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Neue Alzheimer-Medikamente in fortgeschrittener Entwicklung

Die Entwicklung neuer wirksamer Alzheimer-Medikamente hat bei den Pharmaunternehmen seit vielen Jahren hohe Priorität. Allein 13 Mitgliedsunternehmen des vfa erproben Mittel in Studien oder forschen an weiteren Medikamenten in einem ihrer Forschungslabors. Dazu kommen weitere Unternehmen außerhalb des Verbands.

Nahaufnahme der Hand einer älteren Person, die verblichene Bilder aus einer Fotoschachtel hält

Allerdings haben die letzten Jahre fast ausschließlich Misserfolge gesehen: Etliche Medikamenten-Kandidaten haben sich in der Erprobung mit Patienten nicht bewährt, und ihre Entwicklung musste eingestellt werden. Eine 2014 publizierte Untersuchung über die von 2002 bis 2012 in klinischen Studien erprobten Medikamente ergab eine Misserfolgsquote von 99,6 % (J L Cummings et al.: Alzheimer’s disease drug-development pipeline: few candidates, frequent failures. Alzheimer's Research & Therapy 2014, 6:37). Und in den letzten Jahren war es bis vor kurzem (s.u.) nicht anders. Zum Vergleich: Auf anderen medizinischen Gebieten kann man erfahrungsgemäß davon ausgehen, dass zumindest eins von neun Medikamenten, mit dem mit der Erprobung mit Menschen begonnen wird, später auch eine Zulassung erhält.

Trotz dieser ernüchternden Bilanz wurden und werden weiterhin Alzheimer-Medikamente in klinischen Studien erprobt; viele davon auch unter Beteiligung deutscher Kliniken. 17 Medikamente zur Verlangsamung oder Prävention der Demenzprogression haben das letzte Stadium der klinischen Erprobung (Phase III) erreicht, ebenso vier Medikamente gegen psychische Begleitsymptome der Krankheit. Wenn sie sich in den Studien bewähren, können sie in den kommenden Jahren die Zulassung erlangen. Für eins davon, Aducanumab, wurde in den USA sogar schon eine Zulassung beantragt; für die EU steht das noch aus.

Zahlreiche weitere Medikamente befinden sich in früheren Erprobungsstadien, also in den Phasen II (Erprobung mit wenigen Kranken) und Phase I (Erprobung mit Gesunden).

Eine wichtige Erkenntnis aus den Studien der letzten Jahre ist, dass die Behandlung wohl sehr frühzeitig begonnen werden muss, wenn sie noch wirksam ins Krankheitsgeschehen eingreifen soll, also nicht erst, wenn die Alzheimer-Symptome schon ausgeprägt sind. Das ist möglich geworden, weil sich sowohl Beta-Amyloid als auch Tau-Fibrillen mittlerweile mit nicht-invasiven bildgebenden Verfahren nachweisen lassen.

Zudem konnten Forscher zeigen, dass nicht jede Demenz mit Alzheimer-haften Symptomen wirklich mit Alzheimer-Prozessen im Gehirn einher geht. Man muss deshalb davon ausgehen, dass an vielen älteren Arzneimittelstudien nicht nur Alzheimer-Erkrankte im strengen Sinne teilgenommen haben – bei denen gegen Alzheimer-Prozesse gerichtete Medikamente nichts ausrichten konnten. Das National Institute on Aging and Alzheimer's Association Research Framework empfiehlt deshalb, bei klinischen Studien nur noch mit Patienten zu arbeiten, die die für Alzheimer charakteristischen Gehirnveränderungen aufweisen; die dafür anzuwendende biologische (statt Symptom-bezogene) Alzheimer-Definition hat das Research Framework 2018 hier in der Zeitschrift Alzheimer's & Dementia veröffentlicht.

Übersicht über die Medikamente in Entwicklung

Die Medikamente in Entwicklung greifen an verschiedenen Stellen in den Krankheitsprozess ein. Die Alzheimer-Medikamente, die bereits die letzte Erprobungsphase (die Phase III) mit Patienten oder Personen mit hohem Alzheimer-Risiko erreicht haben, bietet die folgende Tabelle (Stand: 18.09.2020):

1
UnternehmenWirkstoff des neuen MedikamentsWirkungsweiseStand der Entwicklung
Biogen und EisaiAducanumabfördert Abbau von Beta-AmyloidPhase III
Lilly PharmaSolanezumabhemmt Bildung von Plaques durch Bindung an lösliches Beta-AmyloidPhase III2
Roche / MorphosysGantenerumabfördert Abbau von PlaquesPhase III
Cytos Biotechnology / NovartisAmilomotid (CAD-106)therapeutischer Impfstoff gegen Beta-Amyloid-PlaquesPhase III
AZTherapiesNatrium-Cromolyn + Ibuprofenhemmt Polymerisierung von Beta-Amyloid-Peptiden zu PlaquesPhase III
AB ScienceMasitinibhemmt bestimmte KinasenPhase III
TauRx PharmaceuticalsLeuko-Methylthioniniumhemmt die Aggregation von Tau-FibrillenPhase III
CerecinCaprylat-Triglycerid (Tricaprilin)fördert die Energieversorgung der NervenzellenPhase III
SK HoldingsSK-PC-B70M (aus der Pflanze Pulsatilla koreana)k. A.Phase III
vTv TherapeuticsAzeliragonwirkt als Antagonist am Rezeptor RAGEPhase III
GrifolsHumanalbuminentzieht dem Gehirn lösliches Beta-Amyloid; dazu wird wiederkehrend ein Teil des Blutplasmas durch Humanalbumin-Lösung (zugelassen zur Behandlung von Blutverlust) ersetztPhase III
Archer PharmaceuticalsNilvadipinentfernt Beta-Amyloid (zugelassen als Kalziumkanal-Antagonist gegen Bluthochdruck)Phase III
Biohaven PharmaceuticalsTrigriluzolAntagonist von Glutamat und bestimmten Dopaminrezeptoren und NatriumkanälenPhase II/III
BioArctic Neuroscience / Eisai / BiogenLecanemab (BAN-2401)gegen lösliche Beta-Amyloid-Protofibrillen gerichtetPhase III
AgeneBioLevetiracetam (AGB-101)Acetylcholinrezeptor-Agonist; Verlangsamung des Fortschreitens der kognitiven und funktionellen EinschränkungPhase III
Changchun Huayang High-techOctohydroaminoacridinsuccinatAcetylcholinesterase-HemmerPhase III
Anavex Life SciencesBlarcamesinAntagonist des muskarinischen Acetylcholinrezeptors 2; Antagonist des muskarinischen Heterorezeptors 3, Sigma 1-Rezeptor-AgonistPhase IIb/III

1 in Erprobung mit Patienten mit Alzheimer im Frühstadium
2 in Erprobung mit Alzheimer-Patienten im präklinischen Stadium der Krankheit oder mit Personen mit erhöhtem Alzheimerrisiko



Dazu kommen Medikamente, die psychotische Begleitsymptome lindern sollen, wie sie manche Alzheimer-Patienten zeigen; sie sind teilweise gegen andere Krankheiten schon zugelassen. Die folgenden Medikamente haben Phase III erreicht (Stand: 18.09.2020):

UnternehmenWirkstoff des MedikamentsWirkungsweiseStand der Entwicklung
Otsuka Pharmaceutical / LundbeckBrexipiprazolezur Behandlung psychotischer Symptome; setzt an bestimmten Rezeptoren für Bostenstoffe im Gehirn anPhase III
Axsome TherapeuticsDextromethorphan (DM) and Bupropionzur Linderung von Symptomen wie AgitationPhase III
Concert Pharmaceuticals / Otsuka PharmaceuticalsDeuteriertes Dextromethorphan + Chinidinzur Linderung von Symptomen wie AgitationPhase III
Acadia PharmaceuticalsPimavanserinein 5-HT2A-Rezeptor-Invers-Agonist, zur Linderung von Symptomen wie AgitationPhase III

Alzheimer-Medikamente gegen Beta-Amyloid-Plaques

Viele Wissenschaftler gehen davon aus, dass die Alzheimer auftretenden Plaques zwischen den Nervenzellen wesentlich zum Absterben von Nervenzellen beitragen. Deshalb setzen viele Arzneimittel-Kandidaten an der Substanz an, aus der sie bestehen: dem Beta-Amyloid-Protein.

Ein Typ dieser Medikamente enthält gentechnisch hergestellte Antikörper (monoklonale Antikörper, erkennbar an der Endsilbe "mab" im Namen), die sich an das Beta-Amyloid-Protein oder Vorstufen davon heften. Das Immunsystem baut dann das so markierte Protein ab, wodurch der Raum zwischen den Nervenzellen gereinigt wird. Dieser Ansatz wird auch „passive Immunisierung gegen Alzheimer“ genannt.

Auch Beta-Sekretase-Inhibitoren werden gegen Beta-Amyloid-Ablagerungen eingesetzt. Sie verstärken nicht deren Abbau, sondern sorgen dafür, dass kein neues Beta-Amyloid mehr gebildet werden kann. Denn daran ist das Enzym Beta-Sekretase beteiligt, das von den Beta-Sekretase-Inhibitoren stillgelegt wird.

Erprobt gegen das Beta-Amyloid wurden auch therapeutische Aktivimpfstoffe, die anders als gewöhnliche Impfstoffe nicht zur Vorbeugung, sondern zur Behandlung dienen. Sie sorgen dafür, dass die Patienten selbst Antikörper bilden, die sich an die Beta-Amyloid-Plaques heften und so deren Abbau einleiten. Keins dieser Projekte befindet sich aber derzeit im letzten Erprobungsstadium.

Einige Wissenschaftler ziehen aber auch in Zweifel, dass die Beta-Amyloid-Plaques tatsächlich eine zentrale Rolle spielen. Denn solche Plaques fänden sich mitunter auch im Gehirn von Menschen, die in geistiger Klarheit gestorben sind. Andererseits sind Menschen, die aufgrund einer genetischen Besonderheit kaum Beta-Amyloid-Plaques bilden können, anscheinend vor der Krankheit geschützt. Das deutet doch auf eine zentrale Rolle des Beta-Amyloids hin. Der Alzheimer-Forscher Prof. Christian Haass, Universität München und DZNE, Bonn, äußerte 2018 bei einem Workshop der Paul-Martini-Stiftung zu Alzheimer die Vermutung, dass die Amyloid-Bildung in einem frühen Stadium den Krankheitsprozess vorantreibt, der dann aber auch unabhängig von Amyloid voranschreitet. Weil sich Beta-Amyloid schon früher zeigt als eine Demenz-Symptomatik, sei es plausibel, dass einige Menschen trotz Beta-Amyloid in geistiger Klarzeit sterben.

Medikamente gegen Tau-Fibrillen

Andere Wissenschaftler nehmen an, dass vor allem die Tau-Fibrillen – Proteinstränge, die sich bei Alzheimer in den Nervenzellen bilden – für die Gehirndegeneration verantwortlich sind. Es wurden deshalb auch Wirkstoffe erfunden, die deren Bildung verhindern sollen.

Der in der Erprobung fortgeschrittenste Wirkstoff dieser Art ist Leuko-Methylthionium, das strukturell mit dem Farbstoff Methylenblau verwandt ist. Er wird gegen Alzheimer derzeit in Phase-III-Studien erprobt.

Weitere Alzheimer-Medikamente für die Behandlung

Noch etliche andere Ansatzpunkte für eine Alzheimer-Therapie werden derzeit in klinischen Studien oder bei Tieren erprobt. Dazu zählen bestimmte Kinasen oder der Energiestoffwechsel der Nervenzellen. Welche davon sich bewähren, wird erst anhand von Ergebnissen aus Phase-II- und Phase-III-Studien erkennbar sein.