Neue Antibiotika gegen Problemkeime werden dringend gebraucht. Forschende Pharma-Unternehmen arbeiten weltweit an solchen Präparaten und bringen seit einigen Jahren auch wieder mehr davon auf den Markt. Doch damit die Medizin weiterhin die Oberhand behält, müssen noch viel mehr und andere Antibiotika verfügbar werden. Für deren Entwicklung spielen Forschungskooperationen eine wesentliche Rolle.

Antibiotika – Medikamente gegen schädliche Bakterien – zählen zu den größten Errungenschaften der Medizin. Lungenentzündung, Wundinfektionen, Scharlach, Syphilis und viele weitere Krankheiten haben erst durch sie ihren Schrecken verloren. Unter den Todesursachen rangieren bakterielle Infektionen deshalb heute in Deutschland weit hinter den Herz-Kreislauf-Krankheiten und Krebs.

Antibiotika-Klassen und ihre Einführungsjahre (© vfa)


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Rund 80 gegen zahlreiche Bakterienarten wirksame Antibiotika (sogenannte Breitband-Antibiotika) wurden schon entwickelt. Antibiotika gehören verschiedenen Klassen an, die sich jeweils durch eine andere Molekülstruktur und Wirkungsweise auszeichnen (siehe Abbildung). Die meisten neuen Klassen wurden in den 1950er und 1960er Jahren sowie in den frühen 2000er-Jahren eingeführt.


In den 1980er- und 1990er-Jahren

Die meisten Markteinführungen verzeichneten hingegen die 1980er- und 1990er-Jahre, als vor allem die Klassen der Makrolide, Cephalosporine und Fluorchinolonen erweitert wurden (siehe Balkendiagramm). Durch Änderungen in der Molekülstruktur ließen sich die Wirkstoffe beispielsweise so verbessern, dass sie gegen noch mehr Bakterienarten wirksam waren oder die befallenen Gewebe noch besser erreichten.


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Gram-negative Bakterien
Nur angefärbte Bakterien sind im Lichtmikroskop sichtbar. Mit der Methode von Christian Gram (1884) lassen sich viele Bakterienarten dunkelviolett anfärben; einige andere allerdings nur schwach rosa. Weil diese Arten die Gram-Färbung so schlecht annehmen, werden sie gramnegativ genannt. Gramnegative Bakterien sind ohnehin vor vielen Antibiotika geschützt; in den letzten Jahren treten bei einigen von ihnen zudem vermehrt Multiresistenzen auf.
Auch heute noch lassen sich die meisten bakteriellen Infektionen mit den Mitteln aus dem 20. Jahrhundert gut behandeln. Doch zunehmend sind Patienten und Ärzte auch mit Keimen konfrontiert, die Widerstandskräfte gegen eines oder mehrere dieser Antibiotika entwickelt haben – sogenannte Resistenzen. Dann müssen Ärzte auf ein anderes Antibiotikum ausweichen können. Traurige Berühmtheit hat der multiresistente "Klinik-Keim" MRSA erlangt, ebenso die multiresistente Tuberkulose. Zunehmend wird auch von Infektionen mit sogenannten multiresistenten Gramnegativen berichtet (einem Typ von Bakterien, gegen den ohnehin nur ein Teil der älteren Antibiotika wirksam ist). Dazu zählen beispielsweise die Neisseria-Bakterien, die Gonorrhoe (Tripper) verursachen. Einen Überblick über die Resistenzsituation in Deutschland liefert der Bericht GERMAP 2012 der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie und der Abteilung für Infektiologie der Universitätsklinik Freiburg.

Die acht Antibiotika, die zwischen 2001 und 2010 herauskamen, sind deshalb fast alle ausdrücklich mit dem Ziel entwickelt worden, eine oder mehrere vorhandene Resistenzen zu überwinden.


Die Neueinführungen seit 2011

Auch die Antibiotika, die im aktuellen Jahrzehnt auf den Markt gebracht wurden, sind ausdrücklich gegen Problemkeime entwickelt worden – entweder resistente Formen "gewöhnlicher" Keime oder aber Bakterien, die sich von je her nicht gut haben bekämpfen lassen:
  • 2012: Breitband-Antibiotikum Ceftarolin (ein Cephalosporin-Antibiotikum), u. a. gegen den multiresistenten Klinikkeim MRSA wirksam.
  • 2013: Antibiotikum Fidaxomicin gegen den Darmkeim Clostridium difficile, der schwere Darmkoliken verursacht.
  • 2014: Bedaquilin und Delamanid gegen Tuberkulose (die ersten neuen Mittel seit 1995), besiegen in Kombination mit älteren Medikamenten multiresistente Keime besiegen. Dazu kam noch der ältere TB-Wirkstoff Para-Amino-Salicylsäure in neuer, besser einnehmbarer Darreichungsform (Granulat). Mehr dazu unter hier. Ferner Antibiotikum Telavancin, speziell gegen MRSA bei im Krankenhaus erworbener Lungenentzündung, sowie das Antibiotikum Ceftobiprol (ein Cephalosporin-Antibiotikum), das gegen Lungenentzündung durch Gram-positive Bakterien (auch MRSA) wie auch nicht-multiresistente gramnegative Bakterien einsetzbar ist.
  • 2015: Antibiotikum Tedizolid (ein Oxazolidinon), gegen komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen durch Gram-positive Bakterien, auch MRSA
    Kombimedikament Ceftolozan + Tazobactam (ein neues Cephalosporin + ein zugelassener Betalactamase-Inhibitor), gegen kompliziete Bauch- und Harnwegsinfektionen mit bestimmten multiresistenten gramnegativen Bakterien
  • 2016: Antibiotikum Oritavancin (ein Lipoglycopeptid), gegen Haut- und Weichteilinfektionen durch Gram-positive Bakterien, auch MRSA



Kommende Antibiotika

Zwei weitere 2015 zugelassene Antibiotika stehen vor der Markteinführung. Ein Antibiotikum ist im europäischen Zulassungsverfahren. Andere Breitband-Antibiotika sind in der letzten Phase der klinischen Erprobung, der sogenannten Phase III (siehe Tabelle); dazu kommen noch Antibiotika und andere antibakterielle Mittel speziell gegen einzelne Problemkeime. Weitere Antibiotika befinden sich in früheren Stadien der klinischen und vorklinischen Entwicklung.

Breitband-Antibiotika in Entwicklung in Phase III, im Zulassungsverfahren oder vor der Markteinführung.
Wirkstoff des neuen Antibiotikums (Klasse)Status in der EUAnwendungsgebiete
Dalbavancin (ein Lipoglycopeptid)EU-Zulassung am 19.02.2015 (noch nicht auf dem Markt)komplizierte Hautinfektionen durch grampositive Bakterien, auch durch MRSA
Ceftazidime + Avibactam (ein Cephalosporin + neuer Betalactamase-Inhibitor)EU-Zulassung 04/2016 empfohlen 1Harnwegs- und Bauch-Infektionen durch grampositive und gramnegative Bakterien (auch solche mit bestimmten Betalactamase-Resistenzen oder mit Klebsiella pneumoniae carbapenemase) inkl. Pseudomonas
Nemonoxacin (ein nicht-fluoriertes Chinolon)Phase IIILungenentzündung; komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen, auch durch MRSA
Eravacyclin (ein Fluorocyclin)Phase IIIBauch- und Harnwegsinfektionen, auch durch Gram-negative Keime
Solithromycin (ein Ketolid)Phase IIIHaut-, Bauch- und Harnwegsinfektionen einschl. Gonorrhoe, H. pylori-Infektionen
Delafloxacin (ein Fluorchinolon)Phase IIIHaut-, Lungen-, Bauch- und Harnwegsinfektionen; auch MRSA-Infektionen
Meropenem + Vaborbactam (RPX-7009) (ein Carbapenem + neuer Betalactamase-Inhibitor)Phase IIIInfektionen mit gramnegativen Bakterien
Auriclosene (ein Aganocide)Phase IIIImpetigo, MRSA, Harnwegs-Infektionen u.a.
Plazomicin (ein Aminoglycosid)Phase IIILungenentzündung, Sepsis, Harnwegs-Infektionen u. a. mit MRSA oder resistenten gramnegativen Bakterien
Zabofloxacin (ein Fluorchinolon)Phase IIILungenentzündung
Omadacycline (ein Tetrazyklin-Analogon)Phase IIIHautinfektionen und Lungenentzündung, Harnwegs- und Bauchinfektionen
Cefilavancin (ein Telavancin-Heterodimer)Phase IIIInfektionen mit Gram-positiven Bakterien, auch durch MRSA
Lefamulin (ein Pleuromutilin zur oralen und i.v.-Anwendung)Phase IIILungenentzündung, Haut-Infektionen (Potenzial auch gegen multiresistente multiresistente gramnegative Bakterien, darunter den Erregern von Gonorrhoe)

1 in den USA schon seit 25.02.2015 zugelassen

Stand: 03.05.2016; ohne speziell gegen eine Keimart gerichtete Medikamente, Quelle: vfa, PharmaProjects, Pressemitteilungen


Gezielt gegen bestimmte Bakterien vorgesehene Antibiotika und andere Antiinfektiva in Entwicklung, die mindestens Phase III erreicht haben
Wirkstoff des neuen Antibiotikums (Klasse)Status in der EUAnwendungsgebiete
SQ-109 (ein Ethambutol-Analogon)Phase IIIMultiresistente Tuberkulose
Pretomanid (in Kombination mit Moxifloxacin und Pyrazinamid)Phase IIIMultiresistente Tuberkulose
Surotomycin (ein Lipopeptid)Phase IIIDarminfektion mit Clostridium difficile
Cadazolid (ein Chinolonyl-Oxazolidinon)Phase IIIDarminfektion mit Clostridium difficile
Actoxumab + Bezlotoxumab (monoklonale Antikörper)Phase IIIDarminfektion mit Clostridium difficile
Pexiganan acetat (ein Magainin-Peptid)Phase IIIGeschwüre bei diabetischem Fuß
Anti-Pseudomonas IgY (ein monoklonaler Antikörper)Phase IIIPrävention von Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa
Anthrax-Immunglobulin (polyklonales Serum)Phase III 1Therapie von Milzbrand-Infektionen (Anthrax)
Sarecyclin (ein Tetrazyklin mit engem Spektrum)Phase IIITherapie von Akne und Gesichtsrose

1 in den USA zugelassen seit 25.03.2015

Stand: 15.12.2015, Quelle: vfa, PharmaProjects, Pressemitteilungen von Unternehmen

Dazu kommen noch neue inhalierbare Antibiotika auf Basis bewährter Wirkstoffe, die gegen Lungeninfektionen eingesetzt werden sollen.


Antibiotika-Forschung in Unternehmen

Derzeit arbeiten weltweit eine Reihe großer und mehr als 40 kleine und mittlere Unternehmen an neuen Antibiotika und anderen antibakteriell wirksamen Medikamenten.

Pharma- und Biotech-Unternehmen, die neue Antibiotika und andere antibakterielle Medikamente entwickeln (ohne Firmen, die ausschließlich TB-Medikamente entwickeln; Stand 04.05.2016)
Große Unternehmen:Kleine und mittlere Unternehmen:
AstraZeneca (UK)1, Bayer (D)1, Gilead Sciences (USA)1, GlaxoSmithKline (UK, Labore in USA), MSD (USA), Sanofi (F, Labore in D und F), Roche (CH)Achaogen (USA), Actelion (CH), AiCuris (D), Allecra Therapeutics1 (D), Aviru (D), Basilea Pharmaceutica (CH), BC World (S-Korea), Cardeas Pharma1 (USA), cellceutix (USA), Cempra (USA), Cosmo Pharmaceuticals (I), CrystalGenomics (S-Korea), CURx Pharmaceuticals (USA)1, Debiopharm (CH), Destiny Pharma (UK), Discuva (UK), Dong-A (S-Korea), Dream Pharma (S-Korea), Durata Therapeutics (USA), Elorac (USA), Enanta (USA), Entasis (USA), Evotec (D), Infectex (Russland), Kyorin (JP), Lee’s Pharmaceutical1 (Hong Kong), LegoChem Biosciences (S-Korea), Lisando (Liechtenstein, Labore in D), Lytix Biopharma (N), Kyorin (JP), Macrolide (USA), MerLion Pharmaceuticals (Singapur), MicuRx Pharmaceuticals (USA und China), Nabriva (AU), Naicons (I), Nanotherapeutics (USA)1, NovaBay Pharmaceuticals (USA), Orchid Pharmaceuticals (Indien), Paratek Pharmaceuticals (USA), Polyphor (CH), RedHill Biopharma (Israel)1, Sequella (USA), Shionogi (JP), Sihuan Pharm (China), Summit (UK), Tetraphase Pharmaceuticals (USA), The Medicines Company (USA), Theravance Biopharma (USA), Wockhardt (USA), Zavante Therapeutics (USA) u. a.

1 keine eigene Forschung für antibiotische Wirkstoffe, entwickelt neue Darreichungsformen für einlizensierte oder patentfreie Wirkstoffe

Die meisten davon betreiben ihre Labors in den USA, doch auch in Deutschland, Österreich und der Schweiz arbeiten industrielle wie auch akademische Pharma-Forscher an neuen Mitteln. Das zeigt die folgende Karte.

Antibiotika-Forschung und -Entwicklung in Deutschland, Österreich und der Schweiz (© vfa)



Anstrengungen für eine Ausweitung der Antibiotika-Forschung

Trotz dieser Erfolge besteht großer Bedarf an weiteren Antibiotika, weil sich die Resistenzsituation weiter verschärfen dürfte. Gesucht werden insbesondere neuartige Mittel gegen gramnegative Bakterien sowie gegen von je her schwer therapierbare Infektionen wie Pseudomonas-Befall der Lunge, Buruli-Ulcus und Infektionen in abgestorbenem Gewebe. Allerdings hat es sich mittlerweile als äußerst schwierig erwiesen, noch Antibiotika-Klassen mit neuem Wirkprinzip zu erfinden. Und die Ertragsmöglichkeiten mit solchen Präparaten sind meist gering, weil sie als Reserve-Antibiotika möglichst selten zum Einsatz gelangen sollen. Deshalb ist absehbar, dass sich solche neuen Antibiotika nicht allein über ihren Ertrag refinanzieren können; forschende Firmen sind daher auf Partner angewiesen, die die ökonomischen Risiken und Lasten mit ihnen schultern.

Der "Action Plan on Antimicrobial Resistance" der EU-Kommission von 2011 bietet hier erste Lösungswege, zu denen das Forschungsprogramm NewDrugs4BadBugs (ND4BB) im Rahmen der Product Development Partnership (PDP) Innovative Medicines Initiative (IMI) gehört. Im Rahmen dieses 2012 begonnenen, auf sieben Jahre angelegten Programms können akademische Forschungsgruppen und Firmen gemeinsam 223,7 Millionen Euro dafür aufwenden. Etliche Pharma-Unternehmen wirken daran mit. IMI ist eine Public-Private Partnership der Europäischen Kommission und der forschenden Pharmaindustrie in Europa.

ND4BB fokussiert zunächst u. a. auf eine Weiterentwicklung des Designs klinischer Antibiotika-Studien und organisiert einen umfassenden Informationsaustausch (insbesondere über gescheiterte Projekte) unter den beteiligten akademischen und industriellen Partnern, um die Chancen für die Neuentwicklung von Antibiotika zu erhöhen. Dabei liegt ein besonderer Schwerpunkt auf der Erfindung neuer Mittel speziell gegen gramnegative Bakterien.

Eine andere Kooperation hat die Weltgesundheitsorganisation WHO in diesem Jahr gemeinsam mit der Drugs for Neglected Diseases Initiative (DNDi) auf den Weg gebracht: GARD, die Global Antibiotic Research & Development Partnership; zu Deutsch die „Globale Partnerschaft für Antibiotika-Forschung und -Entwicklung“. DNDi ist eine Organisation für Product Development Partnerships, die darauf spezialisiert ist, die Entwicklung von Medikamenten gegen vernachlässigte Tropenkrankheiten gemeinsam mit Unternehmen und akademischen Forschungseinrichtungen voranzubringen. Ähnlich wie DNDi soll auch die neue Organisation arbeiten. Sie soll sich auf solche Projekte konzentrieren, die von Unternehmen wegen fehlender Wirtschaftlichkeit nicht im Alleingang angepackt werden. Mitwirkende Unternehmen müssen sich verpflichten, daraus hervorgehende Antibiotika Schwellen- und Entwicklungsländern später zu Sonderkonditionen zu liefern; denn die Bedürfnisse solcher Länder sollen in der neuen Organisation wie bisher bereits bei DNDi Priorität haben.

Die Gründung von GARD wurde am 24. Mai 2016 auf der Word Health Assembly in Genf verkündet. Die Bundesregierung hat an der Entwicklung der Organisation mitgewirkt und beteiligt sich auch an der Finanzierung. DNDi soll im Aufbaustadium eigene Erfahrungen einbringen, damit GARD möglichst bald auf eigenen Füßen stehen kann.


Internationale Strategien gegen Antibiotika-Resistenzen

Nicht nur die Herausforderung Antibiotika-Forschung, auch andere Aspekte der Resistenzproblematik sind nicht allein national zu lösen. Nur ein international abgestimmtes Vorgehen aller Akteure, die mit Antibiotika zu tun haben, kann dies schaffen.

In diesem Sinne wurde im Mai 2015 vom Plenum der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ein globaler Aktionsplan verabschiedet, nach einer eindringlichen Rede von Bundeskanzlerin Angela Merkel zur Eröffnung. Im Juni 2015 stand die Resistenzproblematik auf der Tagesordnung des unter deutschem Vorsitz durchgeführten G7-Gipfeltreffens in Elmau, und beim Folgetreffen der G7-Gesundheitsminister im Oktober wurde die so genannte Berliner Erklärung veröffentlicht. Darin wurden von den G7-Staaten eine Reihe von Maßnahmen zur Bekämpfung von Antibiotika-Resistenzen verabredet, die von einer Stärkung der Prävention und Förderung des sachgerechten Einsatzes von Antibiotika bis zur Prüfung von globalen Produktentwicklungspartnerschaften reichen. Bei der Formulierung dieser Maßnahmen wurden u. a. die vom Bundesgesundheitsministerium bei The Boston Consulting Group beauftragte Studie „Breaking Through the Wall“ sowie Ergebnisse einer deutschen Arbeitsgruppe von Pharmaindustrie, Wissenschaft, Behörden und Ministerien im Rahmen des Pharma-Dialogs berücksichtigt.

Die genannte Mitwirkung der Bundesregierung am Aufbau von GARD (siehe oben) ist neben anderen Aktivitäten eine Konsequenz ihrer Zusagen in der Berliner Erklärung. Anderes setzt sie im Rahmen ihrer schon seit 2008 bestehenden, zuletzt 2015 aktualisierten Deutschen Antibiotika-Resistenzstrategie (DART 2020) um.

Im Januar 2016 hat sich auch die Pharma-, Biotech- und Diagnostika-Industrie beim World Economic Forum in Davos zu einer Ausweitung der Anstrengungen gegen die wachsende Resistenzproblematik gemeinsam mit der Politik bekannt. Mehr als 80 Unternehmen sowie zahlreiche Industrieverbände haben dazu die "Declaration by the Pharmaceutical, Biotechnology and Diagnostics Industries on Combating Antimicrobial Resistance" unterzeichnet – unter ihnen auch der Verband der forschenden Pharma-Unternehmen (vfa).

Die Deklaration verlangt Anstrengungen für einen verantwortungsvollen Umgang mit den vorhandenen Antibiotika und den Einsatz von mehr Erregerdiagnostik, mit deren Hilfe das jeweils am besten geeignete Mittel ausgewählt werden kann. Beides wirkt dem Aufkommen weiterer Resistenzen entgegen. Die Unterzeichner appellieren an die Regierungen, mit ihnen an neuen Strukturen zu arbeiten, die den Antibiotika-Markt für Unternehmen verlässlicher und nachhaltiger machen. Diese Strukturen sollen für angemessene wirtschaftliche Anreize für Unternehmen sorgen, die sich in diesem Gebiet mit Forschung und Entwicklung engagieren. Zugleich sollen sie den verantwortungsvollen Gebrauch der Antibiotika fördern, etwa durch Bezahlmodelle, bei denen die Einnahmen mit Antibiotika von deren Verordnungsvolumen entkoppelt werden.

Dadurch soll der Tatsache Rechnung getragen werden, dass resistenzbrechende neue Antibiotika nur restriktiv eingesetzt werden sollen – wirklich nur bei den mit resistenten Stämmen Infizierten, keinen anderen Patienten. Denn nur dann kommt es nicht gleich wieder zu Resistenzen gegen die neuen Mittel. Dadurch wird es aber kaum möglich, die für die Entwicklung der neuen Antibiotika notwendigen Investitionen in realistischen Zeiträumen wieder zu erwirtschaften. Mit anderen Worten: Es ist kaum zu vermeiden, dass die Entwicklung resistenzbrechender Antibiotika unwirtschaftlich ist.

Die Unternehmen wollen noch mehr in Forschung und Entwicklung für neue Diagnostika, Therapeutika und Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten investieren. Sie unterstützen hierbei neue Forschungsallianzen von Unternehmen, öffentlichen Forschungseinrichtungen und anderen öffentlichen Institutionen. Sie sprechen sich zudem dafür aus, dass der Zugang zu den vorhandenen und künftigen Antibiotika allen weltweit ermöglicht wird, die sie benötigen. Dies sollte im Rahmen des WHO Global Action Plan erfolgen.

Die Deklaration soll alle zwei Jahre im Licht der internationalen Entwicklungen aktualisiert werden.


Weiterführendes Informationsmaterial:
Handlungsempfehlungen zur Minderung von Antibiotika-Resistenzen