Drucken
öffnen / schließen
Wenn Sie diese Felder durch einen Klick aktivieren, werden Informationen an Facebook, Twitter oder Google in die USA übertragen und unter Umständen auch dort gespeichert. Näheres erfahren Sie hier: https://www.heise.de/ct/artikel/2-Klicks-fuer-mehr-Datenschutz-1333879.html

Eine Erhebung zum Einsatz von Taxotere bei Patienten mit metastasiertem hormonrefraktären Prostatakarzinom und zur Erfassung der Häufigkeit des Auftretens des sog. Flare Phänomens (FLARE)

Titel der Studie/Acronym

Eine Erhebung zum Einsatz von Taxotere bei Patienten mit metastasiertem hormonrefraktären Prostatakarzinom und zur Erfassung der Häufigkeit des Auftretens des sog. Flare Phänomens (FLARE)

Zielsetzung/Fragestellung

Erkenntnissammlung über die Häufigkeit des Auftretens des Flare Phänomens, die Wirksamkeit (Response) und unerwünschte Ereignisse beim Einsatz von Taxotere bei Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom

Indikation

  • metastasiertes hormonrefraktäres Prostatakarzinom

Wirkstoff

  • Docetaxel (deutsch)

Handelsname(n)

Taxotere

Geplante Anzahl vorgesehener Studienzentren: für die Untersuchung insgesamt

100

Geplante Patientenzahl: für die Untersuchung insgesamt

500 auswertbare Patienten

Kontaktperson

Wörz, Karl

Leiter NIS-Management

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Potsdamer Straße 8

10785 Berlin

Deutschland

karl.woerz@sanofi-aventis.com

Telefon: 069/305-80765

Telefax: 069/305-25730

Unternehmen

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Potsdamer Strasse 8

10785 Berlin

Deutschland

Stand der Information

09.07.2012

Status der Studie

Studie bereits abgeschlossen

Zusammenfassung der Ergebnisse

Methodologie

Es handelt sich um eine nicht-interventionelle Studie, bei der das handelsübliche Arzneimittel im Rahmen der therapeutischen Notwenigkeit eingesetzt wird. Das Arzneimittel wird wie üblich vom Arzt in der Klinik eingesetzt oder in der Praxis verschrieben und in der Apotheke besorgt. Hinsichtlich Patientenauswahl, Therapiedurchführung, Diagnostik und Verlaufsuntersuchungen werden keine Vorgaben gemacht. Es werden lediglich die bei der Behandlung anfallenden Erkenntnisse vom Arzt festgehalten.

Analysierte Anzahl der Patienten

487

Diagnose und Einschlußkriterium

• Erwachsene Männer ≥ 18 Jahre
• Hormonrefraktäres Prostata¬karzinom

Wirkliche Dauer der Studie

22 Monate

Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen

Um das Ansprechen des Tumors zu testen, wurde die PSA-Methode mit 52.4% am häufigsten verwendet, gefolgt von der klinischen Methode (31.8%) und der Sonographie (10.8%). Alle weiteren Methoden wurden jeweils bei weniger als 2% angewendet. Eine komplette Remission trat bei der Taxotere Monotherapie bei 15 (7.2%) der 18- bis 65-jährigen Patienten auf sowie bei 14 (5.4%) der über 65-jährigen. Weiterhin trat eine komplette Remission noch bei einer Behandlung nach anderem Schema auf. Bei mehr als zwei Drittel der Patienten (67.4%) konnte eine Verbesserung der Erkrankung erreicht werden (61.4% mit partieller und 6.0% mit kompletter Remission). In 19.5% der Fälle blieb die Erkrankung stabil. Bei 3.9% trat jedoch eine Progression auf. Es zeigte sich, dass es bei den Patienten aus der Altersgruppe 18 bis 65 Jahre einen größeren Anteil Patienten mit Verbesserung der Erkrankung gab (70.5 %, bei den über 65-jährigen 65.0 %).
Die Zeit bis zum Progress (Time to progression, TTP) wurde aus der Differenz des Progressdatums bzw. des letzten Kontaktdatums und dem Datum der ersten Therapiegabe bestimmt. Zeiten unter 0 und über 700 Tage wurden als fehlerhaft betrachtet. Von den 487 Patienten lagen für 18 Patienten keine validen Angaben vor, 8 davon hatten einen Progress. Von den verbleibenden 469 Patienten hatten 192 einen Progress. Die mediane Zeit bis zum Progress betrug 216 Tage. Das Gesamtüberleben (Overall survival, OAS) wurde aus der Differenz des Todesdatums bzw. des letzten Kontaktdatums und dem Datum der ersten Therapiegabe bestimmt. Von den 487 Patienten lagen für 18 Patienten keine validen Angaben vor, 2 davon waren verstorben. Von den verbleibenden 469 Patienten waren 52 verstorben. Die mediane Zeit bis zum Tod betrug 437 Tage. Es gab also insgesamt 54 Todesfälle. Bei 5 Patienten wurde kein Grund dokumentiert. Von den verbleibenden 49 Todesfällen traten sowohl in der Altersgruppe der 18- bis 65- jährigen als auch der über 65-jährigen 23 Todesfälle auf. Die anderen 3 Todesfälle traten bei Patienten mit unbekanntem Alter auf. Bei insgesamt 37 Patienten war der Tod tumorbedingt. Diese Patienten machen einen Anteil von gut zwei Drittel aller verstorbenen Patienten aus. In 3 Fällen ist die Todesursache unbekannt und bei 2 ist die Therapie mögliche Ursache. Alle weiteren Todesursachen waren Einzelfälle.

Sicherheit

Bei jeder Gabe von Taxotere® wurden unerwünschte Ereignisse mit Grad, Zusammenhang mit der Medikation und Ausgang erfasst.

Andere

Zusätzlich zur Wirksamkeit und Sicherheit wurden demographische Daten, Therapieangaben sowie das FLARE-Phänomen analysiert.

Methoden

Die statistische Analyse wird mit Methoden der deskriptiven Statistik durchgeführt.
Fehlende Werte werden nicht ersetzt. Werte, die unplausibel sind, werden auf „fehlend“ gesetzt.
Im Fall von kontinuierlichen Variablen werden Mittelwert, Standardabweichung, Median, 25., 75., 1. und 99. Perzentil dokumentiert. Bei kategoriellen Variablen werden Häufigkeit und Prozentzahl angegeben.
Um die Abhängigkeit zwischen den kategoriellen Variablen und Altersgruppe (18-65 bzw. ≥ 66 Jahre) zu prüfen, wird der χ2- Test oder Fishers Exakter Test verwendet.
Alle Ergebnisse statistischer Tests haben ausnahmslos explorativen Charakter.

Ergebnisse zur Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen

vgl. Ergebnisse zu anderen Parametern

Ergebnisse zur Sicherheit

Insgesamt traten bei 421 Patienten (86.4%) unerwünschte Ereignisse (UE) auf, von diesen 421 Patienten waren 196 Patienten (46.6%) im Alter von 18 - ≤ 65 Jahren und 219 Patienten (52.0%) älter als 65 Jahre (≥ 66 Jahre). Dabei traten deutlich mehr UE bei den älteren Patienten auf als bei den jüngeren (p = 0.04, Fishers Exakter Test). Die am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren „Blood and lymphatic system disorders“ bei 63.5% aller Patienten, „General disorders and administration site conditions“ bei 63.0%, „Skin and subcutaneous tissue disorders“ bei 50.7% und „Gastrointestinal disorders” bei 43.9%. Die übrigen dokumentierten unerwünschten Ereignisse traten bei weniger als 20% der Patienten auf. 15.8% aller 487 Patienten bzw. 18.3% der Patienten mit unerwünschten Ereignissen zeigten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.
Auf Eventbasis traten insgesamt 8530 unerwünschte Ereignisse (UE) auf. 44.3% der UE waren bei Patienten im Alter von 18 -65 Jahren und 54.4% bei denen, die 66 Jahre und älter waren, zu verzeichnen. Lediglich 2.1% der UE wurden als schwerwiegend eingeschätzt. 31.2% der UE bezogen sich auf „Blood and lymphatic system disorders“, 24.6% auf „Skin and subcutaneous tissue disorders“, 21.3% auf „General disorders and administration site conditions“ und 12.0% auf „Gastrointestinal disorders“.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind alle unerwünschten Ereignisse, deren Zusammenhang mit Therapie als „möglich“, „wahrscheinlich“ oder „gesichert“ angesehen wurde. Insgesamt traten bei 414 Patienten (85.0%) unerwünschte Arzneimittel-nebenwirkungen (UAW) auf, von diesen 414 Patienten waren 193 Patienten (46.6%) im Alter von 18 - ≤ 65 Jahren und 215 Patienten (51.9%) älter als 65 Jahre. Die Auftretenshäufigkeit war vom Alter (p = 0.051, Fishers Exakter Test) nicht abhängig. Die am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen waren „Blood and lymphatic system disorders“ bei 63.2% der Patienten, „General disorders and administration site conditions“ bei 62.0%, „Skin and subcutaneous tissue disorders“ bei 49.5% und „Gastrointestinal disorders” bei 43.3%. Die übrigen dokumentierten unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen traten bei weniger als 20% der Patienten auf. 6.4% aller 487 Patienten bzw. 7.5% der Patienten mit unerwünschten Arzneimittelnebenwir-kungen zeigten schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen.
Auf Eventbasis traten insgesamt 8062 unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen (UAW) auf. 43.8% der UAW waren bei Patienten im Alter von 18 -65 Jahren und 54.9% bei denen, die 66 Jahre und älter waren, zu verzeichnen. Lediglich 1.3% der UAW wurden als schwerwiegend eingeschätzt. 32.1% der UAW bezogen sich auf „Blood and lymphatic system disorders“, 24.7% auf „Skin and subcutaneous tissue disorders“, 21.5% auf „General disorders and administration site conditions“ und 11.8% auf „Gastrointestinal disorders”.

Ergebnisse zu anderen Parametern

Das mediane Alter der Patienten lag bei 66 Jahren. 44.6% der Patienten waren 18 bis 65 Jahre alt und 54.0% waren älter als 65 Jahre. 1.4% der Patienten konnte in keine Altersgruppe eingeordnet werden, da entsprechende Daten nicht vorlagen.
Bei knapp zwei Drittel der Patienten lag der Karnofsky-Index bei mindestens 80%, jedoch lagen für 18.9% der Patienten keine Ergebnisse vor. Berücksichtigt man nur die Patienten mit erhobenem Karnofsky-Index, so zeigte sich, dass bei den 18- bis 65-jährigen Patienten 89.3% einen Karnofsky-Index von mindestens 80% hatten, und bei den Patienten über 65 Jahren noch 75.7%. Demzufolge gibt es zwischen den beiden Altersgruppen deutliche Unterschiede (p=0.001, Fishers Exakter Test).
Die mediane Größe der Patienten lag bei 175 cm, das mediane Gewicht bei 82 kg, wobei 1% der Patienten ein Gewicht von weniger als 57.0 kg und ebenfalls 1% der Patienten ein Gewicht von mindestens 120 kg hatte. Die mediane Körperoberfläche der Patienten betrug 2.0 m². Dabei lag der Mittelwert bei den 18- bis 65-jährigen mit 2.0 unter dem der über 65-jährigen mit 2.8.
Die Tumorstadien T, N und M sind zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie erhoben worden. Es zeigte sich, dass sich der Tumor bei der Ersterhebung bei fast einem Viertel der Patienten (24.4%) im T-Stadium T3 befand, das M-Stadium war bei fast allen Patienten (91.4%) M1. Der Gleason-Score wurde bei 99 der 487 Patienten nicht erhoben. Für die Patienten, wo er erhoben wurde, lag der mediane Score bei 8.0. Die histologische Untersuchung ergab, dass bei 79.1% der Patienten ein Adeno-Karzinom vorlag. Die Metastasen bei den betroffenen Patienten befanden sich am häufigsten in den Knochen (57.8%) und in den Lymphknoten (30.9%).
Als häufigste Begleiterkrankung traten Herzerkrankungen auf (33.8%), gefolgt von Diabetes (13.3%) und Nierenerkrankungen (11.7%).
Etwa die Hälfte der Patienten (48.7%) war zuvor operiert worden. Hierbei gab es Unterschiede zwischen den beiden Altersklassen: Eine vorherige Operation hatten 57.6% der 18- bis 65-jährigen Patienten, aber mit 41.4% deutlich weniger der älteren Patienten. Eine Primäroperation hatten 44.2% der 18- bis 65-jährigen Patienten erhalten. Bei den über 65-jährigen war die Anteil der Patienten mit Primäroperationen mit 30.0% deutlich niedriger.
53.5% der Patienten aus der Altersgruppe der 18- bis 65-jährigen hatten eine vorherige Radiotherapie erhalten, bei den über 65-jährigen waren es 38.8%. Eine vorhergehende kurative Radiotherapie war bei 13.8% der Patienten durchgeführt worden, wobei die mediane Dosis bei 70.0 Gy bzw. bei 68.4 Gy (18- bis 65-jährige bzw. über 65-jährige Patienten) lag. Eine adjuvante Radiotherapie war vor Aufnahme in die Studie bei 10.7% der Patienten durchgeführt worden. Von den 18- bis 65-jährigen Patienten waren 17.1% mit einer adjuvanten Radiotherapie behandelt worden, bei den über 65-jährigen waren es 5.7%. Die mediane Dosis betrug 66.0 Gy. Eine vorhergehende palliative Radiotherapie war bei insgesamt 23.4% der Patienten vorgenommen worden, wobei dies 27.2% der Patienten aus der Altersgruppe 18-65 Jahre und 20.5% aus der Altersgruppe > 65 Jahre betraf. Dabei hatten die 18- bis 65-jährigen eine mediane Dosis von 49.0 Gy erhalten, die über 65-jährigen 50.0 Gy.
86.7% der Patienten hatten vor Aufnahme in die Studie eine Hormontherapie erhalten, die Anwendungsart konnte adjuvant oder palliativ sein. Mehrheitlich kamen die Schemata Antiandrogen und GnRH-Analoga zum Einsatz. Im Mittel erhielten die Patienten 10.6 Zyklen der vorherigen Hormontherapie, der Median lag bei 7 Zyklen. 25% der Patienten erhielt höchstens 3 Zyklen, ebenfalls 25% erhielt 14 oder mehr Zyklen. In den meisten Fällen (71.6% bei den 18- bis 65-jährigen bzw. 73.9% bei den über 65-jährigen) war die Hormontherapie palliativ. Bei 53 angewendeten Hormontherapien, d.h. bei 6.3% der Therapien, war diese zum Erhebungszeitpunkt noch andauernd.
Fast drei Viertel der Patienten (73.5%) hatten zuvor noch keine Chemotherapie erhalten. Am häufigsten wurde Estramustin verwendet (bei 51 Behandlungen), für 79 Behandlungen wurde jedoch keine spezifische Angabe hinsichtlich der Substanz gemacht. Die vorherige Chemotherapie war in den meisten Fällen palliativ: Bei 90.2% der 18- bis 65-jährigen bzw 78.7% der über 65-jährigen. Die mediane Zyklenanzahl lag bei 6, und die mediane Dauer der Chemotherapie betrug 121 Tage. Nur bei einem Patienten war die vorherige Chemotherapie noch nicht beendet.
Bei der Therapie mit Taxotere® erhielten 27.9% der Patienten 6 Zyklen. Bei 4.5% der Patienten wurden mehr als 10 Zyklen durchgeführt. Bei fast allen durchgeführten Therapiekursen (97.1%) wurde eine Monotherapie mit Taxotere angewendet. Weitere verwendete Schemata waren die Therapien mit Estramustin (0.9%), Carboplatin (0.4%) und mit Ebirubicin (0.3%). Bei 1% fand eine Behandlung nach einem anderen Schema statt. Insbesondere bei den Patienten aus der Altergruppe der über 65-jährigen wurden andere Schemata außer der Taxotere Monotherapie nur in Einzelfällen angewendet. In einem Zyklus wurden maximal 3 Infusionen verabreicht. Bei 2850 der durchgeführten Zyklen wurde dabei eine Infusion verabreicht, 2 Infusionen bei 30 der durchgeführten Zyklen und 3 Infusionen bei 298. Die durchschnittliche Dosis für die Taxotere Monotherapie lag bei 67.2 mg/m². Bei der Mehrzahl der Zyklen (83.5%) ist ein Kurs der Behandlung durchgeführt worden.
Für die Auswertung des Flare-Phänomens wurden folgende Definitionen zugrunde gelegt:
1. Non-Responder: Der gemessene PSA-Wert steigt ab dem Start.
2. Flare: Der gemessene PSA-Wert steigt innerhalb der ersten 3 Zyklen an, sinkt dann aber unter den Ausgangswert.
3. Early Responder: Der gemessene PSA-Wert sinkt ab dem Start.
Von den Patienten, deren Daten die für die Analyse des Flare-Phänomens ausgewertet werden konnten, trat bei ¼ der Pateinten das Flare-Phänomen auf, unter Berücksichtigung des letzten PSA-Wertes während der ersten drei Behandlungszyklen. Zieht man den letzten überhaupt erhobenen PSA-Wert heran, so zeigte sich bei 31.6% der Patienten ein Auftreten des Flare-Phänomens.
Ein sofortiger PSA-Response trat laut Arzt bei 40.9% der Patienten auf, das Flare Phänomen (verzögerte PSA Response) wurde bei 30.0% der Patienten festgestellt. Bei 21.8% trat laut Arzt keine PSA Response auf.
Schließlich wurden noch Ansprechen, PFS und das Auftreten unerwünschter Ereignisse nach Flare-up untersucht. Dabei wurde Flare-up als Anstieg des PSA-Werts um mindestens 25% vom Ausgangswert in den ersten 3 Zyklen und anschließendem Abfall unter den Ausgangswert und Ansprechen als Abfall des PSA-Werts um mindestens 30% des Ausgangswerts während der Therapie definiert. Patienten mit weniger als 4 Zyklen und ohne Ausgangs-PSA-Wert wurden demzufolge von der folgenden Analyse ausgeschlossen. Somit verblieben noch 377 Patienten. Bei gut ¼ der Patienten (26.8%) stieg der PSA-Wert nach Therapiebeginn bis Ende des 3. Zyklus‘ um mindestens 25% und fiel anschließend ab. Dabei trat ein Abfall unter den Ausgangswert (Flare-up) bei 15.9% der Patienten auf. Diese sprachen deutlich häufiger auf die Therapie an (p = 0.026, χ2- Test) als die Patienten ohne Flare-up.
Die Zeit bis zum Progress oder Tod (progressionfree survival, PFS) wurde aus der Differenz des Progressdatums/Todesdatums bzw. des letzten Kontaktdatums und dem Datum der ersten Therapiegabe bestimmt. Patienten mit Flare-up zeigten im Median ein progressionsfreies Überleben von 182 Tagen, die ohne von 220 Tagen. Dabei zeigten sich keine deutlichen Unterschiede zwischen Flare-up und Nicht Flare-up (p = 0.53, log-rank-Test). Auch beim Auftreten von Nebenwirkungen bei Flare-up (88.3%) und Nicht Flare-up (88.0%) Patienten konnte kein deutlicher Unterschied zwischen den beiden Gruppen (p = 0.94, χ2- Test) nachgewiesen werden.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die in dieser Studie eingeschlossenen Patienten als repräsentativ für das fortgeschrittene hormonrefraktäre Prostatakarzinom angesehen werden können. Die Daten dieser Studie zeigen einen höheren Anteil an PSA-Flare-up Patienten als ursprünglich erwartet und als bislang in der Literatur beschrieben worden sind. Für die klinische Praxis bedeutet dies mehr als zuvor, den PSA Wert in den ersten Wochen nach Therapiestart nicht als alleinigen Indikator für einen Therapieabbruch zu wählen.