Observation trial to evaluate safety, tolerability and efficacy of Glivec in a dose of 800 mg/d in the treatment of GIST patients with a disease progression under treatment with 400 mg of Glivec. "INDIGO"

Observation trial to evaluate safety, tolerability and efficacy of Glivec in a dose of 800 mg/d in the treatment of GIST patients with a disease progression under treatment with 400 mg of Glivec. "INDIGO"

Das Ziel dieser Anwendungsbeobachtung ist das Gewinnen von naturalistischen Daten zur Verträglichkeit, Wirkung und Compliance einer Dosisintensivierung von Glivec in der Behandlung von Patienten mit GIST

Glivec

75

150

Müller, Alfons

Phase IV Manager NIS

Novartis Pharma GmbH

Roonstr. 25

90429 Nürnberg

Deutschland

alfons.mueller@novartis.com

Telefon: 0911/273-12897

Telefax: 0911/273-15897

Novartis Pharma GmbH

Roonstr. 25

90429 Nürnberg

Deutschland

25.03.2010

Studie bereits abgeschlossen

In der vorliegenden nicht-interventionellen Studie Indigo sollten Verträglichkeit, Wirkung und Compliance einer Dosisintensivierung von Glivec® in der Behandlung von Patienten mit Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) untersucht werden. Dabei folgte die Behandlung einschließlich Diagnose und Überwachung nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern orientierte sich an der gängigen ärztlichen Praxis, den klinischen Symptomen des Patienten und der Fachinformation. Die Studie wurde im Zeitraum von März 2007 bis Oktober 2010 bei 14 onkologischen Institutionen in Deutschland durchgeführt. Für den Beobachtungszeitraum waren eine Eingangsuntersuchung sowie je eine Untersuchung nach etwa 3, 6, 9, 12, 18 Monaten und eine abschließende Datenerhebung nach 24 Monaten nach der Erhöhung der Glivec®-Dosierung vorgesehen. Für die statistische Analyse lagen die Dokumentationen von 26 Patienten vor.

26

Eingeschlossen werden sollten männliche und weibliche erwachsene Patienten mit diagnostizierter c-KIT positiver, nicht resezierbarer und oder metastasierter maligner GIST, für die aufgrund eines fehlenden therapeutischen Ansprechens auf 400mg/Tag Glivec®, eine Dosiserhöhung bis auf 800mg/Tag Glivec® indiziert war. Es gab keine Ausschlusskriterien außer den Kontraindikationen in der Fachinformation.

44 Monate

Um die Wirksamkeit zu evaluieren, wurden – sofern im Rahmen der ärztlichen Praxis erhoben – Befunde der Bildgebung (CT, MRI und Sonographie) und die daraus resultierende Tumorresponse nach RECIST sowie die subjektive Beurteilung des Arztes herangezogen. Die Parameter sollten zu Beginn der Behandlung sowie zu den Kontrolluntersuchungen und bei der Abschlusskontrolle bestimmt werden (falls routinemäßig in der Praxis durchgeführt). Somit war eine Gegenüberstellung der Befunde vor Beginn und in verschiedenen Phasen der Therapie und eine Beurteilung der Veränderungen möglich.

Jedes unerwünschte Ereignis sollte auf dem Dokumentationsbogen dokumentiert werden, unabhängig davon, ob es mit Glivec® in Zusammenhang gebracht wurde oder nicht. Der Arzt sollte die Art des Ereignisses, dessen Beginn und Dauer angeben, die Intensität und den Kausalzusammenhang beurteilen sowie den Ausgang des Ereignisses dokumentieren. Grundsätzlich war zwischen schwerwiegenden und nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen zu unterscheiden.
Als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) wurden alle Ereignisse gewertet, die
• tödlich oder lebensbedrohend waren,
• eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung zur Folge hatten,
• zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führten oder
• eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge hatten.
Stationäre Behandlungen wurden nicht als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse betrachtet, wenn einer der folgenden Punkte zutraf:
• Krankenhausaufenthalte, die bereits vor der Aufnahme in die AWB geplant waren
• Elektive Krankenhausaufnahmen zur Behandlung von Leiden, die nicht im Zusammenhang mit der in der AWB untersuchten Erkrankung oder der Medikation der Anwendungsbeobachtung standen
• Ambulante Krankenhausbehandlungen, die nicht zu einer Einweisung führten (es sei denn, es lag eines der anderen Kriterien vor, z.B. wenn es sich um ein lebensbedrohliches Ereignis handelte)
• Krankenhausbehandlungen, die Teil der normalen Behandlung oder Überwachung der in der Studie untersuchten Erkrankung, und nicht durch eine Verschlechterung der Erkrankung bedingt waren.
Die Beurteilung, ob es sich um ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis handelte, war nur davon abhängig, ob eines der oben erwähnten formalen Kriterien vorlag, unabhängig von der Beurteilung der Frage, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen der Einnahme eines Medikamentes und dem Auftreten des Ereignisses vermutet wurde.
Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse sollten vom Arzt zusätzlich auf dem beiliegenden gesonderten Meldebogen „Bericht über unerwünschte Ereignisse“ dokumentiert und binnen 24 Stunden nach Kenntnisnahme der Abteilung Arzneimittelsicherheit der Novartis Pharma GmbH per Fax mitgeteilt werden.
Die Patientendokumentationsbögen wurden grundsätzlich daraufhin überprüft, ob auf den vorgesehenen Seiten zur Dokumentation von unerwünschten Ereignissen (Seite 7, 10, 13, 16, 19 und 23 des Dokumentationsbogens) Einträge enthalten waren. Alle weiteren Prüfprozeduren sind in Tabelle 2 beschrieben.

Die statistische Auswertung war rein deskriptiver Art. Der Tabellenband wurde mit dem statistischen Softwareprogramm SAS® Version 9.2 für Windows erstellt.
Für qualitative Variablen wurden Häufigkeitsauszählungen durchgeführt; für quantitative Variablen wurden die in Tabelle 3 aufgeführten statistischen Verteilungsparameter berechnet.
Tabelle 3: Statistische Verteilungsparameter
Non-Missing Anzahl nicht fehlender Werte
Median Kleinster Wert, der 50% der aufsteigend geordneten beobachteten Werte überschreitet
Mittelwert Arithmetisches Mittel
Std.abw Standardabweichung
Minimum Minimum aller beobachteten Werte
Maximum Maximum aller beobachteten Werte
1. Quartil Kleinster Wert, der 25% der aufsteigend geordneten beobachteten Werte überschreitet
3. Quartil Kleinster Wert, der 75% der aufsteigend geordneten beobachteten Werte überschreitet
P1 Kleinster Wert, der 1% der aufsteigend geordneten beobachteten Werte überschreitet
P5 Kleinster Wert, der 5% der aufsteigend geordneten beobachteten Werte überschreitet
P95 Kleinster Wert, der 95% der aufsteigend geordneten beobachteten Werte überschreitet
P99 Kleinster Wert, der 99% der aufsteigend geordneten beobachteten Werte überschreitet
Für die Kodierung der unerwünschten Ereignisse wurde MedDRA (Version 10.0) verwendet.

Die Wirksamkeit der Behandlung mit Glivec® wurde anhand der Befunde der Bildgebung (CT, MRI und Sonographie) und der Tumorresponse nach RECIST sowie der subjektiven Beurteilung des Arztes beurteilt.
3.4.1. Bildgebung
Ein CT wurde für circa die Hälfte der Patienten durchgeführt, ein MRI nur in Ausnahmefällen und die durchgeführten Sonographien variierten zwischen 55,6% und 25,0%. Nähere Informationen sind in den Tabellen 09.01 bis 09.03 im Anhang zu finden.
3.4.2. Tumorresponse nach RECIST
Zwei Patienten zeigten eine komplette Remission, Pat. Nr. 12/02 nach 9 Monaten (letzte dokumentierte Kontrolluntersuchung) und Pat. Nr. 105/01 nach 18 Monaten und 24 Monaten (letzte dokumentierte Kontrolluntersuchung). Für den Großteil der Patienten (n=11) zeigte sich keine Veränderung der Tumorresponse im Beobachtungszeitraum. Für sieben Patienten kann aufgrund unzureichender Daten keine Aussage über das Ansprechen des Tumors getroffen werden. Weitere Einzelnennungen können dem Listing 08.01.01 im Anhang entnommen werden. Die nachfolgende Tabelle gibt einen Überblick über die Tumorresponse im Behandlungsverlauf.
Tabelle 10: Therapieansprechen
Visite nach ca. 3 Monaten Visite nach ca. 6 Monaten Visite nach ca. 9 Monaten Visite nach ca. 12 Monaten Visite nach ca. 18 Monaten Visite nach ca. 24 Monaten / Abschlussunter-suchung
n % n % n % n % n % n %
Total 24 100.0 21 100.0 18 100.0 16 100.0 16 100.0 14 100.0
Keine Angabe 8 33.3 5 23.8 4 22.2 5 31.3 2 12.5 0 0
Complete Response 0 0 0 0 1 5.6 0 0 1 6.3 1 7.1
Partial Response 7 29.2 7 33.3 7 38.9 7 43.8 8 50.0 8 57.1
Stable Disease 7 29.2 8 38.1 5 27.8 4 25.0 2 12.5 2 14.3
Progressive Disease 2 8.3 1 4.8 1 5.6 0 0 3 18.8 3 21.4
(Quelle: Tabelle 08.01)
3.4.3. Subjektive Beurteilung durch den Arzt
Bei der Visite nach 24 Monaten wurde die Wirkung der Glivec®-Therapie für 12 der 14 beobachteten Patienten mit sehr gut und gut bewertet, je 7,1% mit ausreichend bzw. schlecht (Tabelle 08.02. im Anhang).3.5. Laborparameter
Die Laborparameter konnten bei jeder Kontrolle dokumentiert werden. In der nachfolgenden Tabelle wurden die wichtigsten statistischen Kennwerte für die Eingangsuntersuchung und die Abschlussuntersuchung nach 24 Monaten sowie die Prä-Post-Differenzen zusammengefasst. Die statistischen Verteilungen aller Kontrollen sowie deren Differenzen zur Eingangsuntersuchung sind im Anhang, Tabelle 11.01.01a bis 11.01.17b enthalten.
Tabelle 11: Laborparameter
Laborparameter* Eingangsuntersuchung Abschlussuntersuchung nach 24 Monaten Differenzen zur Eingangsuntersuchung
Anzahl Median Mittelwert ± SD Anzahl Median Mittelwert ± SD Anzahl Median Mittelwert ± SD
Thrombozyten (G/L) 23 210,0 230,0 ± 74,0 13 218,0 216,9 ± 70,4 13 8,0 2,3 ± 37,9
Hämoglobin (g/dl) 23 12,8 12,7 ± 1,7 13 12,9 12,4 ± 2,0 13 0,1 -0,5 ± 2,0
Leukozyten (G/L) 23 5,1 6,3 ± 2,4 13 6,2 6,1 ± 1,7 13 -0,4 -0,0 ± 1,7
Erythrozyten (T/L) 22 3,8 3,9 ± 0,6 12 3,8 3,7 ± 0,7 12 -0,0 -0,2 ± 0,6
Hämatokrit (L/L) 21 0,37 0,37 ± 0,04 11 0,38 0,38 ± 0,04 11 0,0 0,0 ± 0,04
GOT (U/l) 16 25,2 26,2 ± 6,0 9 24,6 26,2 ± 6,9 8 0,3 1,9 ± 4,0
GPT (U/l) 16 16,4 17,8 ± 7,6 10 20,1 19,8 ± 7,9 8 0,0 3,4 ± 6,4
Gamma-GT (U/l) 14 23,9 51,9 ± 86,8 8 21,5 31,9 ± 21,2 7 3,0 0,5 ± 22,1
Alk. Phosph. (U/l) 18 92,1 96,0 ± 39,3 10 78,0 95,3 ± 54,9 9 4,2 12,4 ± 37,1
Kreatinin (µmol/l) 18 92,4 91,3 ± 20,7 11 90,0 101,1 ± 34,0 10 0,0 1,3 ± 14,9
Harnstoff (mmol/l) 7 4,1 4,8 ± 2,2 3 3,8 3,6 ± 1,0 2 0,7 0,7 ± 0,1
Harnsäure (µmol/l) 15 350,9 350,0 ± 63,1 9 350,0 354,4 ± 74,6 8 11,8 14,9 ± 73,0
Kalium (mmol/l) 17 4,5 4,4 ± 0,4 8 4,2 4,4 ± 0,6 6 -0,1 -0,1 ± 0,6
Serumprotein (g/l) 7 68,2 67,4 ± 3,2 7 68,0 68,2 ± 4,7 5 -0,3 -0,1 ± 3,9
Bilirubin (µmol/l) 16 8,4 10,2 ± 5,8 9 8,0 9,5 ± 3,6 7 -0,3 0,7 ± 2,8
(Quelle: Tabellen 1.8.1a bis 1.8.24b)
*CRP und Glucose sind in dieser Tabelle nicht enthalten, da diese Parameter nur in Einzelfällen erhoben wurden.
Bei allen Laborparametern wiesen die mittleren Prä-Post-Differenzen keine klinisch relevanten Veränderungen auf, sondern lagen im physiologischen Schwankungsbereich.
Zu beachten ist, dass die Interpretationsfähigkeit der Resultate der Laborparameter, insbesondere für Harnstoff, aufgrund zum Teil stark reduzierter Fallzahlen eingeschränkt ist.

Insgesamt traten 72 unerwünschte Ereignisse bei 16 Patienten (61,5%) auf, wobei es sich bei einem dieser Ereignisse um eine schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (SUAW) handelte. 61,1% der Ereignisse wurden als nicht schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen eingestuft. In 11,1% handelte es sich um schwerwiegende bzw. in 25,0% um nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit einem unwahrscheinlichen oder ohne Kausalzusammenhang mit der Therapie. Die meisten Ereignisse traten in der System Organ Class (SOC) „Gastrointestinal disorders“ auf, gefolgt von “General disorders and administration site conditions“. Auf Preferred Term-Ebene wurden am häufigsten die Ereignisse „Diarrhoea“ und „Anaemia“ genannt (jeweils n=4) ‚ gefolgt von „Nausea“ und „Fatigue“ mit je drei Nennungen (n=3).
Zwei Patienten sind während des Beobachtungsverlaufs verstorben, in keinem der beiden Fälle wurde ein Kausalzusammenhang zur Glivec®-Therapie gesehen.

Die Ergebnisse der NIS zeigen, dass eine.Dosisintensivierung von Glivec® von 400mg/Tag auf 800mg/Tag in der Behandlung von Patienten mit Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) nach einer Krankheitsprogression in den meisten Falln zu einer erneuten Stabilisierung der Erkrankung führte und die Wirkung der Glivec®-Therapie von dem Großteil der behandelten Ärzten mit sehr gut und gut bewertet wurde.