Chronische Hepatitis C ist eine durch Viren verursachte Entzündung der Leber, die über Jahre zur Zerstörung des Organs führen kann. Während sich lange Zeit nur ein Teil der Patienten heilen ließ, sind die Heilungschancen dank neuer Medikamente mittlerweile auf über 90 % gestiegen, und in den nächsten Jahren wird es vielleicht sogar möglich, fast jeden Infizierten zu heilen.







Ansteckung über infiziertes Blut

Weltweit haben ca. 170 Millionen Menschen eine mit Hepatitis-C-Viren (HCV) infizierte Leber; und jährlich sterben etwa 350.000 an den Folgen. In besonders stark betroffenen Regionen wie China sind mehr als ca. 3% der Bevölkerung infiziert, in Ägypten sogar rund 15%. Hierzulande sind es glücklicherweise nur etwa 0,6 %, doch auch das sind eine halbe Million Betroffene. Das Virus wird praktisch ausschließlich mit Blut übertragen. So waren bis Anfang der 1990er-Jahre verseuchte Blutkonserven oder Blutprodukte (wie Gerinnungsfaktor-Präparate) die Hauptursache für Neuinfektionen. Seit der Identifizierung des Virus und der Entwicklung von Tests werden jedoch Blutkonserven kontrolliert und Blutprodukte zusätzlich virusinaktiviert, so dass ein Infektionsrisiko so gut wie ausgeschlossen ist. Heute wird das Virus meist durch den gemeinsamen Gebrauch von Spritzen unter Drogenabhängigen oder auch bei unsachgemäßen Tätowierungen oder Piercings mit unsauberen Instrumenten übertragen. Infektionen durch Sex oder von der Mutter aufs Kind sind selten.


Gravierende Spätfolgen

Eine akute HCV-Infektion bleibt oft unbemerkt, weil sie meist keine oder nur leichte, grippeähnliche Symptome verursacht. Bei rund einem Viertel der Betroffenen heilt die Infektion nach ein paar Monaten von selbst aus. Sind jedoch nach einem halben Jahr immer noch Erreger im Blut nachweisbar, ist die Infektion chronisch geworden. Meist treten auch dann zunächst keine Symptome auf, sondern erst, wenn die Entzündung die Leber soweit zerstört hat, dass sie ihre Entgiftungsfunktion nicht mehr richtig ausüben kann, was die Leistungsfähigkeit der Betroffenen drastisch vermindert. Ärzte sprechen dann von einer Leberinsuffizienz.

Bei etwa jedem dritten Patienten ist nach 20 Jahren das lebensgefährliche Stadium einer Leberzirrhose (Leberverhärtung, „Schrumpfleber“) erreicht, verbunden mit dem Risiko, dass die zur Leber führende Pfortader platzt (Pfortader-Ruptur). Leberzirrhose ist heute der häufigste Grund für eine Lebertransplantation. Auch das Risiko für Leberkrebs wird durch eine chronische HCV-Infektion deutlich erhöht.

Schematische Darstellung eines Hepatitis-C-Virus (© Novartis)
Chancen auf Heilung hängen vom Viren-Typ ab
Um diese Langzeitfolgen zu vermeiden, versucht man, die Infektion auszuheilen. Dieses Ziel gilt als erreicht, wenn sechs Monate nach Behandlungsende keine Viren mehr im Blut nachweisbar sind, was man als "anhaltendendes virologisches Ansprechen" (= sustained virologic response, SVR) bezeichnet. Der Erfolg einer Therapie kann jedoch sehr unterschiedlich sein, je nachdem, welche der sechs HCV-Varianten vorliegt, die man auf Grund ihrer genetischen Unterschiede als Genotypen bezeichnet. Hierzulande sind die Genotypen 1, 2 und 3 am weitesten verbreitet, wobei Typ 1 ca. 70% der Fälle ausmacht.


Ältere Therapien

Bis 2013 bestand die Standardbehandlung aus der kombinierten Gabe eines Peg-Alfa-Interferons mit Ribavirin, im Fall von Genotyp 1 ergänzt um ein Medikament aus der Klasse der HCV-Proteasehemmer. Die Peg-Alfa-Interferone sind einem körpereigenen Botenstoff nachempfunden, der das Immunsystem zum Kampf gegen die Viren anstachelt. Die Wirkungsweise des chemisch hergestellten Ribavirins ist noch nicht aufgeklärt. Die seit 2010 verfügbaren HCV-Proteasehemmer blockieren das Enzym HCV-Protease, das die Viren benötigen, um sich in Leberzellen zu vermehren.

Mit diesen Kombinationstherapien konnten rund 80 % der mit HCV vom Genotyp 2 bzw. 3 infizierten Patienten geheilt werden; bei einer Infektion mit Genotyp 1 waren es rund 75 %. Allerdings zeigen sowohl Peg-Alfa-Interferon als auch Ribavirin bei vielen Patientinnen und Patienten ausgeprägte Nebenwirkungen wie Fieber und Schüttelfrost (Peg-Alfa-Interferon) und Blutarmut (Ribavirin). Und die Therapien dauern viele Monate.



Die aktuellen Therapiemöglichkeiten

Heute ist Hepatitis C mit geeigneten Medikamentenkombinationen fast immer heilbar. Das ist der Entwicklung von Medikamenten zu verdanken, die gezielt einzelne Schritte der Virenvermehrung in den Leberzellen unterbinden. Verglichen mit vorangegangen Therapiestandards konnten gleich drei wesentliche Verbesserungen erzielt werden:

  • die Heilung wird mit einer Zuverlässigkeit von weit über 90 % schon mit der ersten Behandlung erreicht
  • die Therapie dauert in vielen Fällen nur noch drei Monate statt sechs oder mehr
  • die Therapie ist nebenwirkungsarm


Wie diese und die älteren Medikamente wirken, wird verständlich, wenn man sich die Vermehrung der Viren in den Leberzellen genauer ansieht.

So wirken zugelassene und in Entwicklung befindliche Medikamente gegen Hepatitis C (© vfa)

Download: oben stehendes Schaubild "Hepatitis C Heilung – Wirkprinzipien" als PDF-Datei

Hepatitis-C-Viren (HCV) sind ca. 50 Nanometer große Kugeln; 20 Viren aneinandergereiht würden gerade einmal die Dicke eines roten Blutkörperchens erreichen. Unter einer äußeren Membran, aus der Proteine als „Fühler“ ragen, befindet sich eine zweite, innere Hülle aus lauter gleichen Proteinbausteinen, die wiederum die Erbsubstanz enthält. Im Blut schwimmende Viren erkennen es mit Hilfe ihrer „Fühler“, wenn sie eine Leberzelle berühren, und dann docken sie dort an. Die Membranen von Virus und Zelle verschmelzen, und der Inhalt der Virushülle, die Erbsubstanz, gelangt ins Zellinnere. Für seine Vermehrung muss das Virus nun die „Ausrüstung“ missbrauchen, mit der die Zelle sonst ihre eigenen Proteine herstellt und – vor einer Zellteilung – ihr eigenes Erbgut vermehrt.

Normalerweise verläuft die Proteinherstellung in einer Leberzelle so: Im Zellkern wird ein Gen (es besteht wie das ganze menschliche Erbgut aus DNA) aktiv. Daraufhin werden Abschriften des Gens erzeugt, die aus dem nah verwandten Stoff RNA bestehen. Diese Abschriften – sie heißen messenger-RNA – werden anschließend in der Zelle in winzige Produktionsmaschinen namens Ribosomen eingefädelt, die dann nach den Angaben in der messenger-RNA das passende Protein herstellen.

Das Erbgut des Hepatitis-C-Virus besteht nun nicht aus DNA, sondern aus RNA. In der Zelle fädelt sich diese wie eine messenger-RNA in ein Ribosom, das daraufhin in gewohnter Weise nach der Vorlage ein Protein herstellt; dieses Mal jedoch ein großes Virusprotein. Das Protein ist zunächst weit davon entfernt, ein Virus zu sein. Denn ähnlich wie ein Bastelset für ein Plastikmodell, bei dem alle Bauteile anfangs aneinander hängend geliefert werden, stellt auch dieses Protein eine Kollektion aneinanderhängender Virenbestandteile dar.

Anders als bei einem Bastelset ist allerdings kein zusätzliches Werkzeug mehr nötig, um die Teile freizuschneiden. Vielmehr ist ein Stück des großen Proteins selbst eine „molekulare Schere“. Die schneidet erst sich selbst und dann eine weitere solche Schere aus dem großen Protein heraus. Die zweite Schere – Protease NS3 oder HCV-Protease genannt – schneidet dann alle weiteren Teile frei, die sich anschließend zu einem neuen Virus zusammensetzen können. Medikamente vom Typ Protease-Hemmer setzen hier an.

Virusproteine allein formen aber noch kein vollständiges Virus. Dafür ist auch noch neues Viren-Erbgut nötig. Das wird in der Zelle hergestellt mit Hilfe zweier weiterer Proteine, die aus dem großen Virusprotein herausgeschnitten wurden: NS5A und RNA-Polymerase (synonym: NS5B). Letztere ist ein Enzym, das (in der Zelle reichlich vorhandene) RNA-Bausteine zusammenfügen kann. Die RNA-Polymerase und NS5A bilden zusammen mit dem zelleigenen (also menschlichen!) Protein Cyclophilin B einen „Kopierer“, der Kopien der Viren-RNA herstellt. – An allen drei Proteinen lässt sich medikamentös ansetzen. Polymerase-Hemmer sind schon auf dem Markt, und weitere werden entwickelt. Experten unterteilen sie noch einmal in die „nukleosidischen" und die „nicht-nukleosidische Polymerasehemmer“ (was Auskunft über die Art ihrer Wirkstoffmoleküle gibt). Auch NS5A-Hemmer sind auf dem Markt. Ein Cyclophilin-B-Hemmer wird in Studien erprobt (siehe unten); das ist deshalb besonders interessant, weil Hepatitis-Viren gegen ein solches Medikament nicht auf direktem Wege Resistenzen entwickeln können, gehört doch das Gen für Cyclophilin B nicht zu ihrem Erbgut.

Virus-RNA und -Proteine formieren sich schließlich zu neuen Viren. Diese verlassen die erstinfizierte Leberzelle und befallen weitere. Dieser Zyklus der Ereignisse kann sich beliebig oft wiederholen.


Welche Wirkstoffe für die Hepatitis-C-Therapie seit 2013 auf den Markt kamen, zeigt die folgende Tabelle:

Tabelle: Wirkstoffe von Hepatitis C-Medikamenten auf dem deutschen Markt seit 2013 (Stand 04.12.2016). Sie werden im Rahmen einer Therapie mit weiteren Medikamenten kombiniert:

UnternehmenName des WirkstoffsWirkstoffklasseStatus
Gilead SciencesSofosbuvirNukleotidischer Polymerasehemmer (= NS5B-Inhibitor)EU-Zulassung 01/2014; auf dem Markt
AbbVieDasabuvirNicht-nukleosidischer Polymerasehemmer (= NS5B-Inhibitor)EU-Zulassung 01/2015 für Genotyp 1; in Komb. mit Paritaprevir und Ombitasvir; auf dem Markt
JanssenSimeprevirProteasehemmerEU-Zulassung 05/2014 für Genotyp 1 und 4; auf dem Markt
AbbVieParitaprevirProteasehemmerEU-Zulassung 01/2015 für Genotyp 1 und 4; in Komb. mit Ombitasvir und ggf. Dasabuvir; auf dem Markt
MSDGrazoprevir (MK-5172)ProteasehemmerEU-Zulassung 07/2016 für Genotyp 1a, 1b und 4; auf dem Markt seit 11/2016 in fester Kombination mit Elbasvir
Bristol-Myers SquibbDaclatasvirNS5A-HemmerEU-Zulassung, auf dem Markt seit 09/2014
Gilead SciencesLedipasvirNS5A-HemmerEU-Zulassung, seit 12/2014 auf dem Markt; in fester Komb. mit Sofosbuvir
AbbVieOmbitasvirNS5A-HemmerEU-Zulassung 01/2015 für Genotyp 1 und 4; in Komb. mit Paritaprevir und ggf. Dasabuvir; auf dem Markt
MSDElbasvirNS5A-HemmerEU-Zulassung 07/2016 für Genotyp 1a, 1b und 4; auf dem Markt seit 11/2016 in fester Kombination mit Grazoprevir


Einige der genannten Wirkstoffe sind ausschließlich oder zusätzlich als Medikamente verfügbar, in denen mehrere Wirkstoffe kombiniert sind:

Tabelle: Kombinationspräparate zur Ausheilung von Hepatitis C auf dem deutschen Markt (Stand 04.12.2016).
Unternehmen
Name des WirkstoffsWirkstoffklasseStatus
Gilead SciencesSofosbuvir + LedipasvirNicht-nukleosidischer Polymerasehemmer + NS5A-HemmerEU-Zulassung, auf dem Markt seit 12/2014
AbbVieParitaprevir + Ombitasvir + RitonavirProteasehemmer + NS5A-Hemmer + BoosterEU-Zulassung 01/2015 für Genotyp 1 und 4; ggf. in Komb. mit Dasabuvir; auf dem Markt
Gilead SciencesSofosbuvir + VelpatasvirNicht-nukleosidischer Polymerasehemmer + NS5A-HemmerEU-Zulassung für alle Genotypen, auf dem Markt seit 08/2016
MSDGrazoprevir + ElbasvirProteasehemmer + NS5A-HemmerEU-Zulassung 07/2016 für Genotyp 1a, 1b und 4; auf dem Markt seit 11/2016



Weitere Medikamente in Entwicklung

Auch wenn mit den vorhandenen Medikamenten die meisten Patienten binnen drei Monaten von Hepatitis C befreit werden können, gibt es dennoch Bedarf für weitere Medikamente, etwa solchen, die die Therapiedauer auch für schwerer zu bekämpfende Virensubtypen kurz machen. Auch besteht dann nicht die Gefahr, dass das heutige Therapieniveau durch möglicherweise aufkommende Resistenzen in baldiger Zukunft wieder verloren wird. Die folgenden Tabellen zeigen, welche Medikamente in fortgeschrittener Entwicklung sind.

Tabelle: Medikamente zur Ausheilung von Hepatitis C, die vor der Markteinführung stehen, im Zulassungsverfahren oder in der letzten Erprobungsphase (Phase III) sind (Stand 04.12.2016). Sie müssen im Rahmen einer Therapie mit weiteren Medikamenten kombiniert:

GlaxoSmithKlineTegobuvirNicht-nukleosidischer Polymerasehemmer (= NS5B-Inhibitor)Phase III
Bristol-Myers SquibbBeclabuvirNicht-nukleosidischer Polymerasehemmer (= NS5B-Inhibitor)Phase III
MSDVaniprevirProteasehemmerfür EU noch in Phase III; in Japan seit 11/2014 zugelassen
Bristol-Myers SquibbAsunaprevirProteasehemmerPhase III für die EU; in Japan zugelassen
Trek TherapeuticsFaldaprevirProteasehemmerPhase III
AbbVieGlecaprevirProteasehemmerPhase III
Gilead SciencesVoxilaprevirProteasehemmerPhase III
Presidio PharmaceuticalsRavidasvirNS5A-HemmerPhase III
AbbViePibrentasvirNS5A-HemmerPhase III
DebiopharmAlisporivirCyclophilin-B-Hemmer Phase III
Bristol-Myers Squibb / NovoNordiskPeg-Interferon lambda (Interleukin-29)Peg-InterferonePhase III


Einige der genannten Wirkstoffe werden ausschließlich als Teil von Medikamenten entwickelt, in denen mehrere Wirkstoffe kombiniert sind:

Tabelle: Kombinationspräparate zur Ausheilung von Hepatitis C, die im Zulassungsverfahren oder der letzten Erprobungsphase (Phase III) sind (Stand 04.12.2016).
UnternehmenName des WirkstoffsWirkstoffklasseStatus
AbbVieDasabuvir + Ombitasvir + Paritasvir + RitonavirNicht-nukleosidischer Polymerasehemmer (= NS5B-Inhibitor) + Proteasehemmer + NS5A-Hemmer + Boosterim EU-Zulassungsverfahren seit Dezember 2015
Bristol-Myers SquibbBeclabuvir + Asunaprevir + DaclastasvirNicht-nukleosidischer Polymerasehemmer + Proteasehemmer + NS5A-HemmerPhase III
AbbVieGlecaprevir + PibrentasvirProteasehemmer + NS5A-HemmerPhase III
Gilead SciencesSofosbuvir + Velpatasvir + VoxilaprevirNicht-nukleosidischer Polymerasehemmer + genotyp-unabhängiger NS5A-HemmerPhase III



Hepatitis C-Therapie in der Versorgung

Für die Patienten bedeutet eine Ausheilung einer HCV-Infektion viel: Sie nimmt ihnen die Sorge, dass die Infektion zu einer Leberinsuffizienz, einer Leberzirrhose oder einem Leberkrebs führen könnte, was (siehe oben) mit erheblichen Einschränkungen und vielfach sogar Lebensgefahr verbunden ist. Auch nimmt es ihnen die Sorge, andere Menschen anzustecken.

Für die Optimierung der Therapie der Hepatitis C unter Verwendung der aktuellen und der kommenden Medikamente sind mehr Daten erforderlich, als sich aus den zulassungsrelevanten Studien ergeben. Die Deutsche Leberstiftung hat sich daher mit der dafür gegründeten Leberstiftungs-GmbH Deutschland entschlossen, in Kooperation mit dem Berufsverband der Niedergelassenen Gastroenterologen Deutschlands e.V. (bng) das Deutsche Hepatitis-C-Register zu führen. Im neuen Register können alle Therapieformen der Hepatitis C aufgenommen werden. Damit soll das Register zu einer hilfreichen Quelle für wissenschaftliche Auswertungen werden.