Chronische Hepatitis C ist eine durch Viren verursachte Entzündung der Leber, die über Jahre zur Zerstörung des Organs führen kann. Während sich lange Zeit nur ein Teil der Patienten heilen ließ, sind die Heilungschancen dank neuer Medikamente mittlerweile auf über 90 % gestiegen, und in den nächsten Jahren wird es vielleicht sogar möglich, fast jeden Infizierten zu heilen.






Ansteckung über infiziertes Blut
Weltweit haben ca. 170 Millionen Menschen eine mit Hepatitis-C-Viren (HCV) infizierte Leber; und jährlich sterben etwa 350.000 an den Folgen. In besonders stark betroffenen Regionen wie China sind mehr als ca. 3% der Bevölkerung infiziert, in Ägypten sogar rund 15%. Hierzulande sind es glücklicherweise nur etwa 0,6 %, doch auch das sind eine halbe Million Betroffene. Das Virus wird praktisch ausschließlich mit Blut übertragen. So waren bis Anfang der 1990er-Jahre verseuchte Blutkonserven oder Blutprodukte (wie Gerinnungsfaktor-Präparate) die Hauptursache für Neuinfektionen. Seit der Identifizierung des HCV und der Entwicklung von Tests werden jedoch Blutkonserven kontrolliert und Blutprodukte zusätzlich virusinaktiviert, so dass ein Infektionsrisiko so gut wie ausgeschlossen ist. Heute wird das Virus meist durch den gemeinsamen Gebrauch von Spritzen unter Drogenabhängigen oder auch Verletzungen durch HCV-verseuchte scharfkantige Instrumente übertragen, wie etwa bei unsachgemäßen Tätowierungen oder Piercings. Infektionen durch Sex oder von der Mutter aufs Kind sind selten.

Gravierende Spätfolgen
Eine akute HCV-Infektion bleibt oft unbemerkt, weil sie meist keine oder nur leichte, grippeähnliche Symptome verursacht. Bei rund einem Viertel der Betroffenen heilt die Infektion nach ein paar Monaten von selbst aus. Sind jedoch nach einem halben Jahr immer noch Erreger im Blut nachweisbar, ist die Infektion chronisch geworden. Meist treten auch dann zunächst keine Symptome auf, sondern erst, wenn die Entzündung die Leber soweit zerstört hat, dass sie ihre Entgiftungsfunktion nicht mehr richtig ausüben kann, was die Leistungsfähigkeit der Betroffenen drastisch vermindert. Ärzte sprechen dann von einer Leberinsuffizienz.

Bei etwa jedem dritten Patienten ist nach 20 Jahren das lebensgefährliche Stadium einer Leberzirrhose (Leberverhärtung, „Schrumpfleber“) erreicht, verbunden mit dem Risiko, dass die zur Leber führende Pfortader platzt (Pfortader-Ruptur). Leberzirrhose ist heute der häufigste Grund für eine Lebertransplantation. Auch das Risiko für Leberkrebs wird durch eine chronische HCV-Infektion deutlich erhöht.

Schematische Darstellung eines Hepatitis-C-Virus (© Novartis)
Chancen auf Heilung hängen vom Viren-Typ ab
Um diese Langzeitfolgen zu vermeiden, versucht man, die Infektion auszuheilen. Dieses Ziel gilt als erreicht, wenn sechs Monate nach dem Ende der Behandlung keine Viren mehr im Blut nachweisbar sind, was man als anhaltendendes virologisches Ansprechen (= sustained virologic response, SVR) bezeichnet. Der Erfolg einer Therapie kann jedoch sehr unterschiedlich sein, je nachdem, welche der sechs HCV-Varianten vorliegt, die man auf Grund ihrer genetischen Unterschiede als Genotypen bezeichnet. Hierzulande sind die Genotypen 1, 2 und 3 am weitesten verbreitet, wobei Typ 1 ca. 70% der Fälle ausmacht. Ausgerechnet dieser lässt sich bisher schlechter bekämpfen als die anderen beiden.

Bis 2013 bestand die Standardbehandlung aus der kombinierten Gabe eines Peg-Alfa-Interferons mit Ribavirin, im Fall von Genotyp 1 ergänzt um ein Medikament aus der Klasse der HCV-Proteasehemmer. Die Peg-Alfa-Interferone sind einem körpereigenen Botenstoff nachempfunden, der das Immunsystem zum Kampf gegen die Viren anstachelt. Die Wirkungsweise des chemisch hergestellten Ribavirins ist noch nicht aufgeklärt. Die seit 2010 verfügbaren HCV-Proteasehemmer blockieren das Enzym HCV-Protease, das die Viren benötigen, um sich in Leberzellen zu vermehren.

Mit diesen Kombinationstherapien konnten rund 80 % der mit HCV vom Genotyp 2 bzw. 3 infizierten Patienten geheilt werden; bei einer Infektion mit Genotyp 1 waren es rund 75 %. Allerdings zeigen sowohl Peg-Alfa-Interferon als auch Ribavirin bei vielen Patientinnen und Patienten ausgeprägte Nebenwirkungen wie Fieber und Schüttelfrost (Peg-Alfa-Interferon) und Blutarmut (Ribavirin). Und die Therapien dauern viele Monate.

Die aktuellen Therapiemöglichkeiten und kommende Innovationen
Pharmaforscher vieler Unternehmen haben deshalb das Ziel angestrebt, die Heilungschancen noch weiter zu verbessern, die Behandlung verträglicher zu machen und die Therapiedauer zu verkürzen. Tatsächlich konnten alle drei Ziele für viele Patienten mittlerweile erreicht werden: mit weiteren Medikamenten, die großenteils in Tablettenform eingenommen werden können. Diese nutzen teils bekannte, teils neue Wirkprinzipien.

So wurde in diesem Jahr mit Sofosbuvir der erste Polymerase-Hemmer (synonym NS5B-Inhibitor) verfügbar und hat im kombinierten Einsatz mit weiteren Medikamenten zu Heilungsraten von mehr als 90 % geführt. Neben einem Peg-Interferon-haltigen Therapieschema wurde für diesen Wirkstoff auch ein Peg-Interferon-freies Behandlungsschem entwickelt, das viele Patienten besser vertragen.

Von anderen Medikamenten, die noch in klinischer Entwicklung oder im Zulassungsverfahren sind, werden sogar Heilungsraten bis zu 99 % berichtet. Hier eine Übersicht über die neuen und kommenden Hepatitis-C-Medikamente.

Tabelle: Medikamente zur Ausheilung von Hepatitis C, die seit kurzem auf dem Markt oder im Zulassungsverfahren oder der letzten Erprobungsphase (Phase III) sind (Stand 11.07.2016). Sie werden im Rahmen einer Therapie mit weiteren Medikamenten kombiniert:

UnternehmenName des WirkstoffsWirkstoffklasseStatus
Gilead SciencesSofosbuvirNukleotidischer Polymerasehemmer (= NS5B-Inhibitor)EU-Zulassung 01/2014; auf dem Markt
AbbVieDasabuvirNicht-nukleosidischer Polymerasehemmer (= NS5B-Inhibitor)EU-Zulassung 01/2015 für Genotyp 1; in Komb. mit Paritaprevir und Ombitasvir; auf dem Markt
GlaxoSmithKlineTegobuvirNicht-nukleosidischer Polymerasehemmer (= NS5B-Inhibitor)Phase III
Bristol-Myers SquibbBeclabuvirNicht-nukleosidischer Polymerasehemmer (= NS5B-Inhibitor)Phase III
JanssenSimeprevirProteasehemmerEU-Zulassung Mai 2014 für Genotyp 1 und 4; auf dem Markt
AbbVieParitaprevirProteasehemmerEU-Zulassung 01/2015 für Genotyp 1 und 4; in Komb. mit Ombitasvir und ggf. Dasabuvir; auf dem Markt
MSDGrazoprevir (MK-5172)Proteasehemmer der 2. Generationim EU-Zulassungsverfahren; Zulassung am 26.05.2016 empfohlen
MSDVaniprevirProteasehemmerfür EU noch in Phase III; in Japan seit 11/2014 zugelassen
Bristol-Myers SquibbAsunaprevirProteasehemmerPhase III für die EU; in Japan zugelassen
Trek TherapeuticsFaldaprevirProteasehemmerPhase III
AbbVieGlecaprevirProteasehemmerPhase III
Gilead SciencesVoxilaprevirProteasehemmerPhase III
Bristol-Myers SquibbDaclatasvirNS5A-HemmerEU-Zulassung, auf dem Markt seit 09/2014
Gilead SciencesLedipasvirNS5A-HemmerEU-Zulassung, seit 12/2014 auf dem Markt; in fester Komb. mit Sofosbuvir
AbbVieOmbitasvirNS5A-HemmerEU-Zulassung 01/2015 für Genotyp 1 und 4; in Komb. mit Paritaprevir und ggf. Dasabuvir; auf dem Markt
MSDElbasvirNS5A-Hemmerim EU-Zulassungsverfahren; Zulassung am 26.05.2016 empfohlen
Gilead SciencesVelpatasvirNS5A-HemmerEU-Zulassung 07/2016, noch nicht auf dem Markt
Presidio PharmaceuticalsRavidasvirNS5A-HemmerPhase III
AbbViePibrentasvirNS5A-HemmerPhase III
DebiopharmAlisporivirCyclophilin-B-Hemmer Phase III
Bristol-Myers Squibb / NovoNordiskPeg-Interferon lambda (Interleukin-29)Peg-InterferonePhase III


Einige der genannten Wirkstoffe sind ausschließlich oder zusätzlich als Medikamente verfügbar, in denen mehrere Wirkstoffe kombiniert sind:

Tabelle: Kombinationspräparate zur Ausheilung von Hepatitis C, die im Zulassungsverfahren oder der letzten Erprobungsphase (Phase III) sind (Stand 11.07.2016).
Unternehmen
Name des WirkstoffsWirkstoffklasseStatus
Gilead SciencesSofosbuvir + LedipasvirNicht-nukleosidischer Polymerasehemmer + NS5A-HemmerEU-Zulassung, auf dem Markt seit 12/2014
AbbVieParitaprevir + Ombitasvir + RitonavirProteasehemmer + NS5A-Hemmer + BoosterEU-Zulassung 01/2015 für Genotyp 1 und 4; ggf. in Komb. mit Dasabuvir; auf dem Markt
Gilead SciencesSofosbuvir + VelpatasvirNicht-nukleosidischer Polymerasehemmer + genotyp-unabhängiger NS5A-HemmerEU-Zulassung 07/2016, noch nicht auf dem Markt
MSDGrazoprevir + ElbasvirProteasehemmer der 2. Generation + NS5A-Hemmerim EU-Zulassungsverfahren; Zulassung am 26.05.2016 empfohlen
AbbVieDasabuvir + Ombitasvir + Paritasvir + RitonavirNicht-nukleosidischer Polymerasehemmer (= NS5B-Inhibitor) + Proteasehemmer + NS5A-Hemmer + Boosterim EU-Zulassungsverfahren seit Dezember 2015
Bristol-Myers SquibbBeclabuvir + Asunaprevir + DaclastasvirNicht-nukleosidischer Polymerasehemmer + Proteasehemmer + NS5A-HemmerPhase III
AbbVieGlecaprevir + PibrentasvirProteasehemmer + NS5A-HemmerPhase III
Gilead SciencesSofosbuvir + Velpatasvir + VoxilaprevirNicht-nukleosidischer Polymerasehemmer + genotyp-unabhängiger NS5A-HemmerPhase III


Wie diese und die älteren Medikamente wirken, wird verständlich, wenn man sich die Vermehrung der Viren in den Leberzellen genauer ansieht.
So wirken zugelassene und in Entwicklung befindliche Medikamente gegen Hepatitis C (© vfa)

Download: oben stehendes Schaubild "Hepatitis C Heilung – Wirkprinzipien" als PDF-Datei

HC-Viren sind ca. 50 Nanometer große Kugeln; 20 Viren aneinandergereiht würden gerade einmal die Dicke eines roten Blutkörperchens erreichen. Unter einer äußeren Membran, aus der Proteine als „Fühler“ ragen, befindet sich eine zweite, innere Hülle aus lauter gleichen Proteinbausteinen, die wiederum die Erbsubstanz enthält. Im Blut schwimmende Viren erkennen es mit Hilfe ihrer „Fühler“, wenn sie eine Leberzelle berühren, und dann docken sie dort an. Die Membranen von Virus und Zelle verschmelzen, und der Inhalt der Virushülle, die Erbsubstanz, gelangt ins Zellinnere. Für seine Vermehrung muss das Virus nun die „Ausrüstung“ missbrauchen, mit der die Zelle sonst ihre eigenen Proteine herstellt und – vor einer Zellteilung – ihr eigenes Erbgut vermehrt.

Normalerweise verläuft die Proteinherstellung in einer Leberzelle so: Im Zellkern wird ein Gen (es besteht wie das ganze menschliche Erbgut aus DNA) aktiv. Daraufhin werden Abschriften des Gens erzeugt, die aus dem nah verwandten Stoff RNA bestehen. Diese Abschriften – sie heißen messenger-RNA – werden anschließend in der Zelle in winzige Produktionsmaschinen namens Ribosomen eingefädelt, die dann nach den Angaben in der messenger-RNA das passende Protein herstellen.

Das Erbgut des Hepatitis-C-Virus besteht nun nicht aus DNA, sondern aus RNA. In der Zelle fädelt sich diese wie eine messenger-RNA in ein Ribosom, das daraufhin in gewohnter Weise nach der Vorlage ein Protein herstellt; dieses Mal jedoch ein großes Virusprotein. Das Protein ist zunächst weit davon entfernt, ein Virus zu sein. Denn ähnlich wie ein Bastelset für ein Plastikmodell, bei dem alle Bauteile anfangs aneinander hängend geliefert werden, stellt auch dieses Protein eine Kollektion aneinanderhängender Virenbestandteile dar.

Anders als bei einem Bastelset ist allerdings kein zusätzliches Werkzeug mehr nötig, um die Teile freizuschneiden. Vielmehr ist ein Stück des großen Proteins selbst eine „molekulare Schere“. Die schneidet erst sich selbst und dann eine weitere solche Schere aus dem großen Protein heraus. Die zweite Schere – Protease NS3 oder HCV-Protease genannt – schneidet dann alle weiteren Teile frei, die sich anschließend zu einem neuen Virus zusammensetzen können. Medikamente vom Typ Protease-Hemmer setzen hier an.

Virusproteine allein formen aber noch kein vollständiges Virus. Dafür ist auch noch neues Viren-Erbgut nötig. Das wird in der Zelle hergestellt mit Hilfe zweier weiterer Proteine, die aus dem großen Virusprotein herausgeschnitten wurden: NS5A und RNA-Polymerase (synonym: NS5B). Letztere ist ein Enzym, das (in der Zelle reichlich vorhandene) RNA-Bausteine zusammenfügen kann. Die RNA-Polymerase und NS5A bilden zusammen mit dem zelleigenen (also menschlichen!) Protein Cyclophilin B einen „Kopierer“, der Kopien der Viren-RNA herstellt. – An allen drei Proteinen lässt sich medikamentös ansetzen. Polymerase-Hemmer sind schon auf dem Markt, und weitere werden entwickelt. Experten unterteilen sie noch einmal in die „nukleosidischen" und die „nicht-nukleosidische Polymerasehemmer“ (was Auskunft über die Art ihrer Wirkstoffmoleküle gibt). Auch NS5A-Hemmer sind auf dem Markt. Ein Cyclophilin-B-Hemmer wird in Studien erprobt; das ist deshalb besonders interessant, weil Hepatitis-Viren gegen ein solches Medikament nicht auf direktem Wege Resistenzen entwickeln können, gehört doch das Gen für Cyclophilin B nicht zu ihrem Erbgut.

Virus-RNA und -Proteine formieren sich schließlich zu neuen Viren. Diese verlassen die erstinfizierte Leberzelle und befallen weitere. Dieser Zyklus der Ereignisse kann sich beliebig oft wiederholen.

Nutzen der Hepatitis-C-Ausheilung
Für die Patienten bedeutet eine Ausheilung einer HCV-Infektion viel: Sie nimmt ihnen die Sorge, dass die Infektion zu einer Leberinsuffizienz, einer Leberzirrhose oder gar einem Leberkrebs führen könnte, was (siehe oben) mit erheblichen Einschränkungen und vielfach sogar Lebensgefahr verbunden ist. Auch nimmt es ihnen die Sorge, andere Menschen anzustecken.

Die Regularien für die förmliche Nutzenbewertung eines Medikaments – die Herstellern und Krankenkassen als Grundlage für Verhandlungen über den Erstattungsbetrag dient – sehen ebenfalls vor, eine Heilung als Nutzen per se anzuerkennen. Das mit der Nutzenbewertung beauftragte Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat in der Vergangenheit jedoch den Nutzen von Hepatitis-C-Medikamenten allein daran festgemacht, dass sie voraussichtlich imstande sind, Leberkrebs zu verhüten (direkt dokumentieren ließe sich aufgrund der langen Krankheitsentstehung allerdings erst in rund 20-30 Jahren). Alle anderen Folgekrankheiten einer Hepatitis C hat das Institut nicht in seine Bewertungen einbezogen; nicht einmal die Leberzirrhose. Einen dementsprechend wenig hochstehenden Zusatznutzen hat das Institut daher jeweils den zu untersuchenden Medikamenten zugesprochen.

Mehrere medizinische Fachgesellschaften (darunter die Deutsche Gesellschaft für innere Medizin und die Deutsche Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte in der Versorgung HIV-Infizierter) wie auch die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AKDÄ) sind diesem Bewertungsraster hingegen nicht gefolgt und stufen den neuen Polymerase-Hemmer als weitaus wertvolleren Beitrag zum Therapierepertoire bei Hepatitis C ein.

Für die Optimierung der Therapie der Hepatitis C unter Verwendung der aktuellen und der kommenden Medikamente sind mehr Daten erforderlich, als sich aus den zulassungsrelevanten Studien ergeben. Die Deutsche Leberstiftung hat sich daher mit der dafür gegründeten Leberstiftungs-GmbH Deutschland entschlossen, in Kooperation mit dem Berufsverband der Niedergelassenen Gastroenterologen Deutschlands e.V. (bng) das Deutsche Hepatitis-C-Register zu führen. Im neuen Register können zukünftig alle Therapieformen der Hepatitis C aufgenommen werden. Damit soll das Register zu einer hilfreichen Quelle für wissenschaftliche Auswertungen werden.