Neue Medikamente verbessern die Heilungschancen bei Hepatitis C

 

Chronische Hepatitis C ist eine durch Viren verursachte Entzündung der Leber, die über Jahre zur Zerstörung des Organs führen kann. Bis vor kurzem konnte mit den verfügbaren Mitteln nur ein Teil der Patienten geheilt werden. Pharmaforscher haben inzwischen aber neue Medikamente entwickelt und forschen an weiteren, um noch mehr Patienten heilen zu können.

Überträger: Infiziertes Blut
Weltweit leben ca. 170 Millionen Menschen, deren Leber mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert ist; jährlich sterben etwa 350.000 an den Folgen. In besonders stark betroffenen Regionen wie einigen Gebieten Chinas sind ca. 30% der Bevölkerung infiziert. Hierzulande sind es glücklicherweise nur etwa 0,6 %, doch auch das sind eine halbe Million Betroffene. Das Virus wird praktisch ausschließlich mit Blut übertragen. So war bis Anfang der 1990er-Jahre verseuchtes Spenderblut die Hauptursache für Neuinfektionen. Nach der Identifizierung des HCV und der Entwicklung von Tests werden Blutkonserven kontrolliert und Blutprodukte zusätzlich virusinaktiviert, so dass ein Infektionsrisiko so gut wie ausgeschlossen ist. Heute wird das Virus meist durch den gemeinsamen Gebrauch von Spritzen unter Drogenabhängigen oder auch Verletzungen durch HCV-verseuchte scharfkantige Instrumente übertragen, wie etwa bei unsachgemäßen Tätowierungen oder Piercings. Infektionen durch sexuelle Kontakte oder von der Mutter aufs Kind sind selten.

Gravierende Spätfolgen
Eine akute HCV-Infektion bleibt oft unbemerkt, weil sie meist keine oder nur leichte, grippeähnliche Symptome verursacht. Bei rund einem Viertel der Betroffenen heilt die Infektion nach ein paar Monaten von selbst aus. Sind jedoch nach einem halben Jahr immer noch Erreger im Blut nachweisbar, ist die Infektion chronisch geworden. Meist treten auch dann zunächst keine Symptome auf, sondern erst, wenn die Entzündung die Leber soweit zerstört hat, dass sie ihre Entgiftungsfunktion nicht mehr richtig ausüben kann, was die Leistungsfähigkeit der Betroffenen drastisch vermindert. Bei etwa jedem dritten Patienten ist nach 20 Jahren das lebensgefährliche Stadium einer Leberzirrhose („Schrumpfleber“) erreicht; es ist heute die häufigste Ursache für eine Lebertransplantation. Auch das Risiko für Leberkrebs wird durch eine chronische HCV-Infektion deutlich erhöht.

Heilungschancen hängen vom Viren-Typ ab
Um diese dramatischen Langzeitfolgen zu verhindern, versucht man, die Infektion dauerhaft zu heilen. Dieses Ziel gilt als erreicht, wenn sechs Monate nach dem Ende der Behandlung keine Viren mehr im Blut nachweisbar sind, was man als anhaltendendes virologisches Ansprechen (= sustained virologic response, SVR) bezeichnet. Der Erfolg einer Therapie kann jedoch sehr unterschiedlich sein, je nachdem, welche der sechs HCV-Varianten vorliegt, die man auf Grund der Unterschiede in ihrem Erbgut (Genom) als Genotypen bezeichnet. Hierzulande sind die Genotypen 1, 2 und 3 am weitesten verbreitet, wobei Typ 1 ca. 70% der Fälle ausmacht. Ausgerechnet dieser lässt sich bisher deutlich schlechter bekämpfen ist als die anderen beiden.
Die seit rund einem Jahrzehnt praktizierte Standardbehandlung besteht aus der kombinierten Gabe eines Peg-Alfa-Interferons mit Ribavirin. Die mit Hilfe von Gentechnik und Chemie hergestellten Peg-Alfa-Interferone sind einem körpereigenen Interferon-Botenstoff nachempfunden, der das Immunsystem zum Kampf gegen die Viren anstachelt. Die Wirkungsweise des chemisch hergestellten Ribavirins ist noch nicht aufgeklärt. Mit der Kombination können nach einer Standardtherapiezeit von 24 Wochen 80 % der mit HCV Genotyp 2 bzw. 3 infizierten geheilt werden. Bei einer Infektion mit Genotyp 1 gelingt eine Heilung trotz doppelt so langer Behandlungszeit nur bei etwa 50% der Patienten.

Angriff der Viren
Um die Heilungschancen weiter zu verbessern und möglichst auch die Therapiedauer zu verkürzen, haben Pharmaforscher mittlerweile eine Reihe neuer Medikamente in Tablettenform entwickelt. Sie zielen darauf ab, die Vermehrung des Virus in den Leberzellen zu stoppen.
Ein genauerer Blick auf die Vermehrung der Viren in den Leberzellen macht verständlich, wie die neuen zugelassenen und in Erprobung befindlichen Medikamente wirken.


Download: oben stehendes Schaubild als PDF-Datei

Das HC-Virus ist kugelförmig und ca. 50 Nanometer groß; 20 Viren aneinandergereiht würden
gerade einmal die Dicke eines roten Blutkörperchens erreichen. Unter einer äußeren Membran, aus der Proteine als „Fühler“ ragen, befindet sich eine zweite, innere Hülle aus lauter gleichen Proteinbausteinen, die wiederum die Erbsubstanz enthält. Im Blut schwimmende Viren erkennen mit Hilfe ihrer „Fühler“, wenn sie eine Leberzelle berühren, und dann docken sie dort an. Die Membranen von Virus und Zelle verschmelzen, wobei der Inhalt der Virushülle, die Erbsubstanz, ins Zellinnere gelangt. Für seine Vermehrung muss das Virus nun die „Ausrüstung“ missbrauchen, mit der die Zelle sonst ihre eigenen Proteine herstellt und – vor einer Zellteilung – ihr eigenes Erbgut vermehrt.

Normalerweise verläuft die Proteinherstellung in einer Leberzelle so: Im Zellkern wird ein Gen (es besteht wie das ganze menschliche Erbgut aus DNA) aktiv. Daraufhin werden Abschriften des Gens erzeugt, die aus dem nah verwandten Stoff RNA bestehen. Diese Abschriften – sie heißen messenger-RNA – werden anschließend im Zellplasma in winzige Produktionsmaschinen namens Ribosomen eingefädelt, die dann nach den Angaben in der messenger-RNA das passende Protein herstellen.

Das Erbgut des Hepatitis-C-Virus besteht nun nicht (wie menschliches Erbmaterial) aus DNA, sondern aus RNA. In der Zelle gelangt es wie eine messenger-RNA in ein Ribosom, das daraufhin in gewohnter Weise nach der Vorlage ein Protein herstellt; dieses Mal jedoch ein großes Virusprotein.

Dieses Protein ist zunächst völlig funktionslos. Denn ähnlich wie ein Bastelset für ein Plastikmodell, bei dem alle Bauteile erst einmal alle aneinander gehängt geliefert werden, stellt auch dieses Protein eine Kollektion aneinanderhängender Bauteile dar.

Anders als bei einem Bastelset ist allerdings kein zusätzliches Werkzeug mehr nötig, um die Teile freizuschneiden. Vielmehr ist ein Stück des großen Proteins selbst eine „molekulare Schere“. Die schneidet erst sich selbst und dann eine weitere solche Schere aus dem großen Protein heraus. Die zweite Schere – Protease NS3 genannt – schneidet dann alle weiteren Teile frei, die sich anschließend zu einem neuen Virus zusammensetzen können.

Proteine allein formen aber noch kein vollständiges Virus. Dafür ist auch noch neues Viren-Erbgut nötig. Das wird in der Zelle hergestellt mit Hilfe zweier weiterer Proteine, die aus dem großen Virusprotein herausgeschnitten wurden: NS5A und RNA-Polymerase. Letztere ist ein Enzym, das (in der Zelle reichlich vorhandene) RNA-Bausteine zusammenfügen kann. Gemeinsam mit dem zelleigenen Protein Cyclophilin B bilden und NS5A bildet sie einen „Kopierer“, der Kopien der Viren-RNA herstellt.

Virus-RNA und -Proteine formieren sich schließlich zu neuen Viren. Diese verlassen die erstinfizierte Leberzelle und befallen weitere. Dieser Zyklus der Ereignisse kann sich beliebig oft wiederholen.

So wirken die neuen Medikamente
Die Aufklärung dieses Vermehrungszyklus hat den Pharmaforschern viele Ansatzpunkte für eine gezielte Viren-Bekämpfung gezeigt; und sie konnten aussichtsreiche Wirkstoffe dafür erfinden. Zwei davon sind seit 2010 zugelassen; viele weitere könnten folgen.

Name des Wirkstoffs	Wirkstoffklasse	Status
Boceprevir	Proteasehemmer	auf dem dt. Markt seit 09/2011
Telaprevir	Proteasehemmer	auf dem dt. Markt seit 10/2011
BI 201335	Proteasehemmer	Phase III
Asunaprevir (BMS 650032)	Proteasehemmer	Phase III
ABT-450	Proteasehemmer	Phase II
Filibuvir	Nicht-nukleosidischer Polymerasehemmer	Phase II
Mericitabin	Nukleosidischer Polymerasehemmer	Phase II
Alisporivir	Cyclophlin-B-Hemmer	Phase III
Daclatasvir (BMS-790052)	NS5A-Hemmer	Phase III
Peg-Interferon lambda (Interleukin-29)	Peg-Interferone	Phase II

Tabelle: Medikamente gegen Hepatitis C von vfa-Mitgliedsunternehmen, die 2011 auf den Markt kamen oder derzeit noch in Entwicklung sind und bis 2015 in Europa zugelassen werden könnten.

Hemmung der HCV-Protease
Die beiden neuen Medikamente von 2010 enthalten Wirkstoffe, die die molekulare Schere NS3 blockieren. Weil NS3 auch HCV-Protease heißt, werden die Wirkstoffe auch Proteasehemmer genannt. Kann NS3 nicht arbeiten, bleiben die Virenproteine als Großprotein verbunden und können keine neuen Viren bilden – so wird die Virenvermehrung gestoppt. Noch eine Reihe weiterer NS3-Blocker sind derzeit in Erprobung.

Hemmung der Polymerase NS5B
Weitere Wirkstoffe verhindern die Herstellung von Kopien des Virenerbguts und blockieren auf diese Weise die Vermehrung von HCV.

Einige dieser Wirkstoffe richten sich gegen die Polymerase NS5B. Experten unterteilen diese Wirkstoffe je nach Wirkungsweise noch einmal genauer in die beiden Klassen NPI und NNPI, das heißt „nukleosidische Polymerasehemmer“ und „nicht-nukleosidische Polymerasehemmer“. Mehrere Vertreter beider Gruppen werden bereits in klinischen Studien getestet.

Hemmung der "Hilfsproteine" NS5A und Cyclophilin B
NS5B benötigt für seine Arbeit die Hilfe der Proteine NS5A und Cyclophilin B. Auch gegen jedes von diesen beiden Proteinen wurden hemmende Wirkstoffe erfunden; und einige davon befinden sich schon in klinischer Erprobung.

Die Hemmung von Cyclophilin B ist deshalb medizinisch besonders interessant, weil Hepatitis-Viren dagegen keine Resistenzen entwickeln können. Denn das Gen für Cyclophilin B ist ja kein Virus-Gen, sondern Teil des menschlichen Genoms.

Kombinierter Einsatz
Nach ihrer Zulassung werden die neuen Medikamente wohl zunächst stets gemeinsam mit der Standardtherapie aus Peg-Alfa-Interferon und Ribavirin eingesetzt. Sie sind zwar auch im Alleingang imstande, eine Zeitlang die Virenzahl deutlich zu vermindern, doch treten dann resistente Varianten der Viren auf. Durch die Kombination von drei verschieden wirkenden Medikamenten kann man solche Resistenzen jedoch minimieren und gleichzeitig die Wirksamkeit der Behandlung steigern. Die gleiche Überlegung war in den 1990er Jahren die Grundlage für die HIV-Tripeltherapie, die sich als der entscheidende Durchbruch zum Erhalt von Leben und Lebensqualität von HIV-Infizierten erweisen sollte und die bis heute Standard ist.

In Studien haben sich die Heilungschancen von Patienten mit einer langjährigen Infektion mit HCV vom Genotyp 1 tatsächlich durch Behandlungen mit einer Kombination von Peg-Alfa-Interferon, Ribavirin und einem neuen Proteasehemmer verbessert. So wurde in einer Studie bei zwei Dritteln (66%) der nicht vorbehandelten Patienten unter der Dreifach-Kombination nach 44 Wochen eine Heilung erreicht, verglichen mit 38% unter der alleinigen Gabe von Interferon und Ribavirin. Selbst von den Patienten, bei denen zuvor eine erste Therapie mit Interferon/Ribavirin nicht angeschlagen hatte, ließen sich mit der Dreierkombination noch 67% heilen – mehr als dreimal so viel wie bei Wiederholung der Standardtherapie (21%). Heilung wurde hier wieder als SVR bestimmt.

Allerdings muss man die Erfolge auch immer in Relation zu möglichen Belastungen und Risiken betrachten. So können zu den wesentlichen Nebenwirkungen der Standardtherapie wie Fieber, Schüttelfrost (Peg-Alfa-Interferon) oder Blutarmut (Ribavirin) durch die neuen Medikamente weitere hinzu kommen.

Daher laufen auch Studien, die darauf abzielen, die bisherigen Standardmedikamente (insbesondere das Interferon) ganz durch neue Medikamente abzulösen und so deren Nebenwirkungen zu vermeiden. Erste Ergebnisse liegen seit kurzem vor, müssen aber noch in größeren Studien bestätigt werden.

Nutzen der Therapie
Für die Patienten bedeutet eine Ausheilung einer HCV-Infektion viel: Sie nimmt ihnen die Sorge, dass die Infektion zu einer Leberinsuffizienz, einer Leberzirrhose oder gar einem Leberkrebs führen könnte, was mit schlimmen Folgen für ihre körperlich-geistige Leistungsfähigkeit oder sogar mit Lebensgefahr verbunden ist. Auch nimmt es ihnen die Sorge, andere Menschen anzustecken.

Die Regularien für die förmliche Nutzenbewertung eines Medikaments – die Herstellern und Krankenkassen als Grundlage für Verhandlungen über den Erstattungsbetrag dient – sehen ebenfalls vor, eine Heilung als Nutzen anzuerkennen. Das mit der Nutzenbewertung beauftragte Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) allerdings erkennt nicht an, dass es sich beim anhaltendenden virologischen Ansprechen (SVR) um eine Heilung handelt. Es macht den Nutzen von HCV-Medikamenten allein daran fest, ob sie imstande sind, Leberkrebs zu verhüten (was sich für die neuen Mittel aufgrund der langen Krankheitsentstehung erst in rund 20-30 Jahren dokumentieren ließe). Alle anderen Aspekte – etwa eingeschränkte Leberfunktion, Leberzirrhose, hepatische enzephalopathien und Blutungsrisiken durch Varizen an der Speiseröhre und das Risiko einer Pfortader-Ruptur – blendet das Institut im Entwurf seiner Bewertung aus. Ein so formales Betrachtungsfenster würde dem Stellenwert dieser neuen neuen Medikamente nicht gerecht.

Es bleibt abzuwarten, ob das Beschlussgremium, der Gemeinsame Bundesausschuss, dieser vorläufigen Beurteilung folgt, gerade auch im Hinblick darauf, dass sich die Heilungsaussichten für Patienten mit hartnäckigen chronischen Verlaufsformen der Hepatitis C in den kommenden Jahren weiter verbessern könnten.