Evaluation des Femara® (Letrozol)- Therapiemanagements des primären, hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms: EvAluate-TM

Evaluation des Femara® (Letrozol)- Therapiemanagements des primären, hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms: EvAluate-TM

1. Evaluation von Einflussfaktoren zur Therapieentscheidung bei Arzt und Patientin in der routinemäßigen Praxis.
2. Evaluation des Therapiemanagements im behandelnden Brustzentrum
3. Evaluation und Bewertung des Therapiemanagements durch die Patientin in der routinemäßigen Praxis.
4. Evaluation der Patientinnen-Compliance anhand des Patientinnenfragebogens und der Beurteilung der Compliance durch den behandelnden Arzt.
5. Wirksamkeit und Verträglichkeit im Arzturteil.
6. Ermittlung von Inzidenz und Profil der unerwünschten Ereignisse, die unter der Behandlung mit Femara® während des Beobachtungszeitraums von 12 Monaten dokumentiert werden.

Femara

150

1000

Müller, Alfons

Phase IV Manager NIS

Novartis Pharma GmbH

Roonstr. 25

90429 Nürnberg

Deutschland

alfons.mueller@novartis.com

Telefon: 0911/273-12897

Telefax: 0911/273-15897

Novartis Pharma GmbH

Roonstr. 25

90429 Nürnberg

Deutschland

06.10.2011

Studie bereits abgeschlossen

Es sollten Therapieverläufe und -ergebnisse unter Alltagsbedingungen untersucht werden.
Entsprechend der Definition von nicht-interventionellen Studien wurden keine Vorgaben hinsichtlich Therapie und Durchführung gemacht. Die zeitliche Frequenz der Untersuchungen sollte gemäß der Praxisroutine erfolgen; zusätzliche, den üblichen Umfang überschreitende Untersuchungen waren nicht gefordert.
Die Entscheidung für eine Therapie mit Femara® 2,5 mg, sowie die Anwendung des Arzneimittels sollte ausschließlich nach medizinisch-therapeutischen Notwendigkeiten erfolgen. Alle Auswahlkriterien bedingten sich durch die in der Fachinformation genannten Kontraindikationen von Femara® 2,5 mg.
Die NIS sollte multizentrisch in ca. 250 zertifizierten Brustzentren durchgeführt werden. Die regionale Streuung innerhalb der Bundesrepublik Deutschland sollte eine weitgehende Repräsentativität der Studienpopulation sicherstellen.

Ärzte, die sich zur Teilnahme an der NIS EvAluate-TM bereit erklärten, sollten Patientinnen mit postmenopausalem primären Mammakarzinom, bei denen eine Therapie mit Femara® in einer Dosierung von 2,5 mg täglich indiziert war, im Rahmen dieser nicht-interventionellen Studie dokumentieren.

5045

Die Entscheidung für eine Therapie mit Femara® 2,5 mg, sowie die Anwendung des Arzneimittels sollte ausschließlich nach medizinisch-therapeutischen Notwendigkeiten erfolgen. Alle Auswahlkriterien bedingten sich durch die in der Fachinformation genannten Kontraindikationen von Femara® 2,5 mg.

28 Monate

Auswertungsparameter:
Wirksamkeitsparameter:
- Allgemeinzustand der Patientin und Krankheitsprogress
- Subjektive Beurteilung der Wirksamkeit der Femara®-Therapie durch den behandelnden Arzt und die Patientin
Verträglichkeitsparameter:
- Unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit und ohne Kausalzusam-menhang zur Femara®-Therapie
- Subjektive Beurteilung der Verträglichkeit der Femara®-Therapie durch den behandelnden Arzt und die Patientin
Compliance-Erfassung:
- Dokumentation der Compliance durch die Patientin
- Beurteilung der Compliance durch den behandelnden Arzt
Therapieentscheidung und Therapiemanagement:
- Arztfragebogen zur Therapieentscheidung
- Brustzentrumsfragebogen zum Therapiemanagment
- Patientinnenfragebogen zur Therapieentscheidung und zur Einschätzung des Therapiemanagements

Jedes unerwünschte Ereignis sollte im eDCF dokumentiert werden, unabhängig davon, ob es mit Femara® in Zusammenhang gebracht wurde oder nicht. Der Arzt sollte Beginn und Dauer angeben, die Intensität und den Kausalzusammenhang beurteilen sowie den Ausgang des Ereignisses dokumentieren. Grundsätzlich war zwischen schwerwiegenden und nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen zu unterscheiden. Als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) wurden alle Ereignisse gewertet, die
• tödlich oder lebensbedrohend waren,
• eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung zur Folge hatten,
• zu Arbeitsunfähigkeit, Behinderung oder Invalidität führten,
• eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge hatten,
• durch die Arzneimittelsicherheit der Novartis Pharma GmbH als medizinisch relevant (medically significant) beurteilt wurden.
Stationäre Behandlungen wurden nicht als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse betrachtet, wenn einer der folgenden Punkte zutraf:
• Krankenhausaufenthalte, die bereits vor der Aufnahme in die AWB geplant waren.
• Elektive Krankenhausaufnahmen zur Behandlung vorbestehender Leiden, die nicht im Zusammenhang mit der in der AWB untersuchten Erkrankung oder der Studien-Medikation standen.
• Ambulante Krankenhausbehandlungen, die nicht zu einer Einweisung führten (es sei denn, es lag eines der anderen Kriterien vor, z.B. wenn es sich um ein lebensbedrohliches Ereignis handelte).
• Krankenhausbehandlungen, die Teil der normalen Behandlung oder Überwachung der in der Studie untersuchten Erkrankung sind, und nicht durch eine Verschlechterung der Erkrankung bedingt waren.
Die Beurteilung, ob es sich um ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis handelte, war nur davon abhängig, ob eines der oben erwähnten formalen Kriterien vorlag, unabhängig von der Beurteilung der Frage, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen der Einnahme eines Medikamentes und dem Auftreten des Ereignisses vermutet wurde.
Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse sollten vom Arzt online in den Formularen „Unerwünschte Ereignisse“ und „Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse“ dokumentiert werden und per Email als PDF Dokument unverzüglich der Abteilung Arzneimittelsicherheit der Novartis Pharma GmbH mitgeteilt werden. Jedes Ereignis, das schwerwiegend war oder im Verdacht stand, schwerwiegend zu sein, wurde im Falle des Versäumnis seitens des Zentrums von der CRO, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit Femara®, der Abteilung Arzneimittel-sicherheit der Novartis Pharma GmbH am Tag der Kenntnisnahme weitergeleitet. Diese leitete dann bei Bedarf weiterführende Recherchen ein.

Vor Aufnahme in die Studie musste eine von der Patientin unterzeichnete Einverständniserklärung vorliegen. Die Beobachtungsdauer sollte etwa 12 Monate betragen; innerhalb dieses Zeitraumes sollte pro Patient jeweils eine Eingangs-, eine Verlaufskontrolle nach etwa 6 Monaten und eine Abschlusskontrolle nach etwa 12 Monaten dokumentiert werden. Für jede Untersuchung war von dem behandelnden Arzt online eine standardisierte Patientendokumentation auszufüllen.
Mit der Eingangsuntersuchung waren neben demographischen Daten (Initialen, Geburtsdatum, Größe, Gewicht und Dauer der Menopause), diagnostische/anamnestische Befunde sowie relevante Begleiterkrankungen zu dokumentieren. Des Weiteren wurden Angaben zu Therapieentscheidung und Therapiemanagement mittels eines Arztfragebogens und eines Patientinnenfragebogens erhoben.
Die Dokumentation des Allgemeinzustandes, des ECOG Status sowie der Einnahme und Dosierung von Begleitmedikationen sollte sowohl bei der Eingangsuntersuchung, der Folgeuntersuchung, als auch bei der Abschlussuntersuchung erfolgen. Weiterhin sollte von den Patientinnen bei allen Visiten ein kurzer Fragebogen zur Compliance ausgefüllt werden.
In der Folgedokumentation nach 6 Monaten und der Abschlussdokumentation nach 12 Monaten sollten zudem ein möglicher Krankheitsprogress, vorzeitiger Therapieabbruch und unerwünschte Ereignisse berichtet, sowie die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Femara® durch Arzt und Patientin beurteilt werden. Zu beiden Untersuchungszeitpunkten sollte vom Arzt die Compliance der Patientin eingeschätzt werden.Die Daten wurden online via Internet durch den behandelnden Arzt bzw. autorisiertes Personal des jeweiligen Brustkrebszentrums erfasst. Programmierte Routinen überprüften bei Eingabe die Einträge in die eDCFs auf Plausibilität und Vollständigkeit und generierten automatisch entsprechende Rückmeldungen an das Zentrumspersonal.
Die statistische Auswertung war rein deskriptiver Art. Der Tabellenband wurde mit dem statistischen Softwareprogramm SAS® Version 9.2 für Windows erstellt.
Für qualitative Variablen wurden Häufigkeitsauszählungen durchgeführt; für quantitative Variablen wurden die in Tabelle 3 aufgeführten statistischen Verteilungsparameter berechnet.
Tabelle 3: Statistische Verteilungsparameter
Non-Missing Anzahl nicht fehlender Werte
Median Kleinster Wert, der 50% der aufsteigend geordneten beobachteten Werte überschreitet
Mittelwert Arithmetisches Mittel
Std.abw Standardabweichung
Minimum Minimum aller beobachteten Werte
Maximum Maximum aller beobachteten Werte
1. Quartil Kleinster Wert, der 25% der aufsteigend geordneten beobachteten Werte überschreitet
3. Quartil Kleinster Wert, der 75% der aufsteigend geordneten beobachteten Werte überschreitet
P1 Kleinster Wert, der 1% der aufsteigend geordneten beobachteten Werte überschreitet
P5 Kleinster Wert, der 5% der aufsteigend geordneten beobachteten Werte überschreitet
P95 Kleinster Wert, der 95% der aufsteigend geordneten beobachteten Werte überschreitet
P99 Kleinster Wert, der 99% der aufsteigend geordneten beobachteten Werte überschreitet

3.7. Beurteilung der Wirksamkeit
Die Evaluation der Wirksamkeit erfolgte auf drei Ebenen:
- Allgemeinzustand und Leistungsfähigkeit der Patientin,
- Krankheitsprogress,
- Subjektive Beurteilung der Wirksamkeit der Femara®-Therapie durch den behandelnden Arzt und die Patientin.
3.7.1. Allgemeinzustand und Leistungsfähigkeit der Patientin
Die aktuelle Leistungsfähigkeit der Patientinnen wurde vor Therapiebeginn durch den Arzt beurteilt. Zu diesem Zeitpunkt wurde der Mehrheit der Patientinnen sowohl eine körperliche (83,5%), geistige (90,6%) als auch emotionale (88,3%) Leistungsfähigkeit attestiert.
Vor Therapiebeginn wurde bei mehr als der Hälfte der Patientinnen (55,9%) der ECOG Performance Status mit Grad 0 klassifiziert, d.h. diese Patientinnen zeigten normale uneingeschränkte Aktivität wie vor der Erkrankung. 35,0% der Patientinnen hatten Einschränkungen bei körperlicher Anstrengung, waren aber gehfähig und konnten leichte körperliche Arbeit verrichten (ECOG Status 1). 3,4% der Frauen waren gehfähig und in der Lage sich selbst zu versorgen, aber nicht arbeitsfähig (ECOG Status 2), 0,6% der Patientinnen dagegen litten an schwereren Einschränkungen (ECOG Status 3) und zwei Patientinnen waren voll pflegebedürftig (ECOG Status 4) (siehe Tabelle 2.10 im Anhang).
Bei der Mehrheit der Patientinnen (82,6%, n=4169) wurde der Allgemeinzustand bei der Eingangsuntersuchung als „gut“ bezeichnet. Einen reduzierten Allgemeinzustand wiesen 594 Frauen (11,8%) auf. In 24 Fällen (0,5%) wurde der Allgemeinzustand als „schlecht“ bzw. in 2 Fällen als „sehr schlecht“ beschrieben.
Bei den Kontrolluntersuchungen nach ca. 6 bzw. 12 Monaten Therapie wiesen jeweils etwa zwei Drittel der Patientinnen einen unveränderten Allgemeinzustand auf (66,0% bzw. 69,4%). Eine Verbesserung im Vergleich zum Beobachtungsbeginn konnte nach 6 Monaten bei 20,3% der Frauen und nach 12 Monaten Therapie bei 18,5% beobachtet werden. Eine Verschlechterung wurde bei 10,1% der Patientinnen nach 6 Monaten bzw. bei 8,2% nach 12 Monaten festgestellt (siehe auch Tabelle 7.02 und 7.03 im Tabellenband).
3.7.2. Krankheitsprogress
Nach 6 Monaten erlitten 1,6% der Patientinnen (n=76) einen Krankheitsprogress, nach 12 Monaten lag dieser Anteil bei 2,1% (n=82) (siehe Tabelle 7.04 im Anhang). Die folgende Tabelle gibt Auskunft über die Art und Lokalisation der Krankheitsprogresse.
Bei dem Großteil der Progresse handelte es sich um eine Metastasierung, die sich in den Knochen oder den inneren Organen manifestierte.
Bei den betroffenen Frauen trat der Krankheitsprogress durchschnittlich 229,8 ± 136,0 Tage (Median 204 Tage) nach Therapiebeginn mit Femara® auf.

3.7.3. Beurteilung der Wirksamkeit durch den behandelnden Arzt und die Patientin
Bei den Kontrollvisiten nach 6 Monaten und nach 12 Monaten sollten die Wirksamkeit der Femara®-Therapie sowohl vom Arzt als auch von der Patientin beurteilt werden. Tabelle 29 enthält die absoluten und prozentualen Häufigkeiten.
Die Wirksamkeit wurde überwiegend mit „sehr gut“ oder „gut“‘ beurteilt. Nach 6 Monaten Therapie wurde die die Wirksamkeit vom Arzt für 68 Fälle (1,4%) als schlecht eingestuft, nach ca. 12 Monaten Therapie war dies für 53 Patienten (1,3%) der Fall. Insgesamt war zu beobachten, dass die Patientinnen die Wirksamkeit allgemein etwas schlechter bewerteten als der behandelnde Arzt.

3.9. Beurteilung der Verträglichkeit
Die Bewertung der Verträglichkeit erfolgte durch:
- Die subjektive Beurteilung der Verträglichkeit der Femara®-Therapie durch den behandelnden Arzt und der Patientin,
- Unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit und ohne Kausalzusammenhang zur Femara®-Therapie
3.9.1. Beurteilung der Verträglichkeit durch den behandelnden Arzt und die Patientin
Auch die Verträglichkeit der Femara® -Therapie sollte sowohl von den Ärzten als auch von den Patientinnen bei beiden Kontrolluntersuchungen beurteilt werden:


Die Verträglichkeit der Femara® -Therapie wurde für die Mehrheit der Patientinnen vom Arzt als „sehr gut“ bzw. „gut“ bewertet. Eine „schlechte“ Verträglichkeit wurde von den Ärzten nach 6 Monaten in 222 Fällen (4,7%) und nach 12 Monaten in 120 Fällen (3,0%) angegeben. Auch hier war zu beobachten, dass die Patientinnen die Verträglichkeit allgemein etwas schlechter bewerteten als der behandelnde Arzt.
3.9.2. Unerwünschte Ereignisse
3.9.2.1. Allgemeine Ergebnisse
Bei 2.258 von 5.045 Patientinnen (44,8%) wurden insgesamt 5.352 unerwünschte Ereignisse dokumentiert. Insgesamt wurde bei 445 Patientinnen (8,8%) kein oder nur ein unwahrscheinlicher Zusammenhang mit Femara® gesehen, d.h. hier handelt es sich um unerwünschte Ereignisse (UE) im engeren Sinn. Bei 1.861 Patientinnen (36,9%) wurde eine unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) dokumentiert, das heißt der Zusammenhang mit Femara® wurde als gesichert, wahrscheinlich oder möglich eingestuft oder der Zusammenhang war nicht beurteilbar. Bei 226 Patientinnen (4,5%) entsprach mindestens ein Ereignis den Kriterien für ein schwerwiegendes Ereignis (SUE). Es wurden 170 Patientinnen (3,4%) mit einer schweren unerwünschten Arzneimittelwirkung (SUAW) beobachtet.
Zur Vervollständigung von zum Teil initial schlecht dokumentierten SUE/SUAW-Fällen wurde eine individuelle Nachverfolgung durch die Arzneimittelsicherheit der Novartis Pharma GmbH eingeleitet; dort eingegangene Follow-Up-Informationen wurden im Rahmen eines Datenabgleichs zwischen Novartis Pharma und Kantar Health ausgetauscht bzw. die Datenbanken wurden rekonziliert.

Bei 398 Patienten wurden mehrere Ereignisse dokumentiert, die unterschiedlich klassifiziert wurden. Die am häufigsten aufgetretene Kombination war UE/UAW bei 201 Patientinnen (4,0%).

Alle berichteten unerwünschten Ereignisse wurden nach MedDRA kodiert und sind in Tabelle 35 auf Ebene der primären System Organ Class (SOC) nach absteigender Häufigkeit zusammengefasst:

In der vorliegenden nicht-interventionellen Studie EvAluate-TM – Evaluation des Femara® (Letrozol)- Therapiemanagements des primären, hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms sollten Daten zur Therapieentscheidung, zum Therapiemanagement und zur Therapiecompliance in der Therapie des postmenopausalen primären Mammakarzinoms mit Femara® 2,5mg in der routinemäßigen Praxis evaluiert werden. Die Studie wurde im Zeitraum von Februar 2008 bis Oktober 2010 bei 339 durch die DKG/DGS zertifizierten Brustzentren in Deutschland durchgeführt. Der Beobachtungszeitraum beinhaltete eine Untersuchung zu Therapiebeginn und zwei Folgeuntersuchungen entsprechend der Praxisroutine etwa 6 und 12 Monate nach der Eingangsuntersuchung. Für die statistische Analyse lagen die Dokumentationen von 5.045 Patientinnen vor.
Bei der Eingangsuntersuchung sollte von den Ärzten ein Fragebogen zur Therapieentscheidung und von den Patientinnen ein Fragebogen zur Therapieentscheidung und zur Einschätzung des Therapiemanagements ausgefüllt werden. Für eine Darstellung der Ergebnisse sei auf Kapitel 3.6 verwiesen.
Das Durchschnittsalter der Patientinnen betrug 64,9 ± 8,6 Jahre (Median 65,2 Jahre). Das Alter der jüngsten eingeschlossenen Patientin betrug 32, das der ältesten 97 Jahre. Die Patientinnen befanden sich im Durchschnitt seit 15,2 ± 9,5 Jahren in der Menopause (Median 14,3 Jahre).
Gemäß der Dokumentation der TNM Klassifikation war der Tumor bei der Mehrheit der Patientinnen (54,2%) kleiner als 2 cm (T1), größere Tumore (T2 oder T3) wurden bei 37,2% der Patientinnen diagnostiziert, eine Ausdehnung auf die Brustwand oder Haut (T4) wurde bei 3,4% festgestellt. Etwa ein Drittel der Patientinnen (33,8%) wies einen Lymphknotenbefall auf, bei 2,8% der Patientinnen waren Metastasen nachweisbar. Für 94,4% bzw. 83,1% der Patientinnen wurde angegeben, dass das Tumorgewebe Östrogenrezeptor- (ER) bzw.
Progesteronrezeptor- (PR) positiv ist. Her2/neu-Rezeptoren wiesen die Krebszellen von 12,7% der Patientinnen auf.
Die Therapiedauer mit Femara® betrug während des Beobachtungszeitraums im Median
362 Tage. Bei beiden Verlaufskontrollen wurde der Mehrheit der Patientinnen (90%) vom Arzt eine regelmäßige Einnahme bestätigt.
Bei den Kontrolluntersuchungen nach ca. 6 bzw. 12 Monaten Therapie wiesen jeweils etwa zwei Drittel der Patientinnen einen unveränderten Allgemeinzustand auf (66,0% bzw. 69,4%). Eine Verbesserung im Vergleich zum Beobachtungsbeginn konnte nach 6 Monaten bei 20,3% der Frauen und nach 12 Monaten Therapie bei 18,5% beobachtet werden. Eine Verschlechterung wurde bei 10,1% der Patientinnen nach 6 Monaten bzw. bei 8,2% nach 12 Monaten festgestellt (siehe auch Tabelle 7.02 und 7.03 im Tabellenband).
Nach 6 Monaten erlitten 1,6% der Patientinnen (n=76) einen Krankheitsprogress, nach 12 Monaten lag dieser Anteil bei 2,1% (n=82). Bei dem Großteil der Progresse handelte es sich um eine Metastasierung, die sich in den Knochen oder den inneren Organen manifestierte.
Zum Beobachtungsende sollte der Arzt und die Patientin die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Femara®-Therapie global beurteilen. Bei der Mehrheit der Patientinnen wurde diese mit „sehr gut“ oder „gut“ bewertet, eine schlechte Wirksamkeit / Verträglichkeit wurde nur für einen geringen Anteil angegeben. Insgesamt war zu beobachten, dass bei den Patientinnen die Beurteilungen etwas schlechter ausfielen.
Während des Beobachtungszeitraums wurden 5352 unerwünschte Ereignisse bei 2258 Patienten berichtet (44,8%). Bei 6,2% dieser Ereignisse handelte es sich um schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen, 71,0% wurden als nicht schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen eingestuft. In 11,0% handelte es sich um schwerwiegende bzw. in 11,8% um nicht-schwerwiegende unerwünschte Ereignisse ohne Kausalzusammenhang mit der Therapie.
Die meisten Ereignisse traten in der System Organ Class ‚Musculoskeletal and connective tissue disorders“ (n=1605) auf, gefolgt von den Organsystemklassen „Vascular disorders“ (n=579) und „General disorders and administration site conditions“ (n=460). Auf Preferred Term-Ebene wurden am häufigsten Ereignisse „Arthralgia“ (n=577), „Bone pain“; (n=437) und „Hot flush“ (n=470) genannt.
Während des Beobachtungsverlaufs sind 52 Patientinnen verstorben. Bei 46 dieser Fälle konnte ein Kausalzusammenhang mit der Femara®-Therapie ausgeschlossen werden, bei 6 Patienten wurde der Kausalzusammenhang von Ereignissen mit Ausgang Exitus vom Arzt als möglich oder gesichert beurteilt bzw. der Kausalzusammenhang war nicht beurteilbar bzw. die Angabe fehlte.