Antworten des vfa auf Fragen der Redaktion des Magazins „Plusminus“ und des Handelsblatts zu Orphan Drugs

Das Handelsblatt und die WDR-Redaktion des ARD-Magazins Plusminus haben gemeinsam zu Orphan Drugs recherchiert. Der TV-Beitrag wurde am 05.10.2016 um 21:45 Uhr im Ersten ausgestrahlt (DasErste Mediathek), der kostenpflichtige Handelsblatt-Artikel von Jan Keuchel und Christina Zühlke ist am 05.10.2016 in der Printausgabe erschienen - auch kostenpflichtig verfügbar unter: http://www.handelsblatt.com/my/unternehmen/industrie/medikamente-gegen-seltene-krankheiten-der-milliarden-trick-der-pharmariesen/14640720.html
Die Autoren haben im Rahmen ihrer Recherche auf Anfrage unten stehende Hilfestellung unsererseits erhalten. Um jedermann zu ermöglichen, diesen Teil der Recherche-Arbeit von Jan Keuchel und Christina Zühlke nachzuvollziehen, dokumentieren wir an dieser Stelle ihre Fragen und unsere Antworten:

Den Status „Orphan Drug“ können Medikamente gegen schwerwiegende Krankheiten erhalten, an denen in der EU nicht mehr als fünf von 10.000 Bürgern leiden. Welches Medikament ihn erhält, entscheidet die EU, die den Status und die damit verbundenen Regularien im Jahr 2000 geschaffen hat, um die Entwicklung von Medikamenten gegen seltene Krankheiten zu verstärken. An solchen Krankheiten leiden zwischen 27 und 36 Millionen EU-Bürger (Quelle: EU-Kommission).

Die Zulassungsanforderungen für Orphan Drugs sind nicht einfacher als für andere Medikamente, sie sind nur in ein paar Punkten anders:

Hinsichtlich des Zusatznutzens sind die Zulassungsanforderungen an ein Orphan Drugs sogar höher als an normale Medikamente. Denn zusätzlich zu den für alle Medikamente geltenden drei Zulassungskriterien (Wirksamkeit, Verträglichkeit und technische Qualität) müssen Orphan Drugs auch noch die Anforderung erfüllen, einen Zusatznutzen gegenüber den bisher vorhandenen Therapien zu haben oder eine Versorgungslücke zu schließen. Ist der Zusatznutzen nicht erwiesen oder wird keine Versorgungslücke geschlossen, wird auch keine Orphan-Drug-Zulassung erteilt. Deshalb kommen Orphan Drugs schon mit einem behördlich bestätigten Zusatznutzen auf den Markt. Im anschließenden Nutzenbewertungsverfahren im deutschen Gesundheitswesen wird dann noch das Ausmaß dieses Zusatznutzens bestimmt. Also: Anders, als Sie angenommen haben, wird der Zusatznutzen von Orphan Drugs im Zulassungsverfahren geprüft und belegt.

Hinsichtlich der Teilnehmerzahl bei Studien mit Orphan Drugs nehmen die Zulassungsbestimmungen Rücksicht darauf, dass die Krankheiten selten sind: So viele Teilnehmer wie bei häufigeren Krankheiten können auch bei weltweiter Suche (die heute Standard ist) nicht gefunden werden. Schon die Rekrutierung der kleineren Teilnehmerzahlen ist oft nur mit großem Aufwand über lange Zeiträume möglich. Um trotzdem schnellstmöglich die Erfahrungsbasis auszuweiten, wird die Zulassung einer Orphan Drug meist mit der Auflage verknüpft, nach der Markteinführung weitere Behandlungsdaten von Patienten zu sammeln, auszuwerten und den Arzneimittelbehörden zu liefern.

Für alle Orphan Drugs gilt als eins der Kriterien zur Aufrecht¬erhaltung des Orphan Drug-Status, „that there exists no satisfactory method of diagnosis, prevention or treatment of the condition in question that has been authorised in the Community or, if such method exists, that the medicinal product will be of significant benefit to those affected by that condition.“ (Quelle: Regulation on Orphan Medicinal Products)
Dies bedeutet, dass das neue Medikament den bisher verfügbaren Medikamenten überlegen sein muss, und dass ein Medikament, das nur „gleich gut“ ist, keine Chance auf den Orphan Drug-Status hat. Nur in einem einzigen Fall wurde seit Inkrafttreten der Orphan Drug-Verordnung im Jahr 2000 aber auch einem solchen „gleich guten“ Medikament der Orphan Drug-Status zuerkannt, und zwar, weil das schon zugelassene Medikament seit längerer Zeit nicht verfügbar war (wegen Produktionsproblemen); das neue Medikament ermöglichte, die Patienten wieder zu therapieren. – Dieses Beispiel meinen wir mit „Versorgungslücke schließen“.

Es sind zwei Verfahren zu unterscheiden: das Verfahren, in dem einem Medikament der Orphan Drug-Status zuerkannt wird, und das Zulassungsverfahren, in dessen Rahmen dieser Status überprüft wird.

Zuerkennungsverfahren: Der Orphan Drug-Status kann für ein Medikament nur vor dem Start des Zulassungsverfahrens gegen eine Orphan-Krankheit beantragt werden. Typischerweise wird er sogar schon viele Jahre vor dem Zulassungsverfahren beantragt, wenn das betreffende Medikament noch in der Entwicklung ist. Das bei der europäischen Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency) eingesetzte Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) entscheidet über den Antrag. Auf Basis der Empfeh¬lung des COMP wird der Orphan Status von der Europäischen Kommission erteilt. Ein Medikament erhält den Orphan-Status der EU nur dann, wenn es vor¬aussichtlich einen signifikanten/ erheblichen therapeutischen Nutzen im Vergleich zu bisher vorhandenen Behandlungen aufweist (englische Version der EU-Verordnung: „significant“; deutsche Übersetzung: „erheblich“). Entschieden wird darüber auf Basis der Ergebnisse aus der Laborforschung oder aus klinischen Studien, die der Hersteller dafür liefert. Für die weitere Entwicklung dieses Medikaments gegen die betreffende Krankheit bedeutet das unter anderem, dass unter bestimmten Bedingungen von der EMA Gebührenreduktionen gewährt werden.

Zulassungsverfahren: Zulassungsanträge für Orphan Drugs werden wie andere Zulassungsanträge auch bei der EMA gestellt. Dort werden wie beschrieben Wirksamkeit, Verträglichkeit und technische Qualität geprüft. Zusätzlich muss im Fall eines Orphan Drugs das COMP noch einmal darüber entscheiden, ob die Kriterien für den Orphan Drug-Status weiterhin erfüllt sind. Nun aber, da die gesamten Daten aus der Arzneimittelentwicklung vorliegen, geht es nicht wie zuvor um einen voraussichtlichen Zusatznutzen, sondern einen belegten Zusatznutzen. Ist der nicht gegeben, wird dem Medikament noch vor der Zulassung der Orphan-Status aberkannt.

Zu „orphanisieren und „slicen“:
Eine Krankheit, an der mehr Bürger als die genannten „fünf von 10.000“ leiden, lässt sich weder „orphanisieren“ (also irgendwie zur seltenen Krankheit erklären) noch “slicen“, also in viele seltene Unterformen der Krankheit unterteilen, für deren Behandlung ein Orphan-Drug-Status vergeben werden könnte. Anders gesagt: Selbst wenn ein Medikament nur für eine seltene Unterform einer häufigeren Krankheit geeignet ist, kann es doch keinen Orphan Drug-Status erhalten. Darüber wachen die Zulassungsbehörde EMA und die EU-Kommission. Man sieht das beispielsweise an Medikamenten gegen seltene Unterformen des häufigen nicht-kleinzelligen Lungenkrebses: Sie haben keinen Orphan Drug-Status. In der Liste aller Orphan Drugs unter www.vfa.de/orphans kann man sehen, dass es keinen Fall gibt, in dem ein Orphan Drug-Status bei einer nicht-seltenen Krankheit vergeben wurde.

Zu den Indikationserweiterungen:
Wie andere Medikamente auch werden Orphan Drugs manchmal nach der Erstzulassung noch gegen eine weitere Krankheit zugelassen („in ihrer Indikation erweitert“, wie Ärzte sagen). So eine erweiterte Zulassung wird nur erteilt, wenn das Medikament in zusätzlichen klinischen Studien gezeigt hat, dass es auch Patienten mit der zweiten Krankheit helfen kann. Ist auch die zweite Erkrankung eine seltene Krankheit, erhält das Medikament einen zweiten, auf diese Krankheit bezogenen Orphan Drug-Status. – So etwas ist schon einige Male vorgekommen.

Hingegen wird der Orphan-Drug-Status aufgehoben, wenn das Anwendungsgebiet eines Orphan-Medikaments auf eine nicht-seltene Krankheit erweitert wird. Das zeigt das Beispiel eines Medikaments, das zunächst als Orphan Drug gegen fortgeschrittenes Adenokarzinom des Magens zugelassen war und den Status verlor, als es auch gegen bestimmte Stadien von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Kolorektalkarzinom zugelassen wurde.

Dazu gibt es noch einen Sonderfall: Gibt es zwei Medikamente mit dem gleichen Wirkstoff, von denen eines gegen eine häufige, das andere aber gegen eine seltene Krankheit zugelassen ist, dann kann das zweite einen Orphan Drug-Status haben. Der gilt aber nicht für das erste Medikament. So hatte bis 2014 ein Medikament zur Behandlung eines Herzfehlers bei Neugeborenen, das Ibuprofen enthält, den Orphan Drug-Status(1) . Der Status galt nicht für die zahlreichen Schmerzmittel mit dem gleichen Wirkstoff.

Die Sonderkonditionen, die für Orphan Drugs gelten, lassen sich also in keinem Fall auf häufigere Krankheiten ausdehnen.

In den letzten fünf Jahren (2011 bis 2015) waren im Schnitt 21 % der neu eingeführten Medikamente Orphan Drugs. Zu diesem Anteil haben mehrere Dinge beigetragen:

Weil dieser medizinische Bedarf noch lange nicht gedeckt ist, rechnen wir damit, dass die Unternehmen weiterhin in größerem Umfang an neuen Medikamenten gegen seltene Krankheiten arbeiten werden. Bei den Mitgliedsunternehmen unseres Verbands betreffen 13 % der fortgeschrittenen Arzneimittelprojekte, die bei der Erprobung mit Patienten angekommen sind, Orphan Drugs.

Unter den Orphan Drugs, die seit 2000 zugelassen wurden, stellen Krebsmedikamente mit 44 % zwar den größten Anteil; weitere dienen allerdings der Behandlung von Stoffwechselkrankheiten (21 %), neurologischen Krankheiten (7 %), Herz-Kreislauf-Krankheiten (6 %), Atemwegserkrankungen (ohne Krebs und Infektionen, 5 %) und Infektionen (4%). Die übrigen 13 % verteilen sich auf weitere medizinische Gebiete (siehe Grafik und www.vfa.de/de/download-manager/_krankheitsgebiete-orphan-drugs.pdf).

Onkologen haben es neben vergleichsweise wenigen häufigen Krankheiten (wie Brust- oder Prostatakrebs) mit einer großen Zahl seltener Krebsarten zu tun; dazu zählen beispielsweise sämtliche Leukämien, der Eierstockkrebs, das Multiple Myelom, der Leber- und der Bauchspeicheldrüsenkrebs sowie der Hirntumor Glioblastom.

Die Pharma-Unternehmen entwickeln Medikamente gegen diese Krankheiten, weil hier noch bessere Medikamente dringend benötigt werden und neue wissenschaftliche Erkenntnisse den Pharmaforschern auch die Möglichkeit dazu geben, sie zu entwickeln.

Nach unserer Auswertung wurde der Zusatznutzen bei 86 Prozent der zwischen 2011 und 2015 zugelassenen Orphan Drugs mit "nicht quantifizierbar" oder "gering" bewertet.

Die Einstufung "nicht quantifizierbar"‎ bedeutet, dass der Zusatznutzen gegeben ist, aber auf Basis der aktuellen Datenlage noch nicht sicher in seinem Ausmaß zwischen gering und erheblich angegeben werden kann. Ein „geringer Zusatznutzen“ liegt laut Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung vor, „wenn eine gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens im Sinne von § 2 Absatz 3 erreicht wird, insbesondere eine Verringerung von nicht schwerwiegenden Symptomen der Erkrankungen oder eine relevante Vermeidung von Nebenwirkungen.“ Damit bedeutet schon ein geringer Zusatznutzen für die betroffenen Patienten eine Menge.

Zu den Ausgaben: Die Preise von Orphan Drugs werden wie bei anderen Medikamenten auch in Verhandlungen zwischen Krankenkassen und Herstellern vereinbart. Der Umsatz der Pharma-Unternehmen mit Orphan Drugs betrug 2015 in Deutschland im ambulanten Bereich 910 Millionen Euro (von 30,5 Milliarden Euro Gesamtumsatz der Pharma-Unternehmen in diesem Bereich; Angaben zu Herstellerabgabepreisen). Auf Orphan Drugs entfielen also nur knapp 3 Prozent des Umsatzes.

Darüber hinaus können wir diese Informationen liefern: Bei den gesetzlichen Krankenkassen (GKV) in Deutschland entfielen 2015 3,1 % ihrer Arzneimittelausgaben auf Orphan Drugs. Bei 90 % der Orphan Drugs lagen die Ausgaben der GKV 2015 unterhalb von 50 Millionen Euro, bei 70 % sogar unter 10 Millionen Euro.

Die Umsätze mit Orphan Drugs weltweit sind uns nicht bekannt. Sie wären auch schwierig zu bestimmen, weil die Listen der Orphan Drugs in den USA, in Japan und der EU nicht ganz übereinstimmen.

Genauso ist das doch heute schon geregelt: Die Arzneimittelbehörde EMA erteilt die Zulassung für ein Orphan-Medikament stets mit der Maßgabe an den Hersteller, bestimmte weitere Untersuchungen durchzuführen und die Daten nachzureichen. Diese Maßnahmen sind im Risikomanagementplan zusammengefasst und können im öffentlichen Bewertungsbericht EPAR auf der EMA-Website eingesehen werden. Das kann bedeuten, dass der Hersteller ein Patientenregister einrichten und auswerten muss, oder dass er weitere klinische Studien oder Anwendungsbeobachtungen durchzuführen hat. Für die Festsetzung des Einreichungstermins wird abgeschätzt, wie schnell die Untersuchungen abgeschlossen werden können. Für den Fall, dass keine Ergebnisse geliefert werden, ist vorgesehen, dass dem Medikament für die betreffende Krankheit die Zulassung entzogen werden kann.

Die Hersteller führen die beauflagten Untersuchungen – entgegen den Befürchtungen einiger Ärzte – in der Tat durch. Diese dauern manchmal etwas länger als zunächst vorgesehen, weil überschätzt wurde, wie schnell man genügend teilnahmebereite Patienten mit der seltenen Krankheit finden kann. Bei einer Reihe von Orphan Drugs laufen diese Untersuchungen derzeit noch. Bisher mussten die Arzneimittelbehörden nur einem Orphan-Medikament wegen fehlender Beibringung weiterer Daten die Zulassung wieder entziehen.

Die Ausgaben für Forschung und Entwicklung der Pharmaindustrie betrug 2014 weltweit 138 Milliarden US-Dollar (Quelle: Scrip 100, 2016). In Deutschland wurden 2014 von vfa-Unternehmen 5,1 Milliarden Euro und 2015 5,3 Milliarden Euro für Forschung und Entwicklung ausgegeben. Angaben über die Ausgaben für Marketing und Vertrieb in Deutschland und weltweit liegen uns nicht vor.