Interview mit Dr. Frank Petersen und Hans Rietveld von Novartis Pharma



© dpa
Noch immer sterben in Afrika in jeder Minute zwei Kinder an Malaria; und weltweit erkranken jährlich bis zu 500 Millionen Menschen daran. Auch wer überlebt, bleibt mitunter lebenslang behindert. Die wirtschaftlichen Folgen für die betroffenen Länder sind katastrophal. Die Weltgesundheitsorganisation WHO arbeitet deshalb seit 1998 auf eine Halbierung der malariabedingten Todesfälle bis 2010 hin und hat dafür auf Kooperationen zwischen forschenden Pharmaunternehmen, nichtkommerziellen Organisationen und der WHO gesetzt, sogenannten Public-Private Partnerships. Eine solche besteht seit mehr als zehn Jahren zwischen dem Pharmaunternehmen Novartis und verschiedenen Institutionen in China; sie wurde 2001 in ein Abkommen mit der WHO eingebunden. Auf der Basis traditioneller chinesischer Pflanzenheilkunde führte diese Kooperation zu einem Durchbruch bei der medikamentösen Behandlung der Malaria – zur ersten Artemisinin-basierten Kombinationstherapie (ACT). Dieses Projekt zeigt beispielhaft, wie Probleme des Zugangs zu biologischen Ressourcen und der Verteilung der daraus resultierenden Vorteile („access and benefit sharing“) gelöst werden können. Vfa.de sprach darüber mit Dr. Frank Petersen, Exekutivdirektor der Abteilung für Naturstoffforschung bei Novartis, und Hans Rietveld, Direktor für den globalen Zugang zu Malariamedikamenten bei Novartis. Beide haben die Entwicklung der ersten ACT maßgeblich mitgestaltet und sind heute u.a. mit der Verbesserung der Produktionsverfahren (Petersen) und der Verbesserung der Verfügbarkeit des Präparats weltweit (Rietveld) befasst.[1]
Andere Organisationen und Unternehmen sind Novartis mittlerweile mit weiteren ACTs gefolgt.


Herr Dr Petersen, Herr Rietveld, warum ist die Malaria noch immer ein so großes medizinisches Problem? Die WHO hatte doch schon vor fünfzig Jahren versucht, die Krankheit auszurotten.

Dr. Frank Petersen (© vfa / R. Hömke)
Petersen:
Dabei hatte sie im wahrsten Sinn des Wortes die Rechnung ohne den Wirt gemacht. Die Malaria wird von einem einzelligen Parasiten verursacht, der von einer nachtaktiven Stechmücke übertragen wird. Wenn man versucht, diese Moskitos ausschließlich durch weitflächigen Einsatz von Insektiziden zu vernichten wie damals, sind einige von ihnen stets auch resistent und vermehren sich entsprechend rasch in diesen Regionen. Auch die Parasiten selbst sind gegen die herkömmlichen Medikamente zum großen Teil resistent geworden. Die Auslöschung der Malaria bleibt ein großes Ziel, das man in einem langwierigen Prozess hoffentlich einmal erreichen wird. Heute kommt es in erster Linie darauf an, sie unter Kontrolle zu halten und vor allem kleine Kinder schnell zu behandeln.

Wie kann man die Malaria unter Kontrolle bringen?

Rietveld:
Prinzipiell bieten sich drei Mittel an. Das gezielte Versprühen von festhaftenden Insektiziden ist nach wie vor eine sinnvolle Vorbeugemaßnahme, besonders in Innenräumen. Zweitens sind in tropischen Ländern über den Betten Moskitonetze, die mit Insektiziden imprägniert sind, dringend zu empfehlen. Und drittens sind, solange es keine Impfung gegen Malaria gibt, vor allem wirksame Medikamente wichtig.



Warum betonen Sie das Wort wirksam?

Rietveld:
Weil die Malariaerreger gegen Medikamente wie das Chininderivat Chloroquin oder Sulfadoxin-Pyrimethamin (SP) immer häufiger resistent sind. In Ostafrika zum Beispiel ist die Behandlung mit Chloroquin schon in zwei Dritteln aller Fälle wirkungslos, die Behandlung mit SP in fast der Hälfte aller Fälle. Das liegt auch an der schlechten Infrastruktur der dortigen Gesundheitsversorgung. Je häufiger solche Medikamente falsch verschrieben, falsch dosiert oder falsch eingenommen werden, desto eher gelingt es dem Erreger, das Medikament durch genetische Mutationen auszutricksen. Solche Resistenzen vervielfachen besonders bei Kindern die Sterblichkeit. Deshalb ist es wirklich ein Segen, dass wir mit unseren chinesischen Partnern ein neues Präparat entwickelt haben, mit dem wir Heilungsraten von über 95 Prozent erreichen können.

Dieses Mittel entstammt einem alten chinesischen Rezept. Wie sind sie darauf gekommen, es zu einem Arzneimittel zu entwickeln?

Petersen:
Vertreter der Ciba-Geigy AG, eines der beiden Vorgängerunternehmen von Novartis, waren Anfang der neunziger Jahre zu Gesprächen nach China gereist, um gemeinsame Projekte zu initiieren. Die Diskussionen drehten sich zunächst um ganz andere Dinge, als die chinesische Delegation plötzlich das Thema Artemisinin und Malaria zur Sprache brachte. Wäre die Ciba-Geigy interessiert, gemeinsam mit chinesischen Wissenschaftlern eine neue Kombinationstherapie basierend auf diesem pflanzlichen Wirkstoff zu entwickeln? Dieser äußerst ungewöhnliche Naturstoff war aus der Literatur bekannt, wurde aber als nicht „arzneimittelfähig“ eingeschätzt. Die Substanz schien instabil zu sein, eine spezifische Wirksamkeit eher unwahrscheinlich und die Verweildauer im menschlichen Blut wurde als unzulänglich bewertet. Erst dieses Gespräch mit chinesischen Vertretern ließ das therapeutische Potential der Kombinationstherapie erahnen – zum Erstaunen aller damals Beteiligten.

Rietveld:
Der Einjährige Beifuß - lat. artemisia annua - hilft gegen Malaria. Die Abbildung zeigt einen Anbau in der Schweiz. (© dpa)
Die Chinesen hatten Artemisinin als indirekte Folge des Vietnamkriegs entdeckt. Die von ihnen unterstützten Vietcong verloren nämlich auf dem Ho-Chi-Minh-Pfad mehr Soldaten durch Malaria als durch den Krieg. Mao Tse Tung zog deshalb 1967 Hunderte von Wissenschaftlern zusammen, um in alten Quellen der Heilkunst Wirkstoffe gegen Malaria zu suchen. In einer Schrift aus dem Jahr 168 vor Christus wurden sie fündig: Der einjährige Beifuß half gegen Malaria. 1972 hatten die Chinesen daraus den Wirkstoff Artemisinin isoliert. Aber sie sahen sich damals außerstande, daraus im Alleingang ein Medikament zu entwickeln. Sie suchten daher nach einem Kooperationspartner, der die Entwicklung der Tabletten und die klinische Erprobung nach internationalen Standards gewährleisten konnte.

Wann haben Sie die formelle Zusammenarbeit mit China begonnen und wie verlief die Entwicklung des Kombinationspräparates ACT?

Petersen:
Unser Unternehmen hat mit den chinesischen Partnern 1994 eine Lizenzvereinbarung über die gemeinsame Entwicklung eines Medikaments abgeschlossen, das in einer Tablette eine Kombination eines Artemisininderivates mit einem zweiten Wirkstoff enthält; diese zweite Verbindung wurde in einem Forschungsprogramm in China synthetisch entwickelt und als Lumefantrin bezeichnet. Der Vertrag sah nicht nur Lizenzgebühren und Erfolgsprämien vor, sondern auch einen beträchtlichen Transfer von Technologie und Wissen. Es war von Anfang an selbstverständlich, dass China von uns einen gerechten Ausgleich für die Nutzung seiner Ressourcen erhält. Für China war das damals die erste Kooperation, einen Wirkstoff für den internationalen Pharmamarkt zu entwickeln. Während der klinischen Studien prüfte Novartis das Medikament dann an mehr als 4.000 Patienten in Asien, Afrika und Südamerika. Es war die bis dahin größte klinische Studie mit einem Malariamedikament. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Präparats – Coartem – war so überzeugend, dass es schon 1999 die Referenzzulassung in der Schweiz erhielt.

Worauf beruht die besondere Wirksamkeit von Artemisinin-enthaltenden Kombinationsmedikamenten?

Petersen:
Salopp gesagt, lässt sich Artemisinin mit einer Bombe vergleichen, die über einen sehr raffinierten Zündmechanisms verfügt, dem zweiwertigen Eisen, wie es z. B. in unserem roten Blutfarbstoff in den Blutkörperchen vorliegt. Das Eisen ist hier durch ein Eiweiß geschützt. Wenn der Malariaerreger rote Blutkörperchen befällt und dieses Eiweiß soweit verdaut hat, dass es das Eisen nicht mehr schützen kann, verbindet sich das Artemisinin mit dem Eisen und wandelt sich schlagartig in sehr aggressive Zwischenprodukte um, die den Erreger abtöten. Gerade einmal zwei Sauerstoffatome des Artemininins, die direkt miteinander verbunden sind – etwas, was wir in der Natur nur sehr selten finden – werden dem Malariaerreger so zum Verhängnis.

Warum brauchen Sie bei einem so effektiven Wirkmechanismus noch eine zweite Substanz?

Petersen:
Nicht alle Lebensstadien des Malariaerregers spielen sich im Blut ab. Nach dem Stich eines infizierten Moskitos wandern die Erreger zunächst in die Leber, von der aus sie das Blut befallen. Mit diesen Blutstadien sind auch die akuten Krankheitssymptome, wie etwa die typischen Fieberschübe, verbunden, die unter Einsatz von Artemisininderivaten schnell abklingen. Mit dem raschen Abtöten der Erreger im Blut sind die Hälfte der Kinder bereits nach etwa acht Stunden fieberfrei.[2] Das länger wirksame Lumefantrin zerstört die restlichen Erreger, die sich noch in der Leber versteckt halten. Wir greifen den Erreger also von zwei Seiten an, was auch die Resistenzgefahr deutlich senkt.

Das große Potential des Präparats war doch sicher schon bei seiner Zulassung 1999 bekannt? Warum wird das Präparat dann erst seit drei Jahren im großen Maßstab gegen Malaria eingesetzt?

Rietveld:
Hans Rietveld zeigt einen Blister mit dem Malaria-Kombinationspräparat. (© VFA / R. Hömke)
Wir haben die WHO früh von der Bedeutung überzeugen können. Novartis hat sich 2001 in einer Vereinbarung verpflichtet, Coartem zum Selbstkostenpreis an die WHO abzugeben, die damit die öffentliche Gesundheitsvorsorge der betroffenen Länder kostenlos beliefern kann. Die Kosten trägt der Global Fund zur Bekämpfung von AIDS, Tuberkulose und Malaria, der vorwiegend von den G-8-Staaten finanziert wird, sowie zum Beispiel die US President’s Malaria Initiative und das Malaria Booster Program der Weltbank. An den Gesprächen mit der WHO waren auch unsere chinesischen Partner beteiligt.
Unser Präparat war also seit dem Frühjahr 2001 verfügbar – die einzigen, die daran sofort Interesse hatten, waren aber die Ärzte ohne Grenzen, die schon Ende der 90er-Jahre draußen „im Feld“ riesige Probleme mit Resistenzen hatten.
Die meisten afrikanischen Regierungen waren sehr zurückhaltend, sie wollten ein neues Medikament nicht vorschnell breit einsetzen, weil sie neue Resistenzen fürchteten. Und viele Geldgeber aus den G-8-Staaten meinten, die älteren Medikamente seien wirksam genug und zudem viel preiswerter als die neue Kombinationstherapie. Die Wende brachte dann erst ein furioser Artikel in der Fachzeitschrift The Lancet.

Ein Zeitschriftenartikel als Katalysator zur Einführung einer neuen Malaria-Therapie?

Rietveld:
Es war kein normaler Artikel, es war eine wütende Streitschrift, in der eine Gruppe weltweit führender Malaria-Experten im Januar 2004 dem Global Fund und der WHO vorwarf, es sei ein gravierender medizinischer Kunstfehler, die Malaria mit überwiegend unwirksamen Altmedikamenten statt mit der überlegenen Kombinationstherapie zu behandeln. Aus kurzsichtigen Kostengründen, so die Experten, nähme der Global Fund eine Zunahme der Malariaopfer in Kauf. Das klang wirklich wie eine Alarmglocke!

Aber Novartis gibt sein Präparat doch zum Selbstkostenpreis ab? Ist es denn tatsächlich so teuer?

Rietveld:
Novartis erzielt mit seinem ACT-Präparat gar keinen Gewinn. Dennoch war es anfangs etwa zehnmal teurer als die etablierten Therapien wie Chloroquin. Beginnend mit dem Aussäen der Beifußpflanzen dauert die Produktion von Coartem mindestens 14 Monate. Inzwischen konnten wir die Kosten aber schon um 50 Prozent senken. Das hat damit zu tun, dass die Nachfrage viel höher ist, seit die WHO energischer ACTs empfielt, aber auch mit der gestiegenen Effizienz der Produktion.

Petersen:
Ein wichtiger Aspekt ist hierbei sicherlich, dass unser Unternehmen seit 1994 viel „Produktionswissen“ nach China transferiert hat, um das Projekt frühzeitig auch auf dieser kritischen Ebene zu unterstützen. Zunächst konnten Artemisinin und Lumefantrin ja nur im kleinen Maßstab hergestellt werden. Die Großproduktion des ACT-Präparats musste in China also erst aufgebaut und dem international geforderten Standard „Good Manufacturing Practice“, GMP, angeglichen werden. Heute verfügen die beiden chinesischen Standorte für die Produktion der ACT-Grundstoffe über exzellente GMP-konforme Fabriken. Mit Geld alleine können sie solche Kapazitäten nicht aufbauen. Die positiven Erfahrungen um den pflanzlichen Wirkstoff Artemisinin, der ja seinen Ursprung in der Traditionellen Chinesischen Medizin hat, trugen sicherlich auch zu der Entscheidung bei, das Potential von chinesischen Heilpflanzen verstärkt zu untersuchen. Wir haben seit 2001 eine Kooperation zwischen Novartis und dem Institute of Materia Medica in Shanghai (SIMM) augebaut. Im Rahmen diese Projektes arbeiten wir gemeinsam an der Entdeckung neuer Arzneimittel aus der chinesischen Medizin. Dem SIMM fließt dafür nicht nur Geld, sondern auch eine Menge Know-how zu. Wir halten praxisorientierte Vorlesungen, installieren neueste Technologien und werden auch gemeinsam publizieren.

Seit 2004 haben Sie die Produktion des Präparats um das 15-fache gesteigert. Wie haben ihre chinesischen Partner dieses beispiellose Up-Scaling verkraftet?

Rietveld:
China spielte eine entscheidende Rolle dabei, dem steigenden Bedarf gerecht zu werden: von der Ausweitung des Beifußanbaus, über die Exktraktion von Artemisinin bis zur Produktion der Grundstoffe. Die pharmazeutische Fertigung und Verpackung findet dann bei Novartis in den USA statt. Ohne das chinesische Engagement wäre es unmöglich gewesen, 2006 schon 62 Millionen ACT-Packungen zu produzieren – gegenüber vier Millionen im Jahr 2004. Wir bilden auch die Mitarbeiter im Gesundheitswesen der betroffenen Länder in der richtigen Anwendung der ACTs aus. Wegen der mangelhaften Infrastrukturen erreichen leider noch nicht alle Medikamente rechtzeitig die Patienten. Wir schätzen aber, dass bis heute schon 450.000 Menschenleben durch die Behandlung mit unserem Präparat gerettet worden sind. Gemeinsam mit unseren chinesischen Partnern wollen wir dazu beitragen, die Ziele der “Roll Back Malaria Partnership“ zu erreichen.


Fußnoten:
1 Daneben haben auch andere Unternehmensbereiche wie „Development“ maßgeblich zum Aufbau der Kooperation, der Entwicklung des Präparats und seiner internationalen Zulassung beigetragen.
2 Falade, C, Makanga M, Premji Z et al. Efficacy and safety of artemether-lumefantrine (Coartem) tablets six-dose regimen in African infants and children with acute, uncomplicated falciparum malaria. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene (2005) 99, 459-467.