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Wie Impfstoffe gegen Covid-19 erprobt werden

Der längste Abschnitt bei der Entwicklung von Impfstoffen gegen Covid-19 ist die Erprobung mit Freiwilligen. Dabei ist viel zu beachten.

Labormitarbeiter hält Covid19-Testsubstanz in Schutzhandschuhen und trägt Daten in eine Tabelle ein.

Die sogenannte klinische Prüfung eines neuen Impfstoffs mit Freiwilligen kann nur erfolgen, wenn sich der zu prüfende Impfstoff vorher in Labor- und Tierversuchen hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit bewährt hat. Auf diese Weise hält man das Risiko für die Studienteilnehmer von vorn herein so gering wie möglich. Stimmen Ethik-Kommission und Arzneimittelbehörde nach Sichtung dieser Ergebnisse und der Prüfung des Studienplans und der Eignung des mitwirkenden Personals zu, kann die Erprobung beginnen.

Die Erprobung gliedert sich in die Phasen I bis III. Für die ersten Phasen kommen zunächt nur gesunde Erwachsene in Betracht. Interessierte werden - ehe sie sich entscheiden - umfassend darüber informiert, was über den Impfstoff schon bekannt ist und was eine Teilnahme bedeutet. Dazu zählt beispielsweise, dass Teilnehmende kein Blut spenden dürfen, während die Studie läuft.
Für die Teilnahme an Phase-III-Studien - die nur begonnen werden, wenn sich der Impfstoffe in den vorangegangenen Studien bewährt hat - kommen dann aber auch Menschen mit Begleiterkrankungen in Betracht, außerdem auch Minderjährige.

Die Phasen der Erprobung

Diese Infografik illustriert die drei klinischen Studienphasen für einen neuen Impfstoff mit der jeweils unterschiedlichen Anzahl von freiwilligen Versuchspersonen

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In Phase I wird der Impfstoff erstmals mit Menschen getestet. Im Fokus stehen Sicherheit und Verträglichkeit des Impfstoffs sowie seine Fähigkeit, eine Immunabwehrreaktion hervorzurufen. In dieser frühen Phase geht es auch darum, die geeignetste Dosierung grob abzuschätzen. Vorgenommen werden die Tests mit einer kleinen Gruppe gesunder Frauen und Männer (typischerweise 10 bis 30), die in der Regel zwischen 18 und 55 Jahre alt sind. Die Ergebnisse in dieser Gruppe werden üblicherweise mit den Resultaten in einer gleich großen Kontrollgruppe verglichen; diese erhält einen Scheinimpfstoff oder einen bereits zugelassenen Impfstoff gegen eine andere Krankheit.

Der Impfstofftest beginnt mit einer Startdosis. Diese wurde auf der Basis vorheriger Tierversuche ermittelt. Covid-19-Impfstoffe werden meist als Injektionslösung in die Oberarmmuskulatur gespritzt. Verträgt der erste Proband die Dosis innerhalb eines Beobachtungszeitraums von ein, zwei Tagen gut, werden nach und nach weitere Testpersonen geimpft, dann auch mit verschiedenen Dosierungen. Jeder Proband wird mindestens sechs Monate lang weiter beobachtet, damit die Wirkungen und eventuellen Nebenwirkungen erfasst werden können und Ärzte erkennen, ob sie etwas für einen Probanden tun müssen. Dazu werden die Probanden zu bereits im Studienplan festgelegten Zeitpunkten ärztlich untersucht: Ihre Blutwerte werden bestimmt, und sie geben in standardisierten Fragebögen Auskunft über ihr Befinden. Gefragt wird etwa nach Hautreaktionen, Schmerzen, Müdigkeit oder Unwohlsein.

Für eine schnellere Prüfung von Covid-19-Impfstoffen können Phase I und Phase II miteinander verbunden werden: Bei positiver Bewertung von Zwischenergebnissen durch die Zulassungsbehörden kann schon innerhalb weniger Wochen nach Start der Phase-I-Studie die nächste Phase beginnen.

In Phase II geht es bei einer deutlich größeren Gruppe (50 bis 500, z.T. auch über 1.000) darum, die bestmögliche Dosierung des Impfstoffs zu finden und das Wissen zu Verträglichkeit und Immunreaktion zu vertiefen. Auch in dieser Phase der klinischen Prüfung sind die Probanden meist zwischen 18 und 55 Jahre alt (einige Unternehmen beziehen hier aber auch ältere Teilnehmer ein). Auch hier wird in der Regel eine Vergleichsgruppe gebildet, die einen Schein- oder einen bereits zugelassenen Impfstoff erhält. Um zu ermitteln, welche Impfstoffmenge für eine optimale Aktivierung des Abwehrsystems erforderlich ist, teilt man die Versuchspersonen nach einem vorher vereinbarten Schema in Untergruppen auf. Erst wenn die niedrigste unter den festgelegten Dosierungen gut vertragen wurde, erhält die nächste Gruppe eine etwas höhere Dosis. Bei Covid-19-Impfstoffen werden in Phase II oft zwei unterschiedliche Dosierungen getestet. Wie sie wirken, zeigt sich bei regelmäßigen Laboruntersuchungen: In Blutproben wird dabei zum Beispiel der Gehalt an spezifischen, gegen den Erreger gerichteten Antikörpern und für die Immunregulation wichtigen Zytokinen bestimmt. Üblicherweise dauert diese Phase mehr als zwei Jahre; bei Covid-19-Studien allerdings nur einige Wochen bis wenige Monate.

Phase III ist die aufwändigste Etappe. Mit mehreren zehntausend Freiwilligen, die sich in ihrem normalen Alltag mit dem Virus infizieren könnten, soll sich jetzt erweisen, ob der Impfstoff zuverlässig vor einer SARS-CoV-2-Infektion schützt. Ermittelt wird das auch hier in der Regel mit zwei Gruppen, von denen eine den Covid-19-Impfstoff, die andere einen Scheinimpfstoff oder anderen Impfstoff erhält. Wer was bekommt, wissen die Probanden nicht. Oft werden sie zusätzlich in Altersgruppen unterteilt, wobei die Mehrheit 18 bis 55 Jahre alt ist. In einigen Studien können auch ältere Personen (ab 55 Jahre) dabei sein – nach oben gibt es bisher kein Limit. Die Prüfung von Covid-19-Impfstoffen bei Älteren ist aus zwei Gründen wichtig: Sie sind am stärksten von der Pandemie betroffen, und ihr Immunsystem ist nicht mehr so schlagkräftig wie das von Jüngeren. Sie zählen zur Risikogruppe, die bei Verfügbarkeit eines Impfstoffs mit am ersten geimpft werden sollten. Einige wenige Phase-III-Studien beziehen auch Minderjährige ein; aber das ist bisher die Ausnahme (mehr dazu siehe unten).
Bei mehreren Phase-III-Studien dürfen ausdrücklich keine schwangeren Frauen teilnehmen. Über diese Entscheidung gibt es kontroverse Meinungen.

Impfstoffe gegen Covid-19 ‒ Der weltweite Entwicklungsstand in Zahlen:


Umgang mit unerwarteten medizinischen Ereignissen

Bei allen klinischen Impfstoffstudien muss man damit rechnen, dass einige Teilnehmer während der Studie an etwas erkranken, das bei der Eingangsuntersuchung vor Teilnahmebeginn noch nicht diagnostiziert wurde. Die Wahrscheinlichkeit dafür ist umso größer, je mehr Personen an der Studie teilnehmen und je länger ihre Teilnahme dauert.

Die sieben Etappen der Impfstoffentwicklung

Illustration der sieben Etappen zur Entwicklung eines neuen Impfstoffs

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Unternehmen und Behörden in engem Austausch

Um möglichst bald Impfstoffe zur Verfügung zu haben, setzen Arzneimittelhersteller und Arzneimittelbehörden auf mehr Kooperation und die Konzentration vorhandener Ressourcen. So beraten sie sich schon vor Beginn der Studien, Zwischenergebnisse werden gemeinsam ausgewertet und das weitere Vorgehen zusammen besprochen. Den Nutzen dieser Strategie bekräftigte der Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI), Professor Dr. Klaus Cichutek, im Interview mit der Pharmazeutischen Zeitung: „Je nach Qualität der Daten kann ein Zulassungsverfahren sicherlich beschleunigt werden, ohne Abstriche bei der erforderlichen Sorgfalt bei der Datenprüfung zu machen.“ Darüber hinaus haben nationale und internationale Gesundheitsbehörden ihre Vorschriften vereinheitlicht, um bürokratische Hürden abzubauen, und tauschen sich regelmäßig aus.

Doch die Erfahrung mit bisherigen Impfstoffstudien lehrt, dass sehr viele Kandidaten auch scheitern können: Sei es, weil das Immunsystem von Probanden trotz erfolgreicher präklinischer Versuche gar nicht oder zu schwach auf die neue Substanz reagiert. Sei es, weil der Impfstoff nicht absehbare paradoxe Reaktionen hervorruft und infolgedessen den Verlauf einer später möglicherweise doch auftretenden Covid-19-Erkrankung verschlimmert. Bei frühem Scheitern wird die weitere Entwicklung sofort eingestellt. Würden Wirksamkeits- oder Sicherheitsproblemen noch nach der Zulassung auftreten, müsste der Impfstoff vom Markt genommen oder seine Anwendung auf bestimmte Bevölkerungsgruppen eingegrenzt werden.

Studien mit Jugendlichen und Kindern

Für Minderjährige kann ein Impfstoff nur zugelassen werden, wenn er auch mit ihnen erprobt wurde. Bislang gibt es in der EU nur für einen Impfstoff (den von BioNTech/Pfizer) eine Zulassung ab 16 Jahren. Für jüngere Minderjährige ist noch kein Impfstoff zugelassen.

Das Unternehmensduo BioNTech/Pfizer hat in der Phase-III-Studie zur Erprobung seines Impfstoffs Jugendliche zwischen 16 und unter 18 Jahren zusammen mit Erwachsenen untersucht; daraus ging die entsprechende Zulassung hervor. Die Unternehmen haben aber zudem ab Mitte Oktober 2020 noch zwei Studienarme mit Teilnehmen von 12 bis unter 16 Jahren zur Studie hinzugefügt (ein Arm mit der echten Impfung, ein Arm mit der Scheinimpfung). Wenn tragfähige Ergebnisse aus diesen Studienarmen hervorgegangen sind, kann für diese Altersgruppe eine Zulassungserweiterung geprüft werden. Die Jugendlichen erhalten im Rahmen der Studie die gleiche Dosierung wie die Erwachsenen.

Moderna hat im Dezember 2020 nach Vorliegen der Ergebnisse zur Wirksamkeit und Verträglichkeit seines Impfstoffs bei Erwachsenen eine Studie mit Jugendlichen ab 12 und bis unter 18 Jahre gestartet. Auch hier erhalten die Jugendlichen die gleiche Dosis wie die Erwachsenen.

Auch bei einen Impfstoff aus UK (University of Oxford), einem aus Indien (Bharat) und mehreren chinesische Impfstoffen sind Minderjährige bereits frühzeitig in Studien einbezogen worden, doch stehen z.T. Phase-III-Studien noch aus.

Studien mit Kindern unter 12 Jahren (ggf. noch einmal in verschiedene Altersgruppen unterteilt) gehören sowohl für BioNTech/Pfizer als auch für Moderna zu den Auflagen, die die EMA im Rahmen ihrer bedingten Zulassungen für die Impfstoffe von BioNTech/Pfizer und Moderna ausgesprochen hat. Für sie soll auch eine eigene, angepasste Dosierung gefunden werden. Für den Start dieser Studien sind noch keine Termine bekannt. Es ist zu erwarten, dass Studien mit diesen Altersgruppen nicht beginnen, ehe es nicht gute Ergebnisse zur Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Impfung von Jugendlichen gibt. Die EMA verlangt die Ergebnisse bis Juli bzw. Dezember 2024.

Vor der Studienteilnahme eines oder einer Minderjährigen müssen sowohl die potenziellen Teilnehmer als auch deren beide Eltern über die Studie aufgeklärt werden und müssen zustimmen.

Human Challenge Trials?

Als Turbo für die Erprobung eines Impfstoffs gegen Covid-19 haben einige Wissenschaftler sogenannte Human Challenge Trials vorgeschlagen. Die Idee dabei ist, eine kleine Gruppe junger freiwilliger Probanden zunächst mit einem Impfstoffkandidaten zu impfen und einige Wochen später gezielt mit dem Coronavirus zu infizieren. Ist der Impfstoff wirksam, geschieht ihnen nichts; ist er es nicht, müssten sie ihre Krankheit eben auskurieren. Auf diese Weise ließe sich, so das Konzept, die Schutzwirkung des Impfstoffs viel schneller und mit weniger Studienteilnehmern als sonst untersuchen. Denn dann müsste man nicht auf zufällige Infektionen im Alltag warten.

Dagegen stehen ethische Bedenken angesichts der Risiken, denen die Challenge-Teilnehmer ausgesetzt wären. Schließlich verläuft Covid-19 auch bei jungen Patienten nicht immer nur mild, und noch gibt es – trotz Fortschritten – keine Therapie, die sie dann sofort wieder heilen könnte. Auch sind die Langzeitfolgen der Erkrankung nicht bekannt. Zudem zeigen Challenge-Studien vielleicht ein verfälschtes Bild: Erkenntnisse, die nur mit jungen, gesunden Menschen gewonnen wurden, sind möglicherweise nicht auf Ältere und chronisch Kranke übertragbar; aber diese sind durch Covid-19 am stärksten bedroht. Auch entspricht eine künstlich herbeigeführte Ansteckungssituation hinsichtlich Virendosis und Infektionsweg wahrscheinlich nicht den echten Infektionen im Alltag.

«

Wir halten es für unethisch, Menschen vorsätzlich mit Coronaviren zu infizieren, wenn man die Krankheit nicht sofort heilen kann, falls sie ausbricht. Und für Covid-19 kann man das nicht garantieren.»

Han Steutel, vfa-Präsident, 25.09.2020

Dennoch haben sich bereits zehntausende Freiwillige aus über hundert Ländern auf der US-Website „1Day Sooner“ angemeldet, um sich als Teilnehmer einer solchen Studie zu empfehlen; und die Weltgesundheitsorganisation hat vorsorglich ethische Bedingungen für solche Versuche formuliert. Und für Januar 2021 ist eine solche Studie in Großbritannien angekündigt. Daran soll das Londoner Imperial College mitwirken.

Bei den laufenden Studien von Pharma-Unternehmen zur Prüfung der Wirksamkeit ihrer Covid-19-Impfstoffe werden hingegen keine Menschen vorsätzlich infiziert. Es werden stattdessen Teilnehmer in Regionen rekrutiert, in denen das Ansteckungsrisiko ohnehin derzeit hoch ist – etwa in Brasilien, Argentinien oder in den USA.

Der angeblichen Notwendigkeit von Human Challenge Studien trat vor Monaten auch schon der renommierte US-Molekularbiologe William A. Haseltine entgegen (auch veröffentlicht im Magazin „Project Syndicate“): Solange es eine Pandemie gebe, die Millionen Menschen einer realen Ansteckungsgefahr aussetze, schreibt Haseltine, seien Challenge-Studien nicht nur unnütz, sondern aufgrund ihrer Risiken auch gefährlich und somit unethisch.