bei 1,0% (KRK) und 0% (SCCHN) verschlechterten sich trotz der systemischen Therapie die Symptome.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und Arzneimittelwirkungen (SUAW):
Insgesamt wurden bei 67 Patienten (4,2%) ein oder mehrere SUEs berichtet. Für 47 KRK-Patienten wurden 49 UE mit tödlichem Ausgang dokumentiert. 30 dieser Patienten verstarben aufgrund von Tumorprogression und 17 aus anderen Gründen (1,5%). Für 13 SCCHN-Patienten wurden 15 UE mit tödlichem Ausgang dokumentiert. 8 dieser Patienten verstarben aufgrund von Tumorprogression und 5 aus anderen Gründen (1,4%).
Von allen SUEs mit Todesfolge wurde 1 mit möglichem Kausalitätsbezug zu Erbitux® berichtet.

31 SUAW (SUE mit möglichem, wahrscheinlichem oder gesichertem Kausalitätsbezug) wurden berichtet. Davon wurden nach NCI-CTC: 1 nicht bewertet, 3 als Grad 1, 6 als Grad 2, 20 als Grad 3 und 1 als Grad 5 (plötzliche Hirnblutung) berichtet.

Patientencharakteristika:

Patientencharakteristika___________________Indikation
____________________________KRK(n=1143)________SCCHN(n=370)
Medianes Alter________________66[28-93]___________60[31-88]
♂[%]__________________________64,0________________36,0
♀[%]__________________________77,2________________22,8
Medianes Gewicht[kg]__________75,0[40-150]________66,0[36-115]
Mediane Größe[cm]____________172[135-200]________172[148-192]
Mediane Körperoberfläche[m2]___1,9[1,3-2,7]_________1,8[1,3-2,5]

Indikation________ ECOG / Karnofsky Performance Score
__________________n.b._____0_________1________2_______3
_________________________100______80-90____60-70___40-50
KRK(n=1143)_______2,2_____15,1_____62,4_____19,7_____0,6
SCCHN(n=370)_____0,8_____11,1_____57,1_____28,8_____2,2

20,3% (KRK) und 31,0% (SCCHN) der Patienten hatten einen eingeschränkten ECOG Performance Score von 2 oder 3.

Dauer der Behandlung mit Erbitux®:
Die Dauer der Therapie betrug im Median 17 Wochen (0-59) bei KRK-Patienten und 12 Wochen (0-47) bei SCCHN-Patienten. Hierbei wurden im Median 14 Infusion (KRK) und 12 Infusionen (SCCHN) verabreicht.

Dosismodifikationen:
Es gab bei 3,3% (KRK) und 2,5% (SCCHN) der verabreichten Infusionen eine Dosismodifikation.

Prämedikation:
Bei 95,2% der Patienten mit KRK und bei 89,1% der Patienten mit SCCHN wurde eine Prämedikation vor der ersten Infusion mit Erbitux® durchgeführt.

Das relative hohe mediane Alter der eingeschlossenen Patienten und die hohe Anzahl an Patienten mit eingeschränktem ECOG Performance Score zeigen, dass es in dieser nicht-interventionellen Studie gelungen ist, eine für die Alltagssituation in den Indikationen KRK und SCCHN repräsentative Patientengruppe einzuschließen. Patienten mit ECOG Performance Score ≥ 2 und/oder einem Alter > 75 Jahre sind in interventionellen klinischen häufig ausgeschlossen oder aufgrund der Ein- und Ausschlusskriterien unterrepräsentiert.

Trotz einer älteren Patientengruppe mit häufig eingeschränktem Performance Score liegen die Remissionsraten im Bereich der klinischen Zulassungsstudien. Mit 11,6% sekundären Resektionen in der Erstlinientherapie des KRK liegt diese Studie sogar oberhalb der Daten aus den klinischen Zulassungsstudien.

Die Daten bestätigen auch in dieser Patientengruppe das bereits bekannte und gut verträgliche Sicherheitsprofil von Erbitux®. Im Vergleich zu den Zulassungsstudien sind die berichteten Toxizitäten eher niedriger gradig, was auf weniger intensive Kombinationstherapien hinweisen könnte. Die für eine EGFR-Inhibition typischen Hautreaktionen konnten effektiv durch topische oder systemische Therapien bei der großen Mehrzahl der behandlungsbedürftigen Patienten gemildert werden. Nur selten musste die Erbitux®-Dosis modifiziert werden.