Beobachten und schnell reagieren

Ein neues Medikament ist das Ergebnis eines jahrelangen zielgerichteten Forschungs- und Entwicklungsprozesses: Nach seiner Erfindung wird jeder potenzielle Wirkstoff umfänglich zuerst im Reagenzglas, an Zellkulturen und mit Tieren verschiedener Arten geprüft. Viele potenzielle Wirkstoffe scheiden schon hier aus, weil durch die Tests offenkundig wird, dass sie problematische Nebenwirkungen hervorrufen können. Nur mit Substanzen, die sich hier bewährt haben, dürfen anschließend Medikamente entwickelt und diese mit Menschen erprobt werden.

Dies geschieht dann über viele Jahre in drei Phasen, wobei an den abschließenden Studien meist Tausende, manchmal sogar mehrere Zehntausend Patienten mitwirken. Auch während der Erprobungsphasen mit Menschen werden viele Medikamente ausgemustert – vor allem wegen nicht ausreichender Wirksamkeit, oder weil sie doch bei manchen Menschen nicht akzeptable Nebenwirkungen hervorrufen, die sich im Tierversuch nicht erkennen ließen.

Nur Präparate, die sich in allen Phasen der Entwicklung bewährt haben, können schließlich von den Arzneimittelbehörden nach sorgfältiger Überprüfung des Nutzens im Verhältnis zum Risiko und weiterer Eigenschaften (anhand der eingereichten Unterlagen) zugelassen werden. Danach dürfen sie von Ärzten gegen die Krankheit, gegen die sie entwickelt wurden, verordnet werden.

Nach der Zulassung steigt die Zahl der Anwenderinnen und Anwender eines Medikaments sprunghaft an – auf Hunderttausende oder sogar Millionen von Menschen. Damit verbunden können nun auch sehr seltene Nebenwirkungen (solche, die bei höchstens einem von 10.000 Patienten auftreten) in Erscheinung treten, die in den Tests vor der Zulassung nicht sichtbar werden konnten. Mit Beantragung der Zulassung ist deshalb ein so genannter Risikomanagementplan einzureichen, in dem vermerkt ist, welche Maßnahmen und Studien die Firma durchführen wird, um Arzneimittelrisiken zu erfassen bzw. zu minimieren. Dieser zielt darauf ab, ein Medikament nach der Markteinführung genau zu beobachten und schnell aus unerwartet auftretenden Nebenwirkungen zu lernen. Studien und Auflagen, die im Risikomanagementplan beschrieben sind, müssen innerhalb bestimmter Fristen erfüllt werden. Darum kümmern sich sowohl der Hersteller des Medikaments als auch die Arzneimittelbehörden, die bei der Nichterfüllung von Auflagen Maßnahmen bis hin zum Widerruf der Zulassung ergreifen können. Diese Überwachungstätigkeit wird unter dem Begriff „Pharmakovigilanz“ zusammengefasst (vom lateinischen vigilantia = Wachsamkeit).

Sicherheitsexperten der Unternehmen ergreifen auf unterschieldiche Weise selbst die Initiative, um möglichst schnell auch über seltene Nebenwirkungen und Wechselwirkungen Informationen zu erlangen: Zum Beispiel werten sie Anwendungsbeobachtungen und sogenannte pharmakoepidemiologische Datenbanken systematisch aus.

Für Anwendungsbeobachtungen bittet das Unternehmen Ärzte, Beobachtungen bei Patienten, die das betreffende Medikament erhalten, nach einem vorgegebenen Schema zu protokollieren. Dabei müssen sie neben verschiedenen Patientencharakteristika auch das Behandlungsergebnis und etwaige Nebenwirkungen beschreiben. Anonymisierte Versionen der Protokolle wertet dann das Unternehmen aus. Informationen zu den Anwendungsbeobachtungen der vfa-Mitgliedsfirmen sind auf der vfa-Website unter www.vfa.de/nis zu finden.

Pharmakoepidemiologische Datenbanken enthalten komplette Krankheitsgeschichten von Patienten einschließlich der ihnen verordneten Medikamente. Diese Krankheitsgeschichten stammen von ausgewählten Ärzten, die sie den Datenbankbetreibern standardisiert zur Verfügung stellen. Die dort gesammelten Fälle gehen in die Zehntausende, doch betreffen sie völlig unterschiedliche Krankheiten und Therapien ohne Eingrenzung auf ein bestimmtes verwendetes Präparat. Erst die Experten der Unternehmen sind es, die die Datenbanken im Hinblick auf einzelne Medikamente und mit diesen möglicherweise verbundene Nebenwirkungen auswerten.


Spontanmeldungen

Noch wichtiger als Quelle von Informationen über Nebenwirkungen sind Spontanmeldungen. Angehörige der Heilberufe wie Ärzte und Apotheker sind ständig gefordert, Verdachtsfälle von Nebenwirkungen zu melden. Auch wenn bei einem Medikament eine vorsätzliche Fehlanwendung häufiger vorkommt oder in Einzelfällen erheblicher Missbrauch beobachtet wird, muss das gemeldet werden.

Seit Oktober 2012 können Patienten/Anwender auch selbst Nebenwirkungen bei den Arzneimittelbehörden melden und so dazu beitragen, die Sicherheit von Arzneimitteln weiter zu verbessern. Dafür haben das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und das Paul Ehrlich Institut (PEI) eine gemeinsame Internetseite eingerichtet (siehe https://verbraucher-uaw.pei.de). Um Hinweise auf Nebenwirkungen frühzeitig erkennen zu können, ist es wünschenswert, dass bereits der Verdacht einer Nebenwirkung gemeldet wird. Ein Verdacht liegt vor, wenn ein Zusammenhang zwischen der Anwendung eines Arzneimittels und den beobachteten Symptomen vermutet wird.

Wer eine Spontanmeldung abgibt, sollte zur Beurteilung des Falles mindestens die folgenden Angaben liefern:
  • Angaben zur betroffenen Person (anonymisierte Patientendaten)
  • Angaben zur meldenden Person
  • Name des Medikaments und ggf. Wirkstoffname und Chargennummer
  • Art der unerwünschten Wirkung, Beschwerden oder andere Symptome
  • Weitere Angaben, die beitragen können, den Fall umfassend zu bewerten und – falls möglich – die Ursache für den unerwünschte Wirkung herauszufinden: Anwendungsgebiet, also Krankheit, gegen die das Medikament eingesetzt wurde, Begleitmedikation, verabreichte Dosis, Datum des Auftretens der Nebenwirkung, Laborwerte, Vorerkrankungen des Patienten/Anwenders


Die in der Verdachtsmeldung angegebenen persönlichen Daten werden aufgrund der Datenschutzbestimmung nicht in der zentralen Nebenwirkungsdatenbank des PEI/BfArM gespeichert.

Die Meldung kann an eine von drei Adressen gesandt werden:
  • an die deutschen Arzneimittelbehörden BfArM oder Paul Ehrlich Institut (PEI)
  • an den Hersteller, um dessen Arzneimittel es geht
  • an die Arzneimittelkommission der eigenen Standesvertretung (Ärzte, Apotheker),



BfArM und PEI haben auf ihrer Internetseite einen Standardbogen für die Meldung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen bereitgestellt, der online ausgefüllt werden kann. Alle bei ihnen eingehenden Meldungen leiten sie an die europäische Arzneimittelbehörde (EMA) weiter. Auch die Hersteller verarbeiten und bewerten alle eingehenden Meldungen und melden diese ebenfalls an die EMA. Für schwerwiegende Verdachtsfälle müssen die Hersteller dabei eine 15-Tage-Frist einhalten. Zusätzlich werden auch nicht-schwerwiegende Verdachtsfälle aus der EU erfasst und innerhalb von 90 Tagen gemeldet.

Neben den nationalen Behörden (BfArM/ PEI) und Herstellern können Verdachtsfälle auch bei den Arzneimittelkommissionen der Ärzte und Apotheker eingehen. Diese bewerten ebenfalls alle eingehenden Meldungen und liefern Meldung und Bewertung an die jeweils zuständige nationale Behörde.


Bewertung der Nebenwirkungen

Letztlich müssen also alle meldepflichtigen Verdachtsfälle sowohl den Behörden als auch dem Hersteller bekannt sein. Und sie alle müssen bewertet worden sein; eine Aufgabe, die laut Gesetz den Arzneimittelsicherheitsexperten des Unternehmens zufällt: Diese müssen beurteilen, wie wahrscheinlich es ist, dass das Medikament für die Nebenwirkung ursächlich verantwortlich war. Die Bewertung muss schnell und präzise ablaufen. Das ist vergleichsweise einfach möglich, wenn die Experten zum betreffenden Medikament bereits früher Fälle von ähnlichen Nebenwirkungen bewertet haben.

Handelt es sich aber um eine seltene und zuvor noch nicht registrierte Nebenwirkung, wird die Bewertung schwieriger: Ein möglicher Zusammenhang lässt sich erst nach sorgfältiger Analyse unter Einbeziehung aller Datenquellen – darunter Krankenakten aus klinischen Studien – eingrenzen. Es kommt aber auch vor, dass aufgrund fehlender oder unvollständiger Daten eine eindeutige Aussage nicht möglich ist.

Wie schon erläutert, hat das Unternehmen für die Lieferung einer Bewertung im Fall eines schwerwiegenden Verdachtsfalls nur 15 Tage Zeit, seine Bewertung an die Behörde zu liefern. Es muss bei einer solchen Lieferung auch immer darauf hinweisen, falls sich aufgrund der Bewertung das Nutzen-Risiko-Verhältnis geändert hat und deswegen risikominimierende Maßnahmen wie z. B. eine Warnaktion oder Einschränkungen im Anwendungsbereich des betreffenden Medikaments für notwendig erachtet werden.


Reaktionen

Mitarbeiter der Behörden prüfen die Meldungen und Bewertungen im Hinblick auf ein mögliches Arzneimittelrisiko. Auch leiten sie ihre Erkenntnisse routinemäßig an die zuständigen Gremien der Europäischen Union, an die Weltgesundheitsorganisation WHO und gegebenenfalls auch an Arzneimittelbehörden anderer Länder weiter.

Ebenso prüfen die Zulassungsbehörden die periodischen Unbedenklichkeitsberichte (Periodic Safety Update Reports, PSURs), die von den Unternehmen regelmäßig eingereicht werden müssen. Diese Berichte gehen über die Bewertung einzelner Fälle hinaus und zeigen die Sicherheitslage aufgrund der Zusammenschau aller bis dato eingegangenen Meldungen. So stellt beispielsweise ein einzelner Fall von Sehnenentzündung nach der Einnahme eines Antibiotikums keinen Grund dar, die Sicherheit des Präparats in Frage zu stellen. Eine Häufung solcher Meldungen kann hingegen eine Neubewertung der Sicherheit dieses Arzneimittels und Vorsichtsmaßnahmen nötig machen.


Der Stufenplan zur Abwehr von Arzneimittelrisiken

Stufenplan zur Abwehr von Arzneimittelrisiken



Keine Routine ist angesagt, wenn die Behörden anhand einzelner Meldungen oder aus einem periodischen Bericht erkennen – oder vom Hersteller direkt darauf hingewiesen werden –, dass möglicherweise ein Arzneimittelrisiko besteht. In diesem Fall kann ein europäisches Risikobewertungsverfahren, ein sogenanntes Referral-Verfahren eingeleitet werden. In diesen europaweit harmonisierten Verfahren werden alle verfügbaren Daten zu dem jeweiligen Arzneimittelrisiko zusammengetragen und ausgewertet. Je nach Dringlichkeit des Sachverhaltes kann beispielsweise ein „Standardverfahren“ (Referral-Verfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG) oder aber ein beschleunigtes „Dringlichkeitsverfahren“ (Referral-Verfahren nach Artikel 107i der Richtlinie 2001/83/EG) durchgeführt werden, um schnellstmöglich zu reagieren und erforderliche risikominimierende Maßnahmen einleiten zu können. In Deutschland ist für die Durchführung der Maßnahmen der sog. Stufenplanbeauftragte dafür verantwortlich, dass aus Risikobewertungsverfahren resultierende Maßnahmen, wie zum Beispiel der Versand eines Rote-Hand-Briefes, durchgeführt werden.

Neben den Risikobewertungsverfahren, können die nationalen behörden der Mitgliedstaaten wie das BfArM oder das PEI jederzeit auch Sofortmaßnahmen einleiten, wenn eine unmittelbare Gefährdung der öffentlichen Gesundheit besteht. Dazu zählen beispielsweise:

  • Auflage, das Medikament vorerst nicht zu vertreiben (vorrübergehendes Einstellen des Inverkehrbringens),


  • Vorrübergehendes Verbot, das betreffende Medikament anzuwenden,


  • Die Rücknahme bzw. die Anordnung des Ruhens der Zulassung.



Das Rote-Hand-Symbol auf Briefen und Faxen ist exklusiv für wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit reserviert, aus denen sich direkte Handlungsempfehlungen und Maßnahmen für die Anwendung eines bestimmten Medikaments ergeben. (© BPI)
Diese Maßnahmen werden Ärzten und Apothekern umgehend mit einem Rote-Hand-Brief mitgeteilt. Der Begriff bezieht sich auf das auffällige Symbol „Rote Hand" auf Umschlag und Briefbogen, das exklusiv für Informationen zur Arzneimittelsicherheit reserviert ist und sicherstellen soll, dass diese wichtigen Informationen nicht übersehen werden. Der Brief wird vom betreffenden Unternehmen versandt; dies darf aber erst nach behördlicher Freigabe des Inhalts erfolgen. Die Rote-Hand-Briefe finden sich auch auf den Webseiten des BfArMund des PEI.

Die Rücknahme oder das Ruhenlassen der Zulassung für ein Arzneimittel sind zwar spektakuläre, aber glücklicherweise seltene Ereignisse. Denn den nach der Zulassung entdeckten Arzneimittelrisiken kann in der Regel dadurch begegnet werden, dass die Therapie um bestimmte Kontrolluntersuchungen ergänzt oder aber darauf hingewiesen wird, mit welchen anderen Mitteln das Medikament nicht gleichzeitig angewendet weden darf.


Persönlich verantwortlich

Jedes Unternehmen, das Medikamente unter seinem Namen in Verkehr bringt, muss der zuständigen Aufsichtsbehörde einen so genannten Stufenplanbeauftragten benennen. Dieser Mitarbeiter ist persönlich dafür verantwortlich, dass alle Erkenntnisse zu Arzneimittelrisiken vollständig, richtig und rechtzeitig weitergegeben werden. Für diese Position kommt nur ein Arzt oder Naturwissenschaftler mit mindestens zweijähriger Berufserfahrung in Frage.

Selbst wenn sich der pharmazeutische Unternehmer entschließt, ein Arzneimittel wieder vom Markt zu nehmen – etwa aus wirtschaftlichen Gründen oder weil bessere Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen –, müssen der Stufenplanbeauftragte und die Experten der Abteilung Arzneimittelsicherheit darauf vorbereitet sein, dass noch Nebenwirkungen gemeldet werden, bei denen es sich um Spätfolgen handeln könnte. Die Verpflichtung zur Wachsamkeit gegenüber Arzneimittelrisiken umfasst also nicht nur die „Lebensspanne" eines Arzneimittels, sondern geht lange darüber hinaus.

Kombinierte hormonale Kontrazeptiva im Risikobewertungsverfahren
Am Beispiel der kombinierten hormonalen Kontrazeptiva soll nachfolgend der Ablauf eines Referral-Verfahrens verdeutlicht werden. Im Oktober 2013 wurde das Referral-Verfahren auf Ersuchen von Frankreich initiiert. Dabei sollten die Medikamente im Hinblick auf das Risiko für die Bildung von Blutgerinnseln (venöse Thromboembolien) untersucht werden. Im Ergebnis der Überprüfung kam man im Januar 2014 zu dem Schluss, dass der Nutzen der Medikamente in der Verhütung ungewollter Schwangerschaften weiterhin gegenüber den Risiken überwiegt und dass das bekannte Risiko für Blutgerinnsel im Zusammenhang mit allen kombinierten hormonalen Kontrazeptiva gering ist.

In der Folge des europäischen Risikobewertungsverfahrens wurden die Produktinformationen der Medikamente aktualisiert, um Frauen zu helfen, zusammen mit medizinischem Fachpersonal informierte Entscheidungen über ihre Wahl der Empfängnisverhütung zu treffen. Mittels Rote-Hand- Brief wurden Ärzte im Januar 2014 noch einmal über das bekannte Risiko von Blutgerinnseln und über Risikofaktoren für deren Entstehung aufgeklärt. Zudem wurden in Abstimmung mit dem BfArM Informationsmaterialien für Frauen und medizinisches Fachpersonal erarbeitet, die dabei helfen sollen, über die Symptome beim Auftreten von Blutgerinnseln aufzuklären und Ärzte bei der Verschreibung eines Kontrazeptivums zu unterstützen.

Weiterführende Informationen zu laufenden und abgeschlossenen Risikobewertungsverfahren kann man hier nachschlagen:

BfArM: http://www.bfarm.de/.../risikoBewVerf_Filtersuche_Formular.html

PEI: http://www.pei.de/DE/arzneimittelsicherheit-vigilanz/pharmakovigilanz/pharmakovigilanz-node.html

EMA: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/referral_search.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f