Blutgerinnsel (Grafik) (© vfa)
In den letzten Jahren hat sich das Sortiment an Mitteln zur Vorbeugung von venösen Blutgerinnseln und Embolien – und damit von Schlaganfällen, Beinvenenthrombosen, Lungenembolien und anderen Erkrankungen – wesentlich erweitert. Noch weitere Medikamente sind in Entwicklung.


Blutgerinnung

Es gehört zu den besonderen Leistungen des Blutes, dass es gerinnen kann, sich also in bestimmten Situationen zu Klumpen verfestigt, die am umliegenden Gewebe haften und aufgerissene Blutgefäße abdichten. Das ist ein wirksamer "Auslaufschutz" für den Fall einer äußeren oder inneren Verletzung. Er wird insbesondere dadurch ermöglicht, dass sich Moleküle des im Blut gelösten Fibrinogens (einem Protein) zu langen Fäden verbinden können, die zusammen mit eingefangenen Blutzellen einen Pfropf – ein Blutgerinnsel – bilden. Das allerdings geschieht nur unter Mitwirkung der Blutplättchen sowie einer Reihe von Blutproteinen, die Gerinnungsfaktoren heißen; und diese wiederum werden erst aktiv, wenn sie durch Signale dazu aufgefordert werden. Solche Signale gehen im Normalfall nur von verletzten Stellen aus.

Allerdings gibt es Störungen, die die Gerinnselbildung auch an unverletzten Stellen auslösen können; und so entstandene Gerinnsel verengen oder blockieren intakte Blutgefäße am Ort ihres Entstehens (Thrombose) oder ein Stück "blutstromabwärts" (was Ärzte Embolie nennen). Zu Embolien kommt es besonders häufig in der Lunge. Sehr gefährlich sind aber auch Embollien im Gehirn durch Gerinnsel, die bei Vorhofflimmern im Herzen entstehen; sie wirken sich als Schlaganfall aus.

Neben Vorhofflimmern gibt es noch weitere Risikofaktoren für Thrombosen und Embolien, z. B. das Lebensallter, weil mit den Jahren die Blutgefäße innerlich "rauer" werden, was die Gerinnung begünstigt.

Viele thrombotische Erkrankungen wie Lungenembolie und Schlaganfall sind lebensgefährlich.


Antithrombotika generell

Erfreulicherweise ist die Gerinnungsbereitschaft des Blutes nicht unveränderlich, sondern kann durch Medikamente erhöht oder erniedrigt werden. Solche Medikamente heißen Antithrombotika oder Gerinnungshemmer, auch wenn sie bei richtiger Dosierung die Gerinnungsfähigkeit nicht hemmen, sondern nur etwas herabsetzen – so dass das Blut bei Verletzungen dennoch gerinnt. Manchmal werden sie auch "Blutverdünner" genannt, was aber ihrer Funktion nicht gerecht wird, denn dünnflüssiger machen sie das Blut nicht.

Man unterscheidet Antithrombotika gegen arterielle Thrombosen einerseits und gegen Venenthrombosen, Embolien und Schlaganfälle andererseits. Mittel gegen arterielle Thrombosen dienen vor allem der Herzinfarkt-Prophylaxe und wirken auf die Blutplättchen ein.

Die Antithrombotika gegen die anderen thrombotischen Erkrankungen setzen an den Gerinnungsfaktoren an. Sie werden eingesetzt bei Menschen, die ein wesentlich erhöhtes Risiko haben, eine Venenthrombose, eine Embolie oder einen Schlaganfall zu erleiden; ihr Risiko wird dadurch wesentlich gesenkt. Durch sie sinkt die Gefahr der Thrombosebildung; allerdings wächst zugleich das Risiko, dass die Gerinnung in bestimmten Fällen eine innere oder äußere Blutung nicht schnell und vollständig stoppen kann. Mit Blick auf alle Anwender zusammen bedeutet das: Wesentlich weniger Thrombosen stehen etwas mehr Fällen von Blutungen gegenüber. Mittel, die die genannten Risiken senken, aber zugleich die Blutungsneigung gar nicht erhöhen, gibt es bislang leider nicht.


Verschiedene Arten von Antithrombotika

Viele Jahrzehnte lang wurden zur Vorbeugung von Venenthrombosen und Schlaganfällen bei Patienten mit Vorhofflimmern im Wesentlichen zwei Sorten von Antithrombotika eingesetzt: die niedermolekularen Heparine und die Vitamin-K-Antagonisten (zur Wirkungsweise siehe So wirken gerinnungshemmende Medikamente).

Niedermolekulare Heparine müssen regelmäßig gespritzt werden. Die Vitamin-K-Antagonisten lassen sich als Tabletten einnehmen, sind aber weniger zuverlässig. Die Dosis muss zudem immer wieder (typischerweise einmal wöchentlich) mit einem Gerinnungstest überprüft und ggf. abgeändert werden. Das bedeutet viel Aufwand für Patient und Arzt und verursacht auch Kosten jenseits der Arzneimittelausgaben. Ihre volle Wirkung erreichen Vitamin-K-Antagonisten erst einige Tage nach der ersten Einnahme, und umgekehrt dauert es nach dem Absetzen zehn bis 14 Tage, bis ihre Wirkung weitgehend abgeklungen ist. Diese Zeit lässt sich durch zusätzliche Gabe einer hohen Dosis von Vitamin K auf sechs bis zehn Stunden verkürzen.

Seit 2008 sind weitere Gerinnungshemmer verfügbar, die wie die Vitamin-K-Antagonisten geschluckt werden können (als Tabletten oder Kapseln). Auch wenn sie zwei unterschiedliche Wirkprinzipien haben (siehe So wirken gerinnungshemmende Medikamente), werden sie oft als "direkte orale Gerinnungshemmer" oder "neue orale Antikoagulantien" (NOAKs) zusammengefasst. Hinsichtlich der Zuverlässigkeit, mit der sie Thrombosen, Embolien und Schlaganfällen vorbeugen, ziehen sie Studien zufolge mindestens mit den Vitamin-K-Antagonisten gleich, wirken oftmals sogar besser. Aus den gleichen Studien ist auch zu ersehen, dass das Blutungsrisiko bei ihrer Anwendung geringer ist als mit den Vitamin-K-Antagonisten. Und die neueren Mittel bieten auch noch weitere Vorteile: Ihre Wirkung setzt schon am ersten Tag der Einnahme ein; und nach dem Absetzen ist ihre Wirkung schon nach einigen Stunden wieder weitgehend beendet. Während ihrer Anwendung ist kein Gerinnungstest und keine ständige Dosiskorrektur erforderlich.

Die Anwendungsgebiete für die zugelassenen NOAKs werden stetig erweitert. Neben der Vorbeugung von Thrombosen bei orthopädischen Operationen und der Schlaganfallpropyhlaxe bei Vorhofflimmern gehört beispielsweise auch die Auflösung entstandener Thrombosen zu den zugelassenen Anwendungen. Immer weitere Anwendungen kommen bei einzelnen Medikamenten dazu.


Antidote

Die Wirkung der NOAKs klingt nach Absetzen der Medikamente binnen Stunden ab. Als zusätzliche Option für Situationen, in denen die volle Gerinnungsfähigkeit des Blutes ohne jeden Verzug wieder hergestellt werden soll (etwa bei einer größeren akuten Blutung), sind Gegenmittel (manchmal als Antidote bezeichnet) entwickelt worden. Eins davon ist bereits auf dem Markt (wirksam bei einem der NOAKs), für ein weiteres ist die Zulassung beantragt; ein drittes wird derzeit in Studien erprobt.

Antidote zur Aufhebung der Wirkung eines direkten oralen Gerinnungshemmers (Stand: 10.10.2016)
 
Medikament (Wirkstoff) Stadium neutralisiert die Wirkung von Unternehmen
 
Idarucizumab seit November 2015 in der EU zugelassen; auf dem Markt Dabigatran (in der Blutbahn wirksamer Metabolit des Wirkstoffs Dabigatran etexilat) Boehringer Ingelheim
 
Andexanet alfa Zulassung in der EU beantragt Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, niedermolekulare Heparine Portola Pharmaceuticals
 
Ciraparantag Phase II Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban, Dabigatran, niedermolekulare Heparine Perosphere
 


Die ersten beiden Antidote werden gentechnisch hergestellt; das dritte chemisch-synthetisch. Alle werden intravenös gespritzt.



Weitere direkte orale Antithrombotika in Entwicklung

Zu den schon vermarkteten oralen Gerinnungshemmern könnten in den nächsten Jahren noch weitere kommen, wie die folgende Tabelle zeigt.

Direkte orale Antithrombotika (NOAKs), zugelassen und in Entwicklung (Stand: 10.10.2016)
 
Medikament (Wirkstoff) Stadium wirkt auf Unternehmen
 
Dabigatranetexilat zugelassen
seit 27.03.2008
Thrombin Boehringer Ingelheim
 
Rivaroxaban zugelassen
seit 01.10.2008
Faktor Xa Bayer + Johnson & Johnson
 
Apixaban zugelassen
seit 21.05.2011
Faktor Xa Bristol-Myers Squibb + Pfizer
 
Edoxaban zugelassen seit 06/2015, vermarktet seit 08/2015 Faktor Xa DAIICHI SANKYO
 
Betrixaban Phase III Faktor Xa Portola Pharmaceu-
ticals
 
 
GCC-4401C Phase I Faktor Xa LegoChem Biosciences / Green Cross
 
DP-4088 Phase I Thrombin Merck & Co., Inc. / Orchid Pharmaceuticals
 


Erläuterung:

Die Anwendungsgebiete der einzelnen Gerinnungshemmer unterscheiden sich teilweise. Genaue Angaben über die jeweils zugelassenen Anwendungen finden sich in den Packungsbeilagen.

Zulassungsverfahren:
Die europäische Arzneimittelbehörde EMA prüft den Antrag des Herstellers.

Phase III:
Wirksamkeit und Verträglichkeit werden in Studien mit vielen Patienten getestet.

Phase II:
Wirksamkeit und Verträglichkeit werden in Studien mit wenigen Patienten getestet.

Phase I:
Erste Tests des neuen Präparats mit Gesunden.



Ein Beispiel für Parallelforschung

Die direkten oralen Gerinnungshemmer sind ein gutes Beispiel für den Nutzen von Parallelforschung: Die Herausforderung, einen besseren oral einnehmbaren Gerinnungshemmer zu schaffen, haben vor Jahren mindestens zehn Unternehmen angenommen. Vier haben es seither durch die Zulassung geschafft, weitere sind noch in Erprobung. Die Pharmaforscher setzen dabei auf zwei verschiedene Wirkmechanismen): Die einen Präparate hemmen den Gerinnungsfaktor Xa (sprich: "zehn a"), die anderen den Gerinnungsfaktor Thrombin. Aber auch zwischen Präparaten, die den gleichen Gerinnungsfaktor hemmen, gibt es Unterschiede – etwa in der Wirkdauer.

Diese Parallelforschung ist im allgemeinen Interesse. Man stelle sich vor, dass mit Beginn der klinischen Erprobung des ersten neuen oralen Antithrombotikums alle anderen Unternehmen ihre Projekte eingestellt hätten. Wäre das geschehen, stünde heute kein einziges solches Präparat zur Verfügung, denn dieses erste Präparat (in der Tabelle nicht aufgeführt) wurde wegen seltener Leberkomplikationen schon wieder vom Markt genommen. So aber konnten und können andere Präparate diese Vakanz füllen.