Neue Antibiotika: Den Vorsprung gegenüber resistenten Bakterien wahren

 

Neue Antibiotika gegen Problemkeime werden dringend gebraucht. Forschende Pharma-Unternehmen arbeiten weltweit an solchen Präparaten. Unterstützung erhalten ihre Anstrengungen nun durch das Forschungsprogramm "NewDrugs4Bad Bugs" (ND4BB) der europäischen Innovative Medicines Initiative (IMI), das am 24. Mai 2012 verkündet wurde. Im Rahmen des auf sieben Jahre angelegten Programms können akademische Forschungsgruppen und Firmen gemeinsam 223,7 Millionen Euro dafür aufwenden. Fünf Mitgliedsunternehmen des vfa haben ihre Mitwirkung bereits zugesagt. ND4BB ist Teil des „Aktionsplans zur Abwehr antimikrobieller Resistenzen“ der Europäischen Kommission vom November 2011. IMI ist eine Public-Private Partnership der Europäischen Kommission und der forschenden Pharmaindustrie in Europa.

ND4BB fokussiert zunächst u.a. auf eine Weiterentwicklung des Designs klinischer Antibiotika-Studien und organisiert einen umfassenden Informationsaustausch (insbesondere über gescheiterte Projekte) unter den beteiligten akademischen und industriellen Partnern, um die Chancen für die Neuentwicklung von Antibiotika zu erhöhen. Dabei liegt ein besonderer Schwerpunkt auf der Erfindung neuer Mittel speziell gegen gramnegative Bakterien.

Die vorhandenen Antibiotika
Antibiotika – Medikamente gegen schädliche Bakterien – zählen zu den größten Errungenschaften der Medizin. Lungenentzündung, Wundinfektionen, Scharlach, Syphilis und viele weitere Krankheiten haben erst durch sie ihren Schrecken verloren. Unter den Todesursachen rangieren bakterielle Infektionen deshalb heute in Deutschland weit hinter den Herz-Kreislauf-Krankheiten und Krebs.

Rund 80 gegen zahlreiche Bakterienarten wirksame Antibiotika (sogenannte Breitband-Antibiotika) wurden schon entwickelt. Sie gehören verschiedenen Klassen an, die sich jeweils durch eine andere Molekülstruktur und Wirkungsweise auszeichnen (siehe nebenstehende Abbildung). Für die Einführung neuer Klassen waren die 1950er und 1960er Jahre sowie die frühen 2000er Jahre besonders bedeutend.


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Die meisten Markteinführungen verzeichneten hingegen die 1980er- und 1990er-Jahre, als vor allem die Klassen der Makrolide, Cephalosporine und Fluorchinolonen erweitert wurden (siehe Balkendiagramm). Durch Änderungen in der Molekülstruktur ließen sich die Wirkstoffe beispielsweise so verbessern, dass sie gegen noch mehr unterschiedliche Bakterienarten wirksam waren oder die bakterienbefallenen Gewebe noch besser erreichten.



Auch heute noch lassen sich die meisten bakteriellen Infektionen mit diesen Mitteln gut behandeln. Doch immer wieder sind Patienten und Ärzte auch mit Keimen konfrontiert, die Widerstandskräfte gegen ein oder mehrere Antibiotika entwickelt haben – sogenannte Resistenzen. Dann müssen Ärzte auf andere Antibiotika ausweichen können. Auch gibt es Bakterienarten, die von je her nur schwer bekämpft werden können. Die Entwicklung neuer Antibiotika ist deshalb von großer Bedeutung.

Forschende Pharma-Unternehmen nehmen diese Verantwortung wahr: So wurde im Oktober 2012 ein resistenzbrechendes Breitband-Antibiotikum neu auf den Markt gebracht, im Januar 2013 folgte ein Mittel gegen den Darmkeim Clostridium difficile; ein Medikament befindet sich im europäischen Zulassungsverfahren, neun weitere in der letzten Phase der klinischen Erprobung, der sogenannten Phase III (siehe Tabelle). Die meisten der Antibiotika in fortgeschrittener Entwicklung oder vor der Markteinführung sind Breitband-Antibiotika; zwei wurden aber auch speziell zur Bekämpfung von Clostridium difficile und anderen Problemkeimen entwickelt. Eine Reihe weiterer Antibiotika befinden sich in früheren Stadien der klinischen und vorklinischen Entwicklung.

Tabelle: Antibiotika in Entwicklung (oder seit kurzem auf dem Markt), die mindestens Phase III erreicht haben (Stand: 26.04.13; ohne Tuberkulose-Medikamente)

Wirkstoff des neuen Antibiotikums (Klasse)	Status in der EU	Anwendungsgebiete
Ceftarolin (ein Cephalosporin)	seit Oktober 2012 auf dem Markt	Bakterielle Infektionen mit MRSA und anderen Gram-positiven Bakterien, darunter komplizierte Hautinfektionen und Lungenentzündung
Fidaxomicin (ein makrozyklisches Antibiotikum; neue Klasse)	seit Januar 2013 auf dem Markt	Infektionen durch Clostridium difficile und Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE), bei Antibiotika-induzierter Colitis
Ceftobiprol (ein Cephalosporin)	im Zulassungsverfahren	Lungenentzündung durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien, auch durch MRSA
Dalbavancin (ein Lipoglycopeptid)	Phase III	komplizierte Hautinfektionen durch gram-positive Bakterien, auch durch MRSA
Oritavancin (ein Lipoglycopeptid)	Phase III	komplizierte Haut- und Weichteil-Infektionen, auch durch MRSA
Tedizolid = Torezolid (ein Oxazolidinon)	Phase III	Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen durch Gram-positive Bakterien, auch MRSA
Nemonoxacin (ein nicht-fluoriertes Chinolon)	Phase III	Lungenentzündung; komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen, auch durch MRSA
Finafloxacin (ein Fluorchinolon)	Phase III	Mittelohrentzündung, Harnwegsinfektionen, H. pylori-Infektionen
Surotomycin (ein Lipopeptid)	Phase III	Clostridium difficile
HT-61 (ein Chinolon-Derivat neuer Klasse zur topischen Anwendung)	Phase III	Infektionen mit S. aureus, auch MRSA, u.a.; wirksam auch gegen andere Gram-positive Bakterien
Ceftazidime + Avibactam (Cephalosporin + neuer Betalactamase-Inhibitor)	Phase III	Infektionen mit Gram-negativen Bakterien inkl. Pseudomonas

Quelle: vfa, PharmaProjects

Ein besonderes Problem, vor allem in Krankenhäusern, stellt MRSA dar. Die Abkürzung steht für multi-resistente Staphylococcus aureus. Diese Bakterien sind gegen besonders viele der bisher verfügbaren Antibiotika unempfindlich. Sieben dieser kommenden Antibiotika sind auch ausdrücklich gegen MRSA wirksam und dürften deshalb – zusammen mit verbesserten Hygienemaßnahmen – nachhaltig dazu beitragen, die von diesem Keim ausgehende Gefahr zu entschärfen.

Große Probleme bereitet auch die Bekämpfung der Tuberkulose, die in vielen Teilen der Welt wieder auf dem Vormarsch ist. Aber auch hiergegen entwickeln Pharma-Unternehmen neue Medikamente, was in einem eigenen Artikel erläutert wird.

Anstrengungen für mehr Antibiotika-Forschung
Trotz dieser Erfolge besteht großer Bedarf an weiteren Antibiotika, weil sich die Resistenzsituation weiter verschärfen dürfte. Gesucht werden insbesondere neuartige Mittel gegen sogenannte Gram-negativen Bakterien sowie gegen von je her schwer therapierbare Infektionen wie Pseudomonas-Befall der Lunge, Spät-Borreliose und Burili-Ulcus. Allerdings hat es sich mittlerweile als äußerst schwierig erwiesen, noch neue Antibiotika-Klassen mit neuem Wirkprinzip zu erfinden. Und die Ertragsmöglichkeiten mit solchen Präparaten sind meist gering, weil sie als Reserve-Antibiotika möglichst selten zum Einsatz gelangen sollen. Deshalb ist absehbar, dass sich solche neuen Antibiotika nicht allein über ihren Ertrag refinanzieren können; forschende Firmen sind daher auf Partner angewiesen, die die ökonomischen Risiken und Lasten mit ihnen schultern.

Der im November 2011 verabschiedete "Action Plan on Antimicrobial Resistance" der EU-Kommission bietet hier Lösungswege, zu denen auch das eingangs erwähnte Forschungsprogramm "NewDrugs4BadBugs" im Rahmen der Product Development Partnership (PDP) Innovative Medicines Initiative (IMI) gehört. Die Unternehmen AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Basilea Pharmaceutica, Janssen und Sanofi haben ihre Mitwirkung bereits angekündigt.

Verantwortungsvoller Umgang mit vorhandenen Antibiotika
Ebenso wichtig wie die Suche nach neuen Antibiotika ist der verantwortungsvolle Umgang mit den vorhanden Präparaten und eine genaue Überwachung der Verbreitung resistenter Keime. Deshalb hat der vfa die 2008 vom Bundeskabinett verabschiedete „Deutsche Antibiotika-Resistenzstrategie“ (DART) begrüßt, die genau darauf abzielt.

Nur, wo es medizinisch sinnvoll ist, sollten antibiotische Präparate verordnet werden. Dann jedoch sollten sie von den Patienten auch über die volle Anwendungszeit und nicht unterdosiert eingenommen werden; denn andernfalls tragen sie zur Entstehung resistenter Bakterienstämme bei und gefährden sich und andere. Die Medizin muss aber den Erregern weiterhin die entscheidenden Schritte voraus bleiben.