Entwicklung von Arzneimitteltherapien gegen Long Covid
Einige Menschen behalten nach einer Covid-19-Erkrankung lang andauernde belastende Symptome zurück. Es wird nach Behandlungsmöglichkeiten gesucht; auch etliche Medikamente werden dafür erprobt. Aber die Therapieentwicklung braucht Zeit.
Bei manchen Menschen bleiben nach dem Ende der eigentlichen Covid-19-Infektion chronische Beschwerden zurück; oder sie treten überhaupt erst nach der Infektion auf. Diese Beschwerden heißen Long Covid bzw. Post Covid. Leider ist bei den meisten dieser Beschwerden noch nicht klar, welche Vorgänge im Körper sie eigentlich hervorrufen. Wahrscheinlich sind es unterschiedliche Vorgänge, so dass es bei Long bzw. Post Covid mehrere Krankheits-Unterformen gibt.
Zwei Dinge machen es sehr schwierig, schnell wirksame Therapien gegen diese Beschwerden zu entwickeln:
- Man kennt die Vorgänge im Körper kaum und weiß daher nicht sicher, wo Medikamente eingreifen könnten.
- Und vermutlich werden die verschiedenen Krankheits-Unterformen nicht alle auf die gleiche Behandlung ansprechen. Das bedeutet (bis man die Unterformen auseinander halten kann), dass auch ein für manche Betroffene gut geeignetes Medikament in Studien – gemittelt über die vielen Teilnehmer:innen – keine starken Ergebnisse erzielen kann.
Trotzdem haben Unternehmen, Institute und Kliniken weltweit etliche Projekte aufgelegt, in denen sie den bisher zusammengetragenen Hinweisen nachgehen, was helfen könnte. In den meisten Projekten werden bereits Patient:innen im Rahmen von Studien probeweise mit den Medikamenten behandelt.
Fawzy NA, et al. (2023) berichten in einem Übersichtsartikel von 61 Medikamenten, die derzeit in Projekten erprobt werden (und zusätzlich von einigen Projekten mit Traditioneller Chinesischer Medizin). Der Artikel weist auch auf nicht-medikamentöse Behandlungs-Maßnahmen in Erprobung hin. Weitere Projekte werden von Bonilla H, et al. (2023) in einem anderen Übersichtsartikel genannt. Ein Teil der laufenden Projekte wird weiter unten im Artikel kurz beschrieben.
Der vfa rechnet damit, dass Unternehmen noch weitere Projekte starten werden, wenn die laufende medizinische Grundlagenforschung mehr über die molekularen Krankheitsvorgänge herausgefunden hat, so dass geworden ist, wo die Arzneimittelentwicklung ansetzen kann.
Hypothesen zu Long / Post Covid
Es gibt sehr unterschiedliche Hypothesen dazu, welche Vorgänge im Körper zu Long bzw. Post Covid führen. Hier eine Auswahl.
Verbliebene SARS-CoV-2
Hypothese: Bei den Betroffenen sind SARS-CoV-2-Viren im Körper verblieben. Diese stören die normalen Körpervorgänge.
Reaktivierung „schlafender“ anderer Viren
Hypothese: Bei den Betroffenen vermehren sich Viren wie Epstein-Barr-Virus oder HHV-6 (Human Herpesvirus 6), die seit langem inaktiv in ihrem Körper überdauert haben. Sie schädigen unter anderem die Mitochondrien in den Zellen.
Gestörtes Mikrobiom
Hypothese: Bei den Betroffenen treten einige Arten von Darmbakterien vermehrt, andere (z.B. solche, die Butyrat produzieren) vermindert auf. Das führt auf irgendeinem Weg zu den beobachteten Symptomen.
Das Immunsystem greift Zellen mit ACE2-Rezeptoren an
Hypothese: Bei den Betroffenen greift das Immunsystem Zellen des eigenen Körpers an, beispielsweise solche, die den ACE2-Rezeptor tragen (der SARS-CoV-2 als Eintrittsstelle in Zellen dient). Das schädigt verschiedene Organe.
Das Komplementsystem (ein Teil des Immunsystems) bleibt zu lange aktiv
Hypothese: Das Komplementsystem – ein Teil des Immunsystems, das zur Virenabwehr bei einer akuten Covid-19-Infektion beiträgt – bleibt beim Post Covid Syndrom dauerhaft aktiv, statt seine Aktivität wieder zurückzufahren.
Mangel an bestimmten Zytokinen
Hypothese: Bei den Betroffenen wird das Zytokin IL-8 nicht mehr gebildet, das eigentlich Reparaturen in geschädigten Geweben stimulieren müsste. Auch eine Reihe weiterer Zytokine wird nicht mehr oder nur noch in geringen Mengen gebildet.
Durchblutungsstörungen durch Blutgerinnsel und Fehlfunktionen in Blutgefäßen
Hypothese: Bei den Betroffenen sorgen kleine Blutgerinnsel und andere Effekte für eine gestörte Durchblutung und mithin geminderter Sauerstoffversorgung einiger Gewebe.
Entzündeter Vagus-Nerv
Hypothese: Einige Symptome der Betroffenen lassen sich auf eine Fehlsteuerung innerer Organe (Dysautonomia, Autonomic Dysfunction) durch den Vagus-Nerv zurückführen, weil dieser nach Angriff durch SARS-CoV-2 chronisch entzündet ist. Dieser Nerv, der Ausläufer in viele Orane hat, ist ein zentraler Teil des vegetativen Nervensystems.
Geschädigte Mitochondrien
Hypothese: Bei den Betroffenen haben SARS-CoV-2-Viren während der akuten Infektion die Mitochondrien (Zellkraftwerke) in vielen Zellen geschädigt. Wo Zellen daraufhin abgestorben sind, haben die Mitochondrien-"Trümmer" das Immunsystem dazu gebracht, eine dauerhafte Entzündung aufrecht zu erhalten, die den Schaden noch verstärkt.
Zu allen diesen Hypothesen gibt es unterstützende Indizien (z.B. dass bei Patient:innen tatsächlich SARS-CoV-2, Epstein-Barr-Viren, Blutgerinnsel oder ein entzündeter Vagus-Nerv gefunden wurden), aber welche dieser Normabweichungen für die Symptome verantwortlich und welche nur Nebeneffekte sind, ist unklar. Das macht es äußerst schwierig, Projekte zur gezielten Entwicklung von Long/Post-Covid-Medikamenten zu initiieren.
Quellen:
- Davis HE, et al. (2023). Nature Reviews Microbiology 21, 133-146.
- Couzin-Frankel J (2022). Science 376, 1261-1265.
- Planelles V, et al. (2022). Journal of Clinical and Cellular Immunology, 13, 1-8
- Woo MS, et al. (2023). Acta Neuropathologica 146, 387-394.
- Chen T-H, et al. (2023). International Jounral of Molecular Sciences 24, 8034.
- Scheibenbogen C, et al. (2023). Frontiers in Medicine 10:1194754.
In einzelnen: Entwicklungsprojekte für die medikamentöse Therapie von Long und Post Covid
Derzeit werden ausschließlich Medikamente gegen Long / Post Covid erprobt, die bereits zur Behandlung anderer Krankheiten zugelassen sind oder gedacht waren; einige von ihnen sind für diese anderen Anwendungen auch schon zugelassen, einige andere Medikamente sind aber auch gegen diese erst noch in Erprobung. Einige dieser Projekte werden in den folgenden Abschnitten kurz vorgestellt.
Ein von vielen Betroffenen berichtetes Symptom ist anhaltende Erschöpfung (Fatigue), z.T. auch mit schweren Konzentrationsstörungen ("Brain Fog"), ohne mit bisheriger Diagnostik erkennbaren körperlichen Ursachen. So etwas kennt die Medizin schon länger von Menschen, die an Myalgischer Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrom (ME/CFS) oder Fibromyalgie leiden; und einige der Betroffenen zeigen auch das Vollbild eine ME/CFS. Die Nationale Klinische Studiengruppe (NKSG) ME/CFS und Post-COVID-Syndrom erprobt deshalb einige mögliche Therapien mit Betroffenen mit ohne ohne vorherige COVID-19-Infektion:
- Die NKSG erprobt ein schon für die Therapie der Herzinsuffizienz zugelassenes Medikament mit dem Wirkstoff Vericiguat in der klinischen Studie VERI-LONG mit Betroffenen.
- Sie erprobt zudem in der Studie RIA ein Immunadsorptionsverfahren für den gleichen Zweck, bei dem mit einer TheraSorb-Säule von Miltenyi Biotec Autoantikörper aus dem Blut der Patientent:innen entfernt werden. Einbezogen werden nur Patient:innen, bei denen entsprechende Antikörper nachgewiesen wurden. In einer weiteren Studie, genannt IA-PACS-CFS, wir die Immunadsorption weiter untersucht und mit einer Scheinbehandlung verglichen.
- In der Anwendungsstudie HBOT erprobt die NKSG, ob eine Behandlung mit hyperbarem Sauerstoff den Patient:innen zu einer Verbesserung ihrer körperlichen Funktionen verhelfen kann. Von positiven Erfahrungen damit (einschließlich eines Anhaltens der Verbesserungen für die Patient:innen über mindestens ein Jahr) haben auch israelische Forschende berichtet.
- Schließlich erprobt sie in der Studie Post-Corona-Virus-Immune Treatment (PoCoVIT), ob Prednisolon (verglichen mit Placebo) Patient:innen mit kognitiven Defiziten beim Post-COVID-Syndrom helfen kann
Doch werden auch Studien außerhalb der NKSG durchgeführt:
- So wird die Wirksamkeit von Prednisolon (zusammen mit den Vitaminen B1, B6 und B12 auch in der PreVitaCOV-Studie der Universitätskliniken von Würzburg, Tübingen und Kiel sowie der Immanuel Klinik Rüdersdorf erprobt. Sie wollen herausfinden, ob sich Symptome wie Müdigkeit, Luftnot, Konzentrationsstörungen, Angst oder Depression durch die Kombinationsbehandlung lindern lassen.
- Das Unternehmen Berlin Cures erprobt seinen Wirkstoff BC 007 in einer Phase II-Studie mit Long Covid-Patient:innen, die bestimmte Autoantikörper aufweisen. Diesen Wirkstoff (er ist ein Aptamer auf DNA-Basis) hatte das Unternehmen zuvor zur Behandlung herzkranker Patienten entwickelt, die Antikörper gegen körpereigene Proteine (bestimmte Rezeptoren) gebildet haben, was zu Durchblutungstörungen u.a. im Herzen führt. Begonnen hat diese Studie im 2023. In Deutschland wirken Kliniken in Berlin (2x), Köln, Münster und Erlangen mit. Weitere mitwirkende Kliniken gibt es in Österreich, Spanien, Finnland und der Schweiz. – Vorausgegangen waren individuelle Heilversuche des Uniklinikums Erlangen mit dem Wirkstoff bei drei Long-Covid-Patienten. Bei diesen Betroffenen besserten sich laut Hersteller verschiedene Symptome (Erschöpfungszustände, Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, verlorener Geschmackssinn).
- In individuellen Heilversuchen wurden bei "Brain Fog" auch positive Effekte bei Anwendung von Naltrexon gesehen; einem Wirkstoff gegen Opioidwirkungen. Nun werden Medikamente mit diesem Wirkstoff für diese Anwendung auch in klinischen Studien erprobt; eine solche Studie der University of British Columbia soll in Kürze Patient:innen rekrutieren.
- Das Unternehmen AIM ImmunoTech (USA) erprobt die Wirksamkeit eines zugelassenen Medikaments mit dem Wirkstoff Rintatolimod im Rahmen eines auch für Long Covid-Patient:innen geöffneten Expanded Access-Programms für Patient:innen mit ME/CFS. Das Unternehmen hat zudem eine kleine Phase II-Studie durchgeführt und erste Ergebnisse in einer Pressemitteilung bekannt gegeben. Laut Hersteller aktiviert der Wirkstoff den Toll-like Rezeptor TLR-3 in den Epithelzellen der Atemwege. Von der Struktur her handelt es sich um doppelsträngige RNA mit mismatched Poly I : Poly C12U.
- Das Unternehmen GeNeuro (mit Hauptsitz in der Schweiz und Forschungslabors in Frankreich) erprobt in einer Phase II-Studie in der Schweiz seit November 2022, ob sich mit Temelimab Fatigue und kognitive Einschränkungen reduzieren lassen. Im Dezember 2023 empfahl das zugehörige Monitoring Board die Fortscztung der Studie ohne Änderungen. Der Antikörper Temelimab bindet das schädliche W-ENV-Protein, das bei einigen Patient:innen mit Long Covid nachweisbar ist; dementsprechend wurden auch nur W-ENV-positive Patient:innen für die Studie rekrutiert). Die European Investment Bank ist an der Finanzierung beteiligt.
- Ein Forschungsteam der Chinesischen Universität von Hong Kong erprobt SIM01 - eine Mischung aus Stämmen von anaeroben Bakterien der Gattung Bifidobacterium und löslichen Fasern auf Wirksamkeit gegen das Post Covid Syndrom. In einer Studie fand es, dass die Behandlung positive Wirkung auf einige Symptome zeigte, allerdings die Lebensqualität insgesamt nicht verbessern konnte.
Eine mögliche Ursache für Long / Post Covid-Symptome könnten im Körper verbliebene SARS-CoV-2-Viren sein. Davon ausgehend wurden mehrere Studienprogramme aufgesetzt:
- In den USA wird gleich in mehreren Studien erprobt, ob die eigentlich zur Akuttherapie in der Frühphase der Infektion entwickelte antivirale Kombination von Nirmatrelvir + Ritonavir zumindest manchen Betroffenen helfen kann. An den Phase II-Studien PAX LC und STOP-PASC wirkt der Hersteller Pfizer mit. Die vom National Institute of Health finanzierte Phase II-Studie Recover-Vital liegt in der Verantwortung der Duke University, der University of Alabama und dem Brigham and Women's Hospital (Massachusetts). Die Linderung von Fatigue und Kognitionsstörungen sind dabei in den Studien nur zwei von mehreren Wirksamkeitskriterien.
- In Finnland wird im "SOLIDARITY Finland Long-COVID trial", einer Phase IV-Studie, die Wirksamkeit eines weiteren Virustatikums erprobt: Remdesivir. Auch dieser Wirkstoff hat bisher nur eine Zulassung für die frühzeitige Akuttherapie von Covid-19.
- Aerium Therapeutics (USA) erprobt in Kürze in einer Phase II-Studiein den USA, ob der eigentlich für die antivirale Therapie im Frühstadium entwickelte Antikörper AER002 (PSG2) imstande ist, den Patient:innen mit Long Covid Linderung zu verschaffen. Dies wird anhand der Skala PROMIS-29 erfasst, die u.a. physische Leistungsfähigkeit, Angst, Depression, Fatigue, Schlafstörungen und Schmerzen erfasst.
Aber möglicherweise könnte auch eine Reaktivierung von latent bei den Patient:innen vorhandenen Epstein-Barr-Viren die Ursache von Fatigue und kognitiven Störungen sein.
- Daher erprobt Virios Therapeutics (USA) in Zusammenarbeit mit dem Bateman Horne Center (Salt Lake City, USA) eine Kombination aus dem antiviralen Wirkstoff Valacyclovir und dem entzündungsdämpfenden Celecoxib. Positive Ergebnisse hinischtlich Linderung von Fatigue, Schmerzen, gestörtem vegetativen Nervensystem u.a. einer Phase II-Studie wurden im Juli 2023 vorgestellt. Im Verlauf von 2024 soll sich eine weitere Phase II-Studie anschließen.
Ganz anders der Ansatz, der einer Digitalen Gesundheitsanwendung zugrunde liegt:
- Das Unternehmen GAIA (Deutschland/USA) entwickelt derzeit ein digitales Long Covid-Therapeutikum, genannt vimida. Es soll Betroffenen helfen, die Balance zwischen Aktivität und Erholung zu finden, die sie für ihren Weg zurück in den Alltag benötigen. Es wird derzeit in einer Phase II-Studie erprobt (die keine weiteren Teilnehmenden mehr aufnimmt; eine Phase-III-Studie ist in Vorbereitung. Laut Hersteller nutzt vimida Methoden der Kognitiven Verhaltenstherapie und der Akzeptanz- und Commitment Therapie (ACT), deren Wirksamkeit wissenschaftlich nachgewiesen sind.
Schmerzen an verschiedenen Stellen im Körper sind ein weiteres Symptome, die einige Long Covid-Patient:innen (wie auch Betroffene mit Fibromyalgie) erleben. Auch hiergegen ist ein Medikament in Erprobung:
- Es ist das Medikament TNX-102 SL (= Cyclobenzaprin HCl in einer Sublingualtablette) des Unternehmens Tonix Pharmaceuticals. Es wird in einer Phase II-Studie gegen Long Covid erprobt. Gleichzeitig läuft schon eine klinische Studie der Phase III mit Patient:innen mit Fibromyalgie.
Long oder Post Covid kann auch mit einem posturalen Tachykardiesyndrom (POTS) einhergehen: Die Betroffenen erleben Herzrasen und Schwindel, sobald sie sich aufrichten. Derzeit wird mindestens eine Therapie für diese Patient:innen getestet:
- Das Unternehmen Argenx erprobt in einer Phase II-Studie mit Betroffenen, ob Efgartigimod gegen POTS bei Long Covid wirksam ist. Der Wirkstoff (ein von einem Antikörper abgeleitetes sogenanntes Fc-Fragment) hat in der EU bereits eine Zulassung für die Therapie der Autoimmunkrankheit Myasthenia gravis.
In weiteren Projekten geht es vor allem darum, Entzündungen und andere Krankheitsprozesse in den Atemwegen zu bekämpfen:
- Gegen das Long Covid-Symptom "respiratory distress" erprobt das Unternehmen Oncotelic Therapeutics (USA) seinen Wirkstoff OT-101, ein Antisense-Molekül, dass die Bildung des Botenstoffs TGF-β2 blockiert, in Kombination mit einem TGF-β2-Inhibitor. Der Antisense-Wirkstoff wird auch für die Therapie von Patient:innen mit verschiedenen Krebsarten (die TGF-β2 im Übermaß bilden) erprobt.
- Spanische Mediziner:innen erproben in einer Phase III-Studie, ob sich einige Atemwegssymptome bei Long / Post Covid mit einem für die Therapie von Asthma und Heuschnupfen zugelassenen Medikament mit dem Wirkstoff Montelukast behandeln lassen.
- In ähnlicher Weise erproben kanadische Mediziner:innen in einer Phase II/III-Studie ein weiteres Medikament, das (in Japan) gegen Asthma zugelassen ist. Es enthält den Wirkstoff Ibudilast.
- Das Unternehmen Humanetics Corportion (USA) erprobt in einer laufenden Phase II-Studie, ob sich Atemprobleme und geminderte körperliche Leistungsfähigkeit mit Genistein (formuliert als oral einnehmbare Suspension von Nanopartikeln) bessern lassen. Genistein (gesprochen "Ge-ni-ste-in") in ein pflanzliches Östrogen, das z.T. als Nahrungsergänzungsmittel angeboten wird.
- Gegen Lungenfibrose (eine "Vernarbung" der Lunge) durch Covid-19 entwickelt das Unternehmen Pieris (USA / Deutschland) das inhalierbare Medikament PRS-220. Sein Wirkstoff ist ein Protein vom Typ Anticalin, das als CTGF-Inhibitor wirksam ist. Die Studien-Erprobung des Wirkstoffs – zunächst gegen idiopatische Lungenfibrose – hat 2022 begonnen. Das Projekt wird vom Land Bayern gefördert.
- Schon in einer Phase II/III-Studie mit Long Covid-Patient:innen erprobt die Universität Chicago ein bereits gegen andere Formen von Lungenfibrose zugelassenes Medikament mit Sirolimus.
Weitere Projekte adressieren im Rahmen von Long/Post Covid auftretende Herz-Kreislauf-Probleme wie (häufig damit assoziierte) Kurzatmigkeit nach Anstrengung (DOE, für englisch "Dyspnea on Exertion"), Herzrasen nach Anstrengung oder "Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome" (POTS), was durch erhebliche Beschleunigung des Herzschlags beim Aufstehen aus einer Liegeposition heraus gekennzeichnet ist.
- In einer Phase I-Studie (genannt PEACE) wird in den USA der Einsatz des seit Jahrzehnten zugelassenen Betablockers Metoprolol bei Long/Post Covid-Patient:innen mit DOE erprobt.
- Patient:Innen mit einer eingeschränkten Herzfunktion half in einer Studie der Tel Aviv University und des Shamir Medical Center, Be’er Ya’akov (Israel) die Anwendung von hyperbarem Sauerstoff.
- In der Phase-IV-Studie COVIVA wird in den USA erprobt, ob der zugelassene Wirkstoff Ivabradin Patient:innen mit POTS hilft.
Ein Projekt will Menschen helfen, die in Folge einer Covid-19-Infektion an einem gestörten oder weitgehend ausgefallenen Geruchssinn leiden:
- Ob sich ein in Folge von Covid-19 verlorener oder gestörter Geruchssinn durch Behandlung der Nasenschleimhaut mit Vitamin A regenerieren lässt, erprobt die britische University of East Anglia derzeit in einer klinischen Studie. Eine solche Behandlung muss medizinisch überwacht werden, da Vitamin A nicht überdosiert werden darf.
Einzelfallbeobachtungen deuten zudem darauf hin, dass das Post Covid Syndrom – zumindest bei einigen Patient:innen – durch eine einmalige Behandlung mit den langwirksamen Antikörper-Kombination aus Casirivimab und Indevimab wirksam behandelt werden kann. Die Kombination ist eigentlich zur Therapie und Prävention einer akuten Covid-19-Infektion entwickelt worden.
Die genannten Projekte stellen nur eine Auswahl dar. Auch dürften in den kommenden Wochen noch andere Medikamente in Studien auf ihre Eignung erprobt werden.
