Die Entwicklung neuer wirksamer Alzheimer-Medikamente hat bei den Pharmaunternehmen seit vielen Jahren hohe Priorität. Allein 13 Mitgliedsunternehmen des vfa erproben Mittel in Studien oder forschen an weiteren Medikamenten in einem ihrer Forschungslabors. Dazu kommen weitere Unternehmen weltweit.

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Allerdings haben die letzten Jahre fast ausschließlich Misserfolge gesehen: Etliche Medikamenten-Kandidaten haben sich in der Erprobung mit Patienten nicht bewährt, und ihre Entwicklung musste eingestellt werden. Eine 2014 publizierte Untersuchung über die von 2002 bis 2012 in klinischen Studien erprobten Medikamente ergab eine Misserfolgsquote von 99,6 % (J L Cummings et al.: Alzheimer’s disease drug-development pipeline: few candidates, frequent failures. Alzheimer's Research & Therapy 2014, 6:37). Und in den letzten Jahren war es nicht anders. Zum Vergleich: Auf anderen medizinischen Gebieten kann man erfahrungsgemäß davon ausgehen, dass zumindest eins von neun Medikamenten, mit dem mit der Erprobung mit Menschen begonnen wird, später nach erfolgreichen Studien auch eine Zulassung erhält.

Trotz dieser ernüchternden Bilanz werden weiterhin Alzheimer-Medikamente in klinischen Studien erprobt; viele davon auch unter Beteiligung deutscher Kliniken. 17 Medikamente zur Verlangsamung oder Prävention der Demenzprogression (davon 15 mit neuen Wirkstoffen) haben das letzte Stadium der klinischen Erprobung (Phase III) erreicht, ebenso fünf Medikamente gegen psychische Begleitsymptome der Krankheit. Sie könnten in einigen Jahren die Zulassung erlangen, wenn sie sich in den Studien bewähren. Dazu kommen noch zahlreiche Medikamente in den Phasen II (Erprobung mit wenigen Kranken) und Phase I (Erprobung mit Gesunden).

Eine wichtige Erkenntnis aus den Studien der letzten Jahre ist, dass die Behandlung wohl sehr frühzeitig begonnen werden muss, wenn sie noch wirksam ins Krankheitsgeschehen eingreifen soll, also nicht erst, wenn die Alzheimer-Symptome schon ausgeprägt sind. Das ist möglich geworden, weil sich sowohl Beta-Amyloid als auch Tau-Fibrillen mittlerweile mit nicht-invasiven bildgebenden Verfahren nachweisen lassen.

Zudem konnten Forscher zeigen, dass nicht jede Demenz mit Alzheimer-haften Symptomen wirklich mit Alzheimer-Prozessen im Gehirn einher geht. Man muss deshalb davon ausgehen, dass an vielen älteren Arzneimittelstudien nicht nur Alzheimer-Erkrankte im strengen Sinne teilgenommen haben. Das National Institute on Aging and Alzheimer's Association Research Framework empfiehlt deshalb, bei klinischen Studien nur noch mit Patienten zu arbeiten, die die für Alzheimer charakteristischen Gehirnveränderungen aufweisen; die dafür anzuwendende biologische (statt Symptom-bezogene) Alzheimer-Definition hat das Research Framework 2018 hier in der Zeitschrift Alzheimer's & Dementia veröffentlicht.

Die Medikamente in Entwicklung greifen an verschiedenen Stellen in den Krankheitsprozess ein. Die Alzheimer-Medikamente, die bereits die letzte Erprobungsphase (die Phase III) mit Patienten oder Personen mit hohem Alzheimer-Risiko erreicht haben, bietet die folgende Tabelle (Stand: 04.05.2018):

UnternehmenWirkstoff des neuen Medikaments Wirkungsweise Stand der Entwicklung
Lilly Pharma Solanezumab hemmt Bildung von Plaques durch Bindung an lösliches Beta-Amyloid1 Phase III
Roche / Morphosys Gantenerumab fördert Abbau von Plaques Phase III
Biogen / Eisai / Neurimmune Aducanumab fördert Abbau von Plaques Phase III
Roche / AC Immune Crenezumab fördert Abbau von Plaques Phase III
AstraZeneca / Lilly Pharma Lanabecestat (AZD-3293) hemmt die Beta-Sekretase (BACE) und damit die Bildung von Plaques Phase III
Eisai / Biogen Elenbecestat (E2609) hemmt die Beta-Sekretase (BACE1) und damit die Bildung von Plaques Phase III
Shionogi / Janssen Atabecestat (JNJ-54861911) hemmt die Beta-Sekretase (BACE) und damit die Bildung von Plaques Phase III
Novartis / AMGEN AMG-520 (CNP-520) hemmt die Beta-Sekretase (BACE) und damit die Bildung von Plaques1 Phase III
Kuros Biosciences / Novartis CAD-106 therapeutischer Impfstoff gegen Beta-Amyloid-Plaques Phase III
AZTherapies Natrium-Cromolyn + Ibuprofen hemmt Polymerisierung von Beta-Amyloid-Peptiden zu Plaques Phase III
AB Science Masitinib hemmt bestimmte Kinasen Phase III
TauRx Pharmaceuticals Leuko-Methylthioninium hemmt die Aggregation von Tau-Fibrillen Phase III
Accera Caprylat-Triglycerid (Tricaprilin) fördert Energieversorgung der Nervenzellen Phase III
SK Holdings SK-PC-B70M (aus der Pflanze Pulsatilla koreana) k. A. Phase III
vTv Therapeutics Azeliragon wirkt als Antagonist am Rezeptor RAGE Phase III
Grifols Humanalbumin entzieht dem Gehirn lösliches Beta-Amyloid; dazu wird wiederkehrend ein Teil des Blutplasmas durch Humanalbumin-Lösung (zugelassen zur Behandlung von Blutverlust) ersetzt Phase III
Archer Pharmaceuticals Nilvadipin entfernt Beta-Amyloid (zugelassen als Kalziumkanal-Antagonist gegen Bluthochdruck) Phase III


1 in Erprobung mit Alzheimer-Patienten im präklinischen Stadium der Krankheit oder mit Personen mit erhöhtem Alzheimerrisiko


Dazu kommen Medikamente, die psychotische Begleitsymptome lindern sollen, wie sie manche Alzheimer-Patienten zeigen; sie sind teilweise gegen andere Krankheiten schon zugelassen. Die folgenden Medikamente haben Phase III erreicht (Stand: 04.05.2018):

Unternehmen Wirkstoff des Medikaments Wirkungsweise Stand der Entwicklung
Otsuka Pharmaceutical / Lundbeck Brexipiprazole zur Behandlung psychotischer Symptome; setzt an bestimmten Rezeptoren für Bostenstoffe im Gehirn an Phase III
Axsome Therapeutics Dextromethorphan (DM) and Bupropion zur Linderung von Symptomen wie Agitation Phase III
Concert Pharmaceuticals / Otsuka Pharmaceuticals Deuteriertes Dextromethorphan + Chinidin zur Linderung von Symptomen wie Agitation Phase III
Intra-Cellular Therapies Lumateperon tosylat ein 5-HT2A-Rezeptor-Antagonist, zur Linderung von Symptomen wie Agitation Phase III
Acadia Pharmaceuticals Pimavanserin ein 5-HT2A-Rezeptor-Invers-Agonist, zur Linderung von Symptomen wie Agitation Phase III


Alzheimer-Medikamente gegen Beta-Amyloid-Plaques

Viele Wissenschaftler gehen davon aus, dass die Alzheimer auftretenden Plaques zwischen den Nervenzellen wesentlich zum Absterben von Nervenzellen beitragen. Deshalb setzen viele Arzneimittel-Kandidaten an der Substanz an, aus der sie bestehen: dem Beta-Amyloid-Protein.

Ein Typ dieser Medikamente enthält gentechnisch hergestellte Antikörper (monoklonale Antikörper, erkennbar an der Endsilbe "mab" im Namen), die sich an das Beta-Amyloid-Protein oder Vorstufen davon heften. Das Immunsystem baut dann das so markierte Protein ab, wodurch der Raum zwischen den Nervenzellen gereinigt wird. Dieser Ansatz wird auch „passive Immunisierung gegen Alzheimer“ genannt.

Auch Beta-Sekretase-Inhibitoren werden gegen Beta-Amyloid-Ablagerungen eingesetzt. Sie verstärken nicht deren Abbau, sondern sorgen dafür, dass kein neues Beta-Amyloid mehr gebildet werden kann. Denn daran ist das Enzym Beta-Sekretase beteiligt, das von den Beta-Sekretase-Inhibitoren stillgelegt wird.

Erprobt gegen das Beta-Amyloid werden auch therapeutische Aktivimpfstoffe, die anders als gewöhnliche Impfstoffe nicht vorbeugend, sondern zur Behandlung angewendet werden. Sie sorgen dafür, dass im Körper des Patienten selbst Antikörper gebildet werden, die sich an die Beta-Amyloid-Plaques heften und so deren Abbau einleiten. Eine erste Impfstoffstudie vor einigen Jahren zeigte eine gute Wirksamkeit bei der Plaque-Verminderung, musste aber wegen erheblicher Nebenwirkungen bei einigen Patienten abgebrochen werden. Aber die Impfstoffe der nächsten Generation, die derzeit erprobt werden, sind so verbessert, dass diese Nebenwirkungen nicht mehr auftreten.

Es werden allerdings von einigen Wissenschaftlern auch Zweifel daran geäußert, dass die Beta-Amyloid-Plaques tatsächlich eine zentrale Rolle bei der Alzheimer-Demenz spielen. Diese werden durch Obduktionsergebnisse genährt, bei denen solche Plaques auch bei Menschen gefunden wurden, die in geistiger Klarheit gestorben sind. Andererseits sind Menschen, die aufgrund einer genetischen Besonderheit kaum Beta-Amyloid-Plaques bilden können, anscheinend vor der Krankheit geschützt. Das deutet doch auf eine zentrale Rolle des Beta-Amyloids hin. Der Alzheimer-Forscher Prof. Christian Haass, Universität München und DZNE, Bonn, äußerte bei einem Workshop der Paul-Martini-Stiftung zu Alzheimer im April 2018 die Vermutung, dass die Amyloid-Bildung in einem frühen Stadium den Krankheitsprozess vorantreibt, die Krankheit aber ab einem späteren Stadium auch unabhängig von Amyloid voranschreitet. Weil sich Beta-Amyloid schon früher zeigt als eine Demenz-Symptomatik, sei es möglich, dass Menschen trotz Beta-Amyloid im Gehirn in geistiger Klarzeit terben.



Medikamente gegen Tau-Fibrillen

Andere Wissenschaftler glauben, dass vor allem die Tau-Fibrillen – Proteinstränge, die sich bei Alzheimer in den Nervenzellen bilden – für die Gehirndegeneration verantwortlich sind. Es wurden deshalb auch Wirkstoffe erfunden, die deren Bildung verhindern sollen.

Der in der Erprobung fortgeschrittenste Wirkstoff dieser Art ist Leuko-Methylthionium, das strukturell mit dem Farbstoff Methylenblau verwandt ist. Er wird gegen Alzheimer derzeit in Phase-III-Studien erprobt.


Weitere Alzheimer-Medikamente für die Behandlung

Noch etliche andere Ansatzpunkte für eine Alzheimer-Therapie werden derzeit in klinischen Studien oder bei Tieren erprobt. Dazu zählen bestimmte Kinasen oder der Energiestoffwechsel der Nervenzellen. Welche davon sich bewähren, wird erst anhand von Ergebnissen aus Phase-II- und Phase-III-Studien erkennbar sein.