PERFORMANCE:
Performance Status und dessen Einflussfaktoren bei Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium III/IV während der Second-Line-Therapie mit Pemetrexed.

PERFORMANCE:
Performance Status und dessen Einflussfaktoren bei Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium III/IV während der Second-Line-Therapie mit Pemetrexed.

Primäres Ziel:
Das primäre Ziel dieser Anwendungsbeobachtung bei vorbehandelten Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom (Non small Cell Lung Cancer, NSCLC) im Stadium IIIA/B bzw. im Stadium IV war die Evaluierung des Karnofsky-Index nach dem zweiten Zyklus der Second-Line-Monotherapie mit Pemetrexed unter Alltagsbedingungen sowie die Evaluierung von Faktoren, die möglicherweise Einfluss auf den Performance Status gemäß dem Karnofsky-Index besitzen.
Sekundäre Ziele:
Evaluierung des Performance Status im Verlauf der Zeit während der Behandlung mit Pemetrexed, Bestimmung der Gründe für das Absetzen der Second-Line-Therapie mit Pemetrexed, Evaluierung weiterer Faktoren, die möglicherweise mit dem Performance Status der Patienten während der Therapie mit Pemetrexed in Zusammenhang stehen:
Vorausgegangene Chemotherapie – Angewendetes Therapieschema, seitdem vergangene Zeit und Dauer der vorausgegangenen Chemotherapie, Gesundheitsbezogene Lebensqualität des Patienten, beurteilt anhand des Standard-Fragebogens EQ 5D, Veränderung des Körpergewichts im Verlauf der Zeit, Verabreichung/Verordnung weiterer Begleitmedikationen in Zusammenhang mit der Erkrankung bzw. mit der Therapie, Auftreten bestimmter erfragter Toxizitäten, die möglicherweise die Lebensqualität des Patienten beeinträchtigen

Alimta®

120

580

Büttner, Hartwig

Clinical Research Physician

Lilly Deutschland GmbH

Werner-Reimers-Str. 2-4

61352 Bad Homburg

Deutschland

buettner_hartwig@lilly.com

Telefon: +4961722732059

Telefax: +4961722732520

Lilly Deutschland GmbH

Werner-Reimers-Straße 2-4

61352 Bad Homburg

Deutschland

31.10.2010

Studie bereits abgeschlossen

Diese Studie war eine prospektive, multizentrische, produktspezifische Anwendungsbeobachtung der Phase IV. Die Patienten mussten zuvor mit einer Chemotherapie behandelt worden sein. Für die Aufnahme in die Anwendungsbeobachtung waren sowohl stationär als auch ambulant behandelte Patienten geeignet. Zu jedem Patienten wurden eine Ausgangsdokumentation (T0) erstellt, bis zu 9 Behandlungsbesuche (T1 bis T9) jeweils an Tag 1 jedes Therapiezyklus durchgeführt und die abschließende Dokumentation (T final) ca. 21 Tage nach der letzten erfassten Anwendung von Pemetrexed erstellt.

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Vorliegen eines NSCLC im Stadium IIIA/B oder IV, das nicht kurativ behandelt werden kann; Eine voraus¬gegangene Behandlung mit einer Chemotherapie zur Behandlung des NSCLC (Patienten mit adjuvantem oder neoadjuvantem Therapieschema kamen ebenfalls infrage; Patienten mit 1 vorausgegangenen Zytostatikatherapie und anschließender Behandlung mit einem „Targeted Agent“ wie etwa Erlotinib kamen jedoch nicht infrage, weil das „Targeted Agent“ als Second-Line-Therapie galt); keine vorausgegangene Behandlung mit Pemetrexed; Einleitung einer Second-Line-Therapie mit Pemetrexed zur Behandlung des NSCLC; Lebensalter mindestens 18 Jahre; keine gleichzeitige Teilnahme an einer Studie, die die Anwendung einer in klinischer Prüfung befindlichen Substanz oder eines Prüfverfahrens beinhaltete, bei Aufnahme in diese Anwendungsbeobachtung.

31 Monate

Primärer Parameter: Anteil der Patienten, die nach dem zweiten Therapiezyklus ein „Ansprechen im Sinne eines klinischen Patientennutzens („Karnofsky-Index Benefit Response“)“ zeigten, wobei eine „Karnofsky-Index Benefit Response“ definiert war als Verbesserung des Karnofsky-Index um mindestens 10 % (absolut) oder Aufrechterhaltung/Erreichen eines absoluten Karnofsky-Index von mindestens 80 %.

Dosis und Exposition gegenüber bestimmten erfragten Toxizitäten und der aufgetretenen Todesfälle.

Sekundäre Parameter: Karnofsky-Index und Lebensqualität (EQ 5D) im Verlauf der Zeit; Bestimmte erfragte Begleitmedikationen in Zusammenhang mit der Erkrankung bzw. mit der Therapie; Patientenüberleben; Gründe für einen Therapieabbruch; Informationen zur vorausgegangenen Chemotherapie; Körpergewicht.

Der primäre Wirksamkeitsparameter war die „Karnofsky-Index Benefit Response“ nach dem zweiten Therapiezyklus. In diese Analyse wurden alle prospektiv dokumentierten Patienten eingeschlossen. Patienten, die die Therapie vor dem Ende des zweiten Therapiezyklus abbrachen, sowie Patienten, bei denen Werte für den Karnofsky-Index fehlten, wurden in dieser Analyse als Nonresponder in Hinblick auf eine „Karnofsky-Index Benefit Response“ erachtet (Worst-Case-Szenario). In einer zweiten Analyse (Sensitivitätsanalyse) wurden nur Patienten, bei denen sowohl die Ausgangsdaten zum Karnofsky-Index als auch die Daten nach 2 Therapiezyklen vorlagen, ausgewertet. Zu beiden geschätzten prozentualen Anteilen wurde außerdem das jeweilige 95 %-Konfidenzintervall angegeben. Die sekundären Parameter Karnofsky-Index im Verlauf der Zeit, Dauer der vorausgegangenen Chemotherapie und seitdem vergangene Zeit, der EQ 5D, das Körpergewicht sowie die Begleitmedikationen wurden mittels deskriptiver statistischer Verfahren ausgewertet. Die Gründe für einen Therapieabbruch, die Art der vorausgegangenen Chemotherapie und die erfragten Toxizitäten wurden nach absteigender Häufigkeit geordnet dargestellt. Das mediane Gesamtüberleben und das zugehörige 95 %-Konfidenzintervall [KI] wurden mit Hilfe der Kaplan-Meier-Methode ermittelt. Der Stichprobenumfang wurde folgendermaßen berechnet: Unter der Annahme einer Abbruchrate von 5 % waren 580 Patienten erforderlich, um ein 95 % KI mit einer Breite zwischen 3,6 % (bei einem beobachteten Anteil von Patienten mit einer „Karnofsky-Index Benefit Response“ von 4,9 % gegenüber 95,1 %) und 8,4 % (bei einem beobachteten Anteil von 50 %) zu erhalten.

Gemäß den Bedingungen für die Primäranalyse (Worst-Case-Szenario, siehe Methode (Statistik)) der „Karnofsky-Index Benefit Response“ zeigten 302 der 521 Patienten (58,0 %; 95 % KI: 53,6; 62,2) ein Ansprechen nach dem zweiten Therapiezyklus.
Bei der Sensitivitätsanalyse der „Karnofsky-Index Benefit Response“ zeigten 302 von 471 Patienten (64,1 %; 95%-KI: 59,6; 68,5) ein Ansprechen nach dem zweiten Therapiezyklus.

Dosis und Exposition
Die mediane Anzahl an verabreichten Therapiezyklen betrug 5 (Spanne: 1–9); 110 Patienten (21,1 %) erhielten mindestens 9 Therapiezyklen.
Die mittlere kumulative Pemetrexed-Dosis pro Patient im gesamten Behandlungszeitraum betrug 2.569,4 mg/m2 (Standardabweichung [SD]: 1.334,64; Spanne: 350–4.500 mg/m2). Insgesamt kam es bei 232 Patienten (49,3 %) mindestens einmal zu einer Verzögerung der Dosisapplikation; jedoch kam es nur bei 33 Patienten (7,0 %) zu einer Verzögerung der Dosisapplikation aufgrund einer Toxizität. Bei 25 Patienten (4,8 %) wurde während der Anwendungsbeobachtung mindestens 1 Dosis¬reduktion dokumentiert. Bei 10 (40,0 %) dieser Patienten wurde die Dosis auf ≤ 75 % der vorherigen Dosis herabgesetzt, bei 1 Patienten (4 %) auf ≤ 50 % der vorherigen Dosis.
Toxizität
Bei 461 Patienten (89,3 %) trat unter Pemetrexed mindestens 1 therapiebedingte Toxizität auf; bei 123 dieser Patienten (23,8 %) trat eine Toxizität des Grads 3/4 auf. Dreiundzwanzig Patienten (4,5 %) setzten Pemetrexed ab, und 2 (0,4 %) starben infolge einer Pemetrexed-bedingten Toxizität.
Todesfälle
Insgesamt starben während der Anwendungsbeobachtung 271 Patienten (52,0 %); davon 76 (14,6 %) während der Behandlungsphase, 186 (35,7 %) während der Nachbeobachtungsphase 30 Tage nach der letzten Dosisapplikation von Pemetrexed und 9 (1,7 %) während der Nachbeobachtungsphase innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosisapplikation von Pemetrexed. Die Todesursachen wurden nur bei den 74 Patienten erfasst, die unter der Behandlung starben. Bei 55 (74,3 %) dieser Patienten wurde die in der Studie beobachtete Erkrankung als Todesursache bestätigt. Zwei (2,7 %) der Patienten starben infolge einer Toxizität von Pemetrexed und 17 Patienten (23,0%) infolge anderer Ursachen.

Gesamtüberleben und Remission: Die Überlebenszeit von Patienten ab dem Datum der ersten Dosisapplikation von Pemetrexed bis zum Zeitpunkt des Todes aus beliebiger Ursache betrugmedian 11,1 Monate (95 %-KI: 9,5; 12,2). Die Remissionsrate auf der Basis des besten Gesamtansprechens (komplette Remission oder partielle Remission) während der Dauer der Anwendungsbeobachtung betrug 31,3 % (n = 163; 95 %-KI: 27,3; 35,5). Körpergewicht: Die maximale Gewichtsabnahme während der Anwendungsbeobachtung betrug bei 28 Patienten (5,4 %) = 10 %; bei 483 Patienten (92,7 %) kam es zu einer Gewichtsabnahme von < 10 % oder zu keiner Gewichtsabnahme. Das mittlere Körpergewicht war nach dem zweiten Therapiezyklus gegenüber dem Ausgangswert nicht verändert (74,9 kg [SD: 14,57]). Begleitmedikationen in Zusammenhang mit der Erkrankung bzw. mit der Therapie: Von den 471 Patienten, die den zweiten Therapiezyklus begannen, wendeten in diesem Zyklus nach Angaben des Arztes folgende Anteile der genannten Begleitmedikationen an: 242 Patienten (51,4 %) Analgetika, 288 (61,1 %) Antiemetika und 20 (4,2 %) Antidiarrhoika. Von den übrigen erfragten Begleitmedikationen wurden während des zweiten Therapiezyklus am häufigsten Dexamethason oder ähnliche Kortikosteroide (430 Patienten; 91,3 %) und andere mit der Erkrankung bzw. mit der Therapie in Zusammenhang stehende Begleitmedikationen (201 Patienten; 42,7 %) angewendet. Von den 281 Patienten, zu denen Tagebuchdaten verfügbar waren, hielten folgende Anteile die Vitamin-Supplementation während des zweiten Therapiezyklus vollständig ein: bei Folsäure 84,0 % (n = 236; 95 %-KI: 79,2; 88,1), bei Vitamin B12 68,7 % (n = 193; 95 %-KI: 62,9; 74,1) und bei der Kombination 58,7 %; (n = 165; 95 %-KI: 52,7; 64,5). Die Compliance mit der Folsäure-Supplementation galt bei einem Patienten als gegeben, wenn er an mindestens 14 der 21 Tage vor der jeweils nächsten Verabreichung von Pemetrexed Folsäure angewendet hatte. Lebensqualität: Die mittlere Lebensqualität der Patienten nach dem zweiten Therapiezyklus, bestimmt anhand der 5 Aspekte des Fragebogens EQ-5D und der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D, wurde bei > 90 % der Patienten allgemein als .keine Probleme. oder .einige Probleme. eingestuft. Zwischen dem Studienbeginn und Therapiezyklus 2 kam es zu einem geringen, jedoch statistisch signifikanten Anstieg (Verbesserung) beim Wert auf der VAS des EQ-5D sowie beim Score des EQ-5D-Index.

Bei mehr als der Hälfte der Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium III/IV, die unter Alltagsbedingungen mit Pemetrexed in der Second-Line-Therapie behandelt worden waren, wurde eine „Karnofsky-Index Benefit Response“, d.h. eine Verbesserung des Karnofsky-Index um mindestens 10 % (absolut) oder Aufrechterhaltung/Erreichen eines absoluten Karnofsky-Index von mindestens 80 % nach dem zweiten Therapiezyklus beobachtet.