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Therapeutische Medikamente gegen die Coronavirusinfektion Covid-19

Gegen die Pandemie mit dem Coronavirus SARS-CoV-2 werden vorhandene Medikamente erprobt und neue erfunden. Zwei sind schon zugelassen, weitere sollen in den kommenden Monaten folgen.

Große Anstrengungen sind darauf gerichtet, noch wirksamere Medikamente zur Behandlung von Menschen zu entwickeln, die sich mit dem neuen Coronavirus infiziert haben. Benötigt werden Medikamente unterschiedlicher Art. Die meisten gehören in eine der folgenden vier Gruppen:

  1. Antivirale Medikamente. Sie sollen verhindern, dass die Viren in Körperzellen eindringen oder sich dort vermehren.
  2. Herz-Kreislauf-Medikamente. Sie sollen die Blutgefäße, das Herz und weitere Organe vor Komplikationen durch eine Covid-19-Erkrankungen schützen.
  3. Dämpfende Immunmodulatoren. Sie sollen im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung die Abwehrreaktionen des Körpers so begrenzen, dass diese nicht noch mehr Schaden anrichten als die Viren selbst.
  4. Medikamente für die Lungenfunktion. Sie sollen der Lunge helfen, während der akuten Infektion ihre Funktion aufrecht zu erhalten und sich anschließend möglichst folgenlos zu regenerieren.

1. Antivirale Medikamente

Viren können sich nur in Zellen vermehren. Antivirale Medikamente können deshalb auf zwei Weisen die Virenvermehrung verhindern: Sie können die Viren entweder abfangen, ehe sie in ihre Zielzellen eindringen; oder sie können den Vermehrungsvorgang in den Zellen blockieren.

1.1 Antivirale Medikamente, die Viren schon in den oberen Atemwegen abfangen sollen

Ideal wäre es, wenn man die Viren schon in den oberen Atemwegen abfangen können, lange bevor sie die Lunge erreichen. Deshalb prüfen einige Unternehmen und Forschungsgruppen, ob sich mit Hilfe von Nasensprays SARS-CoV-2-Viren abfangen lassen:

  • Die Firma SaNOtize testete ein Nasenspray auf seine Fähigkeit, Coronaviren in der Nase abzutöten, bevor es zu einer Infektion kommt. Das NONS genannte Spray (Nitric Oxide Nasal Spray) enthält Stickstoffmonoxid (NO), welches bereits im Rahmen von Herzoperationen verwendet wird. Das Spray reduzierte laut Hersteller in einer Phase II-Studie in UK die Viruslast infizierter Personen bereits innerhalb der ersten 24 Stunden nach Anwendung deutlich. Die Firma plant, in verschiedenen Ländern eine Zulassung zu beantragen.
  • In Großbritannien soll ab April 2021 ein Nasenspray mit dem Wirkstoff SPL7013 (einem Dendrimer) gegen Covid-19 erhältlich sein. Die australische Biotechnologiefirma Starpharma hat es entwickelt. SPL7013 kann u.a. die Viren HIV, Herpes simplex, Influenza, Zika sowie einige Bakterien binden und inaktivieren und ist in Europa bereits zur Therapie vaginaler Infektionen im Handel. In Zellkulturen stoppte der Wirkstoff auch die Vermehrung von SARS-CoV-2; klinische Studien wurden dazu aber nicht durchgeführt.
  • Nasensprays mit Iota-Carrageen (aus Rotalgen) sind schon seit Jahren zur Vorbeugung und Therapie von Erkältungskrankeiten als Medizinprodukt im Handel. Argentinische Forscher berichten in einer Vorabveröffentlichung ohne Peer-Review, dass dies in einer placebokontrollierten Studie mit Krankenhauspersonal tatsächlich das Ansteckungsrisiko gesenkt habe. Eine weitere Studie des Österreichischen Unternehmens Marinomed dazu in UK läuft noch; Laborergebnisse zu seinem Produkt hat das Unternehmen schon publiziert.
  • Ursapharm (Saarbrücken), Cebina (Wien) und die Universität Pécz (Ungarn) haben begonnen, Nasensprays mit Azelastin mit Freiwilligen zu erproben. Solche Nasensprays sind zugelassen zur Allergietherapie; doch ließ sich mit dem Wirkstoff im Labor auch SARS-CoV-2 bekämpfen.

Marinomed prüft zudem in einer klinischen Studie, ob der Wirkstoff Iota-Carrageen als Inhalationslösung verabreicht die Situation von ambulant behandelten Corona-Patienten verbessert.

1.2 Antivirale Medikamente, die Viren am Eindringen in die Zellen hindern sollen

Haben die SARS-CoV-2-Viren es bis an die Zellen der Atemwege heran geschafft, dringen sie ein, wo sie es können. Es gelingt ihnen aber nur bei solchen Zellen, die (fest verankert) auf ihrer Oberfläche die Moleküle ACE2 und TMPRSS2 (eine Serinprotease) tragen. ACE2 stellt dabei die eigentliche Bindungsstelle dar.

Eine Strategie, um die Viren am Eindringen zu hindern, besteht deshalb darin, große Mengen unverankerter ACE2-Moleküle zu verabreichen; die "verkleben" dann die Bindestellen der Viren. Ein entsprechendes Medikamente hat APEIRON Biologics (Wien) entwickelt; das unverankerte ACE2 darin hat den Namen Alunacedase alfa (= APN01 oder rhsACE2) erhalten. In einer klinischen Phase II-Studie mit schwerkranken Patienten in Deutschland, Österreich und Dänemark wurde eine Reduktion der Beatmungstage und eine abgesenkte Viruslast festgestellt; daher ist die Weiterentwicklung vorgesehen. Der Wirkstoff stammt aus der SARS-Forschung und wurde zwischenzeitlich schon gegen andere Lungenerkrankungen erprobt.

Auch das Unternehmen Formycon aus Planegg-Martinsried verfolgt diese Strategie. Für seinen Wirkstoff FYB207 hat es jedoch das unverankerte ACE2 noch gentechnisch mit einem Antikörper-Abschnitt kombiniert. Labortests bestätigen diesen Ansatz. Eine Erprobung mit Patienten steht aber noch aus.

Die Hemmung der Serinprotease TMPRSS2 verspricht ebenfalls, das Eindringen der Viren zu verhindern. Das ist durch die Wirkstoffe Camostat, Nafamostat und Upamostat möglich. Camostat und Nafamostat haben in Japan bereits eine Zulassung gegen Bauchspeicheldrüsenentzündung. Ein deutschen Konsortium Forschungseinrichtungen unter Führung des Deutschen Primatenzentrums in Göttingen zeigte, dass diese Wirkstoffe tatsächlich die Vermehrung des Coronavirus in Zellkulturen hemmen. Mittlerweile laufen mit beiden weltweit klinische Studien mit Covid-19-Patienten. In einer davon, die die Berliner Charité Research Organisation durchführt, wird die Kombination Camostat + Niclosamid klinisch erprobt (siehe unten). Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) fördert ein Projekt, bei der das 50-fach stärker antiviral wirksame Nafamostat in intravenöser Verabreichung erprobt werden soll; zudem ist die Entwicklung eines Nasensprays mit dem Wirkstoff vorgesehen. Der Serinprotease-Hemmer wurde von Heidelberg Pharmaceuticals entwickelt. RedHill Biopharma testete den (ursprünglich von Heidelberg Pharmaceuticals entwickelten) Wirkstoff Upamostat (RHB-107) gegen Krebserkrankungen, hat jetzt aber eine Phase-II/III-Studie mit Covid-19-Patienten begonnen, die leichte oder mittelschwere Symptome haben.

Man kann aber auch die Bildung der Serinprotease TMPRSS2 vermindern. Das bewirken Antiandrogene – also Wirkstoffe, die eigentlich für die Prostatakrebstherapie entwickelt wurden – wie Proxalutamid von Kintor. In einer klinischen Studie senkte Proxalutamid in der Tat die Mortalität hospitalisierter Covid-19-Patienten um über 90 Prozent; auch die Dauer der klinischen Behandlung wurde deutlich verkürzt. Die Studie wurden in Brasilien durchgeführt, wo die B.1.1.28-Variante stark verbreitet ist.

  • Bei der Entwicklung der Antikörper Bamlanivimab und Etesivimab kooperiert Lilly mit AbCellera (Kanada) und Shanghai Junshi Biosicences (China). In der Phase II-Studie BLAZE-1 zeigte Bamlanivimab bei gefährdeten Patienten mit mildem oder moderatem Verlauf keine signifikante Verbesserung. Hingegen sank bei der Kombinationstherapie die Viruslast schneller als mit Placebo. In einer Phase III-Studie senkte das Kombi-Präparat die Entwicklung schwerer Symptome von 1,95 % (Placebo) auf 0,5 % (Wirkstoff). Von den mit den Antikörpern Behandelten überlebten alle, in der Placebogruppe starben vier Personen. Die Zahlen passen zu einer früheren Phase III-Studie, bei der man etwa 70 % geringere Hospitalisierung und Sterblichkeit beobachtet hatte. In der EU befindet sich die Kombination in einem Rolling-Review-Verfahren zur beschleunigten Zulassung. An deutschen Unikliniken wird Bamlanivimab (Monotherapie) mit Sondergenehmigung entsprechend der Indikation (Risikopatient, leichte bis mittlere Symptome, keine Sauerstoff-Zufuhr) eingesetzt. Präventiv bei Bewohnern und Betreuern in Altenheimen und Einrichtungen des betreuten Wohnens eingesetzt (Phase-III-Studie BLAZE-2), senkte es das Erkrankungs-Risikolaut Hersteller um bis zu 80 %. Auch die Kombination mit dem Antikörper VIR-7831 von Vir Biotechnology/GSK senkte in der Phase II-Studie BLAZE-4 die Viruslast im Vergleich zu Placebo um 70%. Für die Großproduktion der Medikamente kooperiert Lilly mit den Unternehmen Amgen (USA) und Samsung BioLogics (Südkorea). Mit Blick auf den hohen Bedarf und die vorerst begrenzten Produktionsmengen hat Lilly für sich selbst Grundsätze für eine möglichst verantwortungsvolle Belieferung ausgearbeitet, die neben dem Fokus auf Hochrisikopatienten und anderen Aspekten auch ein abgestuftes Preissystem umfasst.
  • Regenerons Antikörper-Medikament REGN-COV2 enthält die monoklonalen Antikörper Casirivimab und Imdevimab. Sie sind aus Untersuchungen von Antikörpern transgener Mäuse und vormaliger Covid-19-Patienten hervorgegangen. Kooperationspartner ist das Unternehmen Roche, das u.a die EU beliefern soll. In einer Phase-II/III-Studie mit ambulant behandelten Patienten reduzierte REGN-COV2 sowohl Hospitalisierung wie auch Sterblichkeit um 70 Prozent, selbst in niedrigerer Dosierung, als zunächst erprobt wurde. Auch bei der Behandlung hospitalisierter Covid19-Patienten zeigte REGN-COV2 antivirale Effekte. Diese ersten Studiendaten werden in der mit mindestens 2000 Patienten angelegten britischen RECOVERY-Studie mit stationären Patienten überprüft. – In einer Phase-III-Studie wurde ferner die Wirksamkeit von REGN-COV2 zur Prävention getestet. Probanden waren nicht infizierte Mitglieder eines Haushalts, in dem bei einer Person das Virus nachgewiesen worden war. Bei den Personen, die sich ansteckten, verschwanden die Symptome nach durchschnittlich einer Woche mit REGN-COV2, erst nach drei Wochen ohne diese Therapie. – Einer zusätzlichen Phase-III-Studie zufolge hilft der Wirkstoff auch asymptomatischen Probanden mit frischer Infektion: einer Phase3-Studie zufolge reduzierte er die Viruslast um 90% und das Risiko, Symptome zu entwickeln, um etwa die Hälfte. Nach einem Hinweis des für eine Patientenstudie zuständigen Data Monitoring Board wird Regeneron die Erprobung bei beatmungsbedürftigen Patienten nicht weiterführen. Für die Großproduktion erhielt Regeneron Unterstützung von der US-Regierung. Zusätzlich hat Regeneron die Dreifach-Antikörperkombination REGN-EB3 entwickelt, die auch in Studien erprobt werden soll.
  • Celltrion (Südkorea) hat ebenfalls ein solches Medikament entwickelt: Sein Antikörper heißt Regdanvimab (CT-P59). Derzeit wird erprobt, ob es sich zur Therapie (Phase II/III) und zur Postexpositionsprophylaxe (Phase III) eignet. Zwischenergebnisse aus der Therapie-Studie deuten auf eine Verkürzung der Genesungszeit und ein selteneres Fortschreiten der Krankheit in ein schwereres Stadium bei Patienten mit milden bis moderaten Symptomen. Für Celltrions Medikament hat bei der EMA eine Rolling Review begonnen. Das Unternehmen beabsichtigt, eine Notfallzulassung in Südkorea zu beantragen.
  • Der Antikörper VIR-7831 von Vir Biotechnology/GSK ist einem Antikörper aus dem Blut einer 2003 an SARS erkrankten Person nachgebildet. Er wird derzeit mit Patienten u.a. in der Phase-II/III-Studie COMET-ICE erprobt (im Rahmen des ACTIV-3 Protokolls, gefördert von den National Institutes of Health [NIH] der USA). Nach vorläufigen Ergebnissen reduziert der Antikörper Hospitalisierungen und Todesfälle um 85 %. GSK beantragte daraufhin bei der FDA eine Notfallzulassung. Außerdem stellten die Unternehmen der EMA die Zwischenergebnisse für eine Empfehlung an die Mitgliedsstaaten zur Verfügung und planen einen Zulassungsantrag. An der Produktion des Medikaments wirken die Unternehmen Biogen (USA) und WuXi Biologics (China) mit.
  • AstraZeneca (UK) hat ein Medikament mit zwei gentechnisch hergestellten Antikörpern entwickelt, die von Antikörpern abgeleitet sind, die die US-amerikanischen Vanderbilt University im Plasma von zwei gesundeten Patienten gefunden hatte. Sie wurden so verändert, dass sie länger als gewöhnliche Antikörper im Blut verbleiben. Das Medikament trägt die Bezeichnung AZD7442. Nach positiven Zwischenergebnissen wird es nun in einer Phase III-Studie (ACTIV-3) zunächst bei Erkrankten mit milden Symptomen, später zudem mit hospitalisierten Patienten darauf getestet, ob es zur Therapie von Covid-19 geeignet ist. Das Unternehmen Lonza wird an einem US-Standort an der Produktion mitwirken.
  • An einem Kombinationspräparat mit zwei Antikörpern (SARS-CoV-2 mAb Combo) arbeitet auch das Unternehmen Bristol Myers Squibb mit The Rockefeller University. Die Antikörper wurden auf lange Verweilzeiten im Körper hin optimiert. Klinische Studien, in denen das Medikament teils intravenös, teil subkutan verabreicht wird, haben im Januar 2021 begonnen.
  • In Deutschland entwickelt ein Konsortium aus der Uniklinik Köln, der Universität Marburg, dem Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) und dem Unternehmen Boehringer Ingelheim das Medikament BI 767551, dessen monoklonaler Antikörper-Wirkstoff von einem Antikörper aus Rekonvaleszentenplasma abgeleitet ist. In einer Phase-I/IIa-Studie wird derzeit sowohl eine Anwendung durch Injektion als auch durch Inhalation geprüft.
  • Auch das CORAT Konsortium setzt auf einen vergleichbaren Ansatz, wobei es zur Identifikation geeigneter menschlicher Antikörper die Labormethode "Phage Display" benutzte. Dem Konsortium gehören unter anderem das Braunschweiger Biotech-Unternehmen Yumab, das Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung (Braunschweig), die TU Braunschweig und die Universität Tübingen an. Der von Yumab entwickelte Antikörper COR-101 steht seit Mitte November in ausreichenden Mengen für eine klinische Studie zur Verfügung, die Anfang 2021 beginnen soll.
  • Ebenfalls in Deutschland arbeiten die Berliner Charité, das Deutsche Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und das Biotech-Unternehmen Miltenyi Biotec an einem solchen Medikament. Positive Ergebnisse aus Versuchen mit Tieren liegen vor.
  • Einen weiteren Antikörper, der von Rekonvaleszentenplasma abgeleitet ist, entwickeln die Unternehmen Memo Therapeutics und Northway Biotechpharma (Schweiz und Litauen). Klinische Studien haben noch nicht begonnen.
  • Ein weiteres in diesem Feld aktives Unternehmen BeiGene (China). Es erprobt in Lizenz neutralisierende Antikörper, die vom Unternehmen Singlomics Biopharmaceuticals rekonvaleszenten Patienten abgeschaut wurden und gentechnisch produziert werden.
  • Weitere Antikörper, die in Labortests das Covid-19-Virus neutralisieren, entwickelten Forscher von der Tsinghua Universität in Peking und der Firma Brii Biosciences. Das Antikörper-Duo BRII-196 und BRII-198 wurde nun im Rahmen der US-amerikanischen ACTIV-3-Studie getestet, konnten jedoch bei hospitalisierten Patienten das Studienziel nicht erreichen. Jetzt soll untersucht werden, ob die Antikörper positive Effekte bei weniger schwer erkrankten, ambulant behandelten Patienten haben. Das Präparat wird auch in Hongkong geprüft.
  • Auch an der Universität Tel Aviv (Israel) wird ein Drei-Antikörper-Cocktail dieser Art entwickelt. Bislang liegen positive Laborergebnisse vor.
  • Ein weiteres Projekt dieser Art verfolgt das schwedische Karolinska Institut.
  • Anders als bei den bisher genannten Projekten entwickelt das Unternehmen Aridis ein Medikament mit einem rekombinanten Antikörper (AR-711) zum Inhalieren; es soll insbesondere in den Atemwegen wirksam sein.
  • Auch das Imperial College London arbeitet mit Partnern an einer Antikörpertherapie ausgehend von Antikörpern aus dem Blutserum von früheren SARS-Patienten.
  • Wissenschaftler der Universität Utrecht (Niederlande) haben beispielsweise ebenfalls Antikörper gegen SARS untersucht; diese wurden jedoch von transgenen Mäusen hergestellt. Sie fanden einen Antikörper, der die Vermehrung von SARS-CoV-2 in Kultur hemmen kann. In diesem Antikörper wurden dann Nagetier-typische Teile durch menschliche Abschnitte ersetzt. Diesen nun "human 47D11" genannten Antikörper entwickelt die Universität Utrecht gemeinsam mit den Unternehmen AbbVie und Harbour BioMed sowie dem Erasmus Medical Center weiter. Der Antikörper wird derzeit in einer Phase-I-Studie auf Verträglichkeit und Verbreitung im Körper getestet.
  • Forscher der Universität Erlangen-Nürnberg in Kooperation mit dem Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie (Leipzig), dem Deutschen Primatenzentrum (Göttingen) und dem Unternehmen Trianni (Erlangen) genveränderte Mäuse als Quelle für geeignete Antikörper.
  • Aus einem mit Hilfe eines Lamas gewonnenen Antikörper stammen wiederum Teile eines künstlichen Anti-SARS-CoV-2-Antikörpers, den ein Konsortium der Universität Gent, dem Flemish Institute for Biotechnology, der Universität Austin (Texas) und dem Deutschen Primatenzentrum in Göttingen erzeugt hat.
  • Die University of Pittburgh (USA) setzten wie die Universität Gent ein Lama ein, jedoch um einen besonderen Antikörpertyp zu gewinnen: Nanobodies, die wesentlich kleiner als gewöhnliche Antikörper sind. Ein darauf aufbauend entwickeltes Medikament mit gentechnisch hergestellten Nanobodies gegen Covid-19 soll bald in klinischen Studien erprobt werden. Nanobodies haben den Vorteil, dass sie leichter herzustellen sind als gewöhnliche Antikörper, und obendrei auch längere Zeit bei Raumtemperatur aufbewahrt werden können. Sie kommen auch für ein Medikament zum Inhalieren in Betracht.
  • Auch die Wissenschaftler der Universität Bonn und des Bonner Unternehmens DiosCURE haben antivirale Nanobodies entwickelt. Ein Medikament mit den Nanobodies DIOS-202 und DIOS-203 soll noch 2021 in die klinische Erprobung kommen. Beide binden sich an die Spikeproteine des Virus, jedoch an unterschiedlichen Stellen.
  • Das schottische Unternehmen Elasmogen und die Universität Minnesota (USA) setzen wiederum auf einen Typ von Molekülen, den Haie statt Antikörpern bilden - die bei ihnen aber den gleichen Zweck erfüllen. Sie heißen VNARs (variable new-antigen receptors). Ihre gegen das Spikeprotein von SARS-CoV-2 gerichteten VNARs sind noch im Laborstadium.

Nicht nur mit klassischen Antikörpern, sondern auch mit völlig anders gebauten, synthetischen Molekülen lassen sich Proteine binden und damit deren Funktion verändern oder unterdrücken. Forscher suchen gezielt nach solchen künstlichen Bindern, die sich an SARS-CoV-2 anheften und dadurch verhindern, dass das Virus in eine Zelle eindringen und sich dort vermehren kann https://www.laborjournal.de/editorials/m_2159.php). Es wurden mittlerweile mehrere Moleküle identifiziert, die diesen Kriterien genügen; strukturell gehören sie zu den Aptameren bzw. DARPINs.

Ein Aptamer ist eine kurze, synthetische, einzelsträngige DNA oder RNA, die sich zu einer dreidimensionalen Struktur falten kann, die sich an ein Protein anheftet. Berlin Cures hat das Aptamer BC 007 zur Behandlung herzkranker Patienten entwickelt, die Autoantikörper gegen Herzmuskelzellen bilden. Es wurde schon in Phase II-Studien erprobt. Es bindet im Labor aber auch an das SARS-CoV-2 und verhindert dadurch, dass das Virus in eine Zelle eindringen kann Klinische Studien sind geplant.

Auch ein Forschungsteam der Universität Bonn und des Forschungszentrums caesar hat ein Aptamer aus DNA geschaffen, das in Laborversuchen an nicht-infektiöse Modellviren bindet und deren Zellkontakt verhindert. Sie nennen es SP6. Nachfolgende Versuche sollen prüfen, ob das auch für echte SARS-CoV-2-Viren gilt. Die Beteiligten hoffen, dass aus ihrer Forschung ein Nasenspray hervorgeht, das Viren abfangen kann.

Ein DARPIN (Designed Ankyrin Repeat Protein) ist ein synthetisches Protein, dessen Struktur sich von den Ankyrinen ableitet. Es besteht aus mehreren, sich wiederholenden Einheiten, die Antigene erkennen und binden können, aber viel kleiner und stabiler als Antikörper sind. Mit Ensovibep (MP0420) entwickelte die Schweizer Firma Molecular Partners mit Novartis einen Wirkstoff gegen SARS-CoV-2, der bei Hamstern schwere Todesfälle verhindert. Er wird nach einer Phase-I-Verträglichkeitsstudie nun in einer Phase IIa-Studie mit Patienten erprobt. Er soll anschließend auch in Phase II/III-Studien geprüft werden, auch im Rahmen des US-Protokolls ACTIV-3.

1.3 Antivirale Medikamente, die intrazellulär die Vermehrung blockieren

Für die Blockade der Virenvermehrung innerhalb der Zellen kommen in erster Linie kleinere Wirkstoffe in Betracht, die leicht in die Zellen eindringen können (sogenannte small molecules). Diese werden in der Regel chemisch-synthetisch hergestellt. Viele Wirkstoffe in Untersuchung (wie auch der bisher einzige zugelassene) wurden ursprünglich zur Behandlung einer anderen Virusinfektion entwickelt.

So wurde Remdesivir von Gilead Sciences ursprünglich gegen Ebola-Infektionen entwickelt, gegen die es sich jedoch nicht bewährte. Der Wirkstoff zeigte aber im Labor auch Wirksamkeit gegen MERS-Viren. In mehreren klinischen Studien war das Medikament – es ist ein RNA-Polymerase-Inhibitor – imstande, bei Studienteilnehmern in bestimmten Krankheitsstadien die Krankheitsdauer um einige Tage zu verkürzen. Daraufhin erhielt das Medikament für die Covid-19-Behandlung u.a. eine Emergency-Use-Zulassung in den USA, eine Zulassung in Japan und im Juli auch eine bedingte Zulassung in der EU. Etwa die Hälfte aller der in den USA stationär behandelten Covid-19-Patienten erhalten – Stand Januar 2021 – Remdesivir.

Im multinationalen SOLIDARITY Trial der WHO wurde jedoch kein solcher Effekt beobachtet. Wie diese Diskrepanz zu verstehen ist, wird derzeit untersucht; möglicherweise zeigt sich, dass die Krankheitsstadien noch genauer gefasst werden müssen, in denen das Medikament eine Wirkung zeigt. Die aktuelle Datenlage hat das RKI zusammengefasst.
Die Nachfrage nach dem Medikament ist weltweit hoch; auch die EU hat größere Mengen bestellt. Der Hersteller hat gleich mehreren anderen Unternehmen die Lizenz für Produktion und Vertrieb eigener Remdesivir-Medikamente für bestimmte Regionen der Welt erteilt.

Favipiravir, ein RNA-Polymerase-Inhibitor von FUJIFILM Toyama Chemical, hatte zunächst nur eine Zulassung für die Grippetherapie (in Japan und China) und ist in Japan nur für die Zweitlinientherapie, wenn also andere Grippe-Medikmente nicht oder ungenügend wirksam sind. Nach entsprechenden Studien wurde ein darauf beruhendes Medikament des russischen Unternehmens Khimrar in Russland für die Covid-19-Therapie zugelassen. Fujifilm Toyama Chemical will nun ebenfalls nach positiven Studienergebnissen eine Zulassungserweiterung in Japan beantragen: Mit dem Medikament ließ sich in einer Studie mit nicht schwer an Lungenentzündung erkrankten Patienten die Zeit bis zum Abklingen der Symptome oder dem Sinken der Viruslast unter die Nachweisgrenze im Schnitt um einige Tage verkürzen. Die japanischen Arzneimittelbehörden stufen die Evidenz für das Mittel allerdings als "inconclusive" ein. In einer Phase III-Studie wird die Wirkung von Favipiravir überpüft. Im Februar 2021 ergab die Auswertung von neun Studien im Rahmen einer Metaanalyse, dass Favipiravir zwar einen Nutzen für frisch hospitalisierte Patienten bringen könnte, dass es aber die Mortalität von leicht bis mittelschwer Erkrankten nicht senken kann.

Molnupiravir (= MK-4482) wurde von MSD ebenfalls zunächst für die Grippetherapie entwickelt, dort aber nicht bis zur Zulassung gebracht. Nun wird es gemeinsam mit Ridgeback Biotherapeutics in einer Phase-III-Studie mit Risiko-Patienten erprobt, die seit maximal 5 Tagen Symptome haben, aber nicht im Krankenhaus sind.

Ebenfalls eigentlich gegen Grippe in Entwicklung ist ATR-002, ein Kinaseinhibitor (genauer: ein MEK-Inhibitor) des Unternehmens Atriva Therapeutics in Tübingen mit antiviraler und immunmodulatorischer Wirkung. Anfang 2021 begann die Erprobung in einer Phase-II-Studiewww. mit stationär behandelten Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Covid-19 in Deutschland und anderen Ländern.

Atea Pharmaceuticals (USA) hat den chemisch-synthetische Wirkstoff AT-527 (ein Purin-Nukleotid-Derivat, das RNA-Polymerasen hemmt) ursprünglich gegen Hepatitis-C-Viren entwickelt (und da Phase II erreicht). Nun erprobt das Unternehmen AT-527 in einer Phase-II-Studie gegen SARS-CoV-2 und kooperiert dabei mit dem Unternehmen Roche (Schweiz). Geplant ist auch eine Phase-III-Studie mit ambulant behandelten Patienten.

Pfizer testet in den USA die neuen antiviralen Wirkstoffe PF-07321332 und PF-07304814 in Phase-I-Studien. Beide Moleküle stoppen in Zellkulturen ein virales Enzym, die sogenannte Hauptprotease oder 3CL-Protease, die SARS-CoV-2 zur Vermehrung benötigt.

Ebenfalls gegen diese Hauptprotease gerichtet sind sogenannte Alpha-Ketoamide, die ein Forschungsteam der Universität Lübeck schon seit Jahren entwickelt. Sie sollen gegen Corona- und Enteroviren (die u. a. für Mundfäule verantwortlich sind) wirksam sein. In Laborversuchen hemmen neuen experimentellen Wirkstoffe die Vermehrung dieser Viren. Einer davon, genannt "13b", ist gegen Coronaviren optimiert. Er soll in Zellkulturen und mit Tieren getestet und im Fall von positiven Ergebnissen gemeinsam mit einem Pharma-Unternehmen in Studien mit Menschen erprobt werden.

Ob es unter Substanzen, die zu anderen Zwecken entwickelt wurden, vielleicht auch Hemmstoffe für die Hauptprotease gibt, untersuchten Forschungsteams am Deutschen Elektronen-Synchroton (DESY) und am Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin (beide in Hamburg). Aus ihren Laborversuchen gingen Calpeptin und Pelitinib als Kandidaten hervor, die nun in präklinischen Studien weiter untersucht werden. Beide Substanzen haben in Deutschland noch gegen keine Krankheit eine Zulassung.

Manche Bestandteile von Viren müssen nach dem Eindringen in eine Zelle den Zellkern erreichen. Als Transportmittel von der Zellmembran zum Kern benutzen sie Mikrotubuli, die zum Skelett der Zelle gehören. Veru-111 von Veru ist chemisch-synthetisches Molekül, das die Bestandteile (Alpha- und Beta-Tubuline) dieser Mikrotubuli zerstört und somit auch die Beweglichkeit von viralen Molekülen in der Zelle reduziert. Gleichzeitig löst die Zerstörung der Tubulin-Untereinheiten einen starken anti-entzündlichen Effekt aus. Veru-111 wurde zur Behandlung von therapieresistentem Prostata- und Brustkrebs entwickelt und klinisch getestet und wird in einer Phase III-Studie auf eine mögliche Wirkung bei hospitalisierten Covid-19-Patienten mit hohem Risiko geprüft werden.

Der Wirkstoff Brilacidin des Unternehmens Innovation Pharmaceuticals kann in Zellkulturen die Vermehrung von SARS-CoV-2 verhindern. Er inhibiert die Moleküle wie Interleukine und Tumornekrosefaktor alpha, die wesentlich zur Ankurbelung einer entzündlichen Reaktion beitragen. Derzeit wird es in einer Phase-II-Studie mit hospitalisierten Covid-19-Patienten geprüft. Es wirkt nicht nur antiviral und entzündungshemmend, sondern es stoppt auch die Vermehrung von Bakterien. Das zeigte es als Mundspülung in einer Phase-II-Studie mit Patienten, die im Rahmen einer Chemotherapie Entzündungen in der Mundhöhle (orale Mukositis) entwickelt hatten. Die FDA verlieh Brilacidin den Fast Track Status zur Beschleunigung der Entwicklung und Prüfung der Wirkstoffs.

Das spanische Unternehmen PharmaMar erprobt nach ermutigenden Labortests sein Medikament mit Plitidepsin in einer Studie gegen Covid-19. Das Medikament, das eigentlich in Australien und Südostasien zur Therapie des Multiplen Myeloms (einer Form von Knochenmark-Krebs) zugelassen ist, hemmt mußmaßlich die Virenvermehrung, weil es das dafür nötige Protein EF1A in den befallenen Zellen blockiert.

Wissenschaftler der Universitäten Universitäten Würzburg und Münster entdeckten, dass das Antidepressivum Fluoxetin die Virenvermehrung in Zellkulturen hemmen kann, indem es dort ein Enzym namens "saure Sphingomyelinase" (ASM) stoppt. Das gilt in gleicher Weise auch für die Wirkstoffe Amiodaron und Imipramin. Der Wirkstoff Fluvoxamin, ebenfalls ein gegen Depressionen zugelassener ASM-Hemmer, hat gleichzeitig eine hohe Affinität zum Sigma-1-Rezeptor (S1R). Dieses im Molekül übt viele Funktionen aus, darunter auch die Regulation der Produktion von Zytokinen während einer Immunreaktion. In präklinischen Tests hatte man festgestellt, dass Fluvoxamin die für eine schwere Sepsis typische Zytokinproduktion senkt und damit das Überleben steigert. In einer ersten Studie mit symptomatischen Covid-19-Patienten zeigte der Wirkstoff einen positiven Effekt. Mit diesem Ergebnis endete auch eine Beobachtungsstudie bei Angestellten in einem Pferderennstall in Kalifornien nach einem massiven Corona-Ausbruch. Derzeit laufen verschiedene Phase-II-Studien mit Fluvoxamin und Fluoxetin.

Bereits anderweitig zugelassen, nämlich gegen Milben und parasitische Fadenwürmer (Flussblindheit), sind Medikamente mit Ivermectin. Der Wirkstoff wurde vor Jahrzehnten von MSD (in den USA Merck genannt) entwickelt. Er wird in Studien darauf erprobt, ob er Covid-19-Patienten helfen kann. Zwei Auswertungen von Ergebnissen jeweils mehrerer Studien kamen zum Ergebnis, dass das Medikament die Rate von Krankenhauseinweisungen veringern kann und die Lebensgefahr senkt. Eine andere solche Metaanalyse hingegen sah keinen solchen Effekt.
In einer Placebo-kontrollierten Studie mit jüngeren Patienten in Kolumbien brachte die Behandlung ebenfalls keinen Vorteil. Das Unternehmen MSD bewertet die bisherigen Ergebnisse für die Covid-19-Therapie negativ. Die EMA rät davon ab, Imvermectin außerhalb klinischer Studien einzusetzen. In Tschechien wird das Mittel aber mit Sondergenehmigung eingesetzt.

Vom Bandwurm-Mittel Niclosamid, das vor vielen Jahren vom Unternehmen Bayer entwickelt wurde, ist bekannt, dass es die zelleigene "Müllverarbeitung" (Autophagie) verstärkt. Dieser Prozess ist bei mit SARS-CoV-2 befallenen Zellen gedrosselt. In Laborexperimenten in der Berliner Charité konnte mit dem Mittel die Virusvermehrung gesenkt werden – wie auch mit den Wirkstoffen Spermidin (einer körpereigenen Substanz) und MK-2206 (einem Wirkstoff gegen Brustkrebs). Mittlerweile wird die Therapie von Covid-19-Patienten mit Niclosamid in Kombination mit Camostat in einer Phase II-Studie der Berliner Charité Research Organisation zusammen mit Bayer mit Covid-19-Patienten erprobt.

Forschungsgruppen an den Universitäten Mainz, Gießen und Würzburg haben Wirkstoffe erfunden, die ein Enzym von SARS-CoV-2 lahmlegen können (eine Protease), die das Virus zu seiner Vermehrung braucht. Sie müssen nun weiter getestet werden, ehe sie mit Menschen erprobt werden können.

Einen anderen Plan verfolgen die Unternehmen, die SARS-CoV-2 mittels Gene Silencing bekämpfen wollen. Bei diesem Ansatz wird verhindert, dass bestimmte Gene zur Virusvermehrung genutzt werden können. Vir Pharmaceuticals und Alnylam Pharmaceuticals (beide USA) wollen diese mit Hilfe sogenannte siRNA-Wirkstoffe erreichen. Auch das südkoreanische Unternehmen OliX Pharmaceuticals arbeitet an einem Wirkstoff dieser Art. Das deutsche Biotech Secarna und die chinesische Guangzhou's Sun Yatsen Universität wollen das Gene Silencing mit Hilfe eines Antisense-Oligonucleotids erreichen – einem Molekül aus einer verwandten Wirkstoffklasse.

Nicht gegen Covid-19 bewährt hat sich hingegen ein älteres HIV-Medikament mit der Wirkstoffkombination Lopinavir / Ritonavir. Es war unter anderem im SOLIDARITY Trial erprobt worden.

Auch nicht bewährt haben sich mehrere Malaria-Medikamente mit den Wirkstoffen Chloroquin und Hydroxychloroquin. Nach positiven Labortests gegen SARS-CoV-2 wurden sie zunächst in China, später auch in anderen Ländern in Studien erprobt. Die Ergebnisse mehrerer Studien deuteten allerdings darauf, dass die Medikamente keine positive Nutzen-Risiko-Bilanz haben, oft sogar die Lage verschlechterten. Deshalb wurde der Studienarm mit Chlorquin/Hydroxychloroquin in der SOLIDARITY-Studie der WHO angehalten und eine zwischenzeitliche Notfallzulassung für Hydroxychloroquin in den USA wieder aufgehoben.

Vor allem in Afrika wird der Einsatz eines weiteren Antimalaria-Wirkstoffs propagiert: Artemisinin. Er ist sonst Teil von Malaria-Kombinationsmedikamenten, die als Tabletten eingenommen werden. Gegen Covid-19 wird es als Getränk eingesetzt. Am Max-Planck-Institut Potsdam und in anderen Forschungseinrichtungen wird die Wirksamkeit des Wirkstoffs gegen SARS-CoV-2 in Laborversuchen systematisch erforscht.

1.3 Antivirale Medikamente, die die Immunabwehr verstärken

Manche Medikamente bekämpfen Viren nicht direkt, sondern sollen die körpereigene Virenabwehr stärken. Eins davon entwickelt das deutsche Unternehmen AiCuris: Sein stimulierender Immunmodulator enthält Parapoxviren und ist ursprünglich zur Behandlung von Hepatitis B entwickelt worden; dafür hat es auch bereits eine Phase-I-Studie mit Patienten absolviert. Nun soll es mit einigen asymptomatischen Corona-Patienten getestet werden, in Erwartung einer verstärkten Immunreaktion.

Bereits in verschiedenen Studien getestet wurde eine Gruppe anderer Immunmodulatoren: die Interferone. Sie sind gentechnisch hergestellte Varianten körpereigener Botenstoffe. Biochemiker unterteilen sie in mehrere Untergruppen, von denen gegen SARS-CoV-2 die Alpha-, Beta- und Lambda-Interferone in Betracht gezogen wurden. Studien mit verschiedenen Alpha- und Beta-Interferonen habe jedoch bislang keinen Nutzen für die Covid-19-Therapie gezeigt. Lediglich Interferon alpha-2b (PegIFN) zeigte sich in der Phase-III-Studie PegiHep hilfreich, weshalb der Hersteller Zydus Cadila einen Zulassungsantrag für den schon zur Behandlung von Hepatitis C verwendeten Wirkstoffs in Indien stellte. Noch weiter in Erprobung ist außerdem Peginterferon Lambda. In Kanada wurde es in einer Phase-II-Studie getestet. Bei mit dem Wirkstoff behandelten Patienten sank die Viruslast schneller und die Symptome verschwanden eher als bei Kontrollpatienten. Eine Phase-III-Studie ist in Planung. Dieses erst 2002 erstmals beschriebene Interferon aktiviert wie andere Interferone eine antivirale Immunantwort. Es wird aber im Gegensatz zu anderen Molekülen der Klasse vor allem in bestimmten Zellen von Lunge, Leber und Darm aktiv, weil diese Zellen über den dazu passenden Rezeptor verfügen. Diese Organe werden von SARS-CoV-2 angegriffen. Die gezielte Wirkung dort könnte Nebenwirkungen in anderen Organen, wie sie Inteferone auslösen können, reduzieren oder vermeiden. Der Wirkstoff wird von Eiger BioPharmaceuticals auch zur Therapie der Viruskrankheit Hepatitis D entwickelt.

2. Herz-Kreislauf-Medikamente

Eine Covid-19-Infektion bringt oft als Komplikation Blutgerinnsel in verschiedenen Organen mit sich. Zudem kann die Infektion neben der Lungenschädigung auch Auswirkungen auf Herz, Nieren und andere Organe mit sich bringen. Dagegen werden eine Reihe zugelassener Herz-Kreislauf-Medikamente erprobt bzw. eingesetzt.

Schon bewährt gegen die Thrombosegefahr haben sich gerinnungshemmende niedermolekulare Heparine (wie sie sonst beispielsweise bei Patienten nach bestimmten Operationen gespritzt werden). Ihr Einsatz wird deshalb auch von der einschlägigen Therapieleitlinie empfohlen (und erfordert keine eigene Covid-19-Zulassung). Speziell das niedermolekulare Heparin Enoxaparin wurde zuvor in einer Reihe von Studien erprobt. Es wurde ursprünglich von einem Vorgängerunternehmen von Sanofi entwickelt. Das strukturell ähnliche Tinzaparin wie auch unfraktioniertes Heparin und das ebenfalls gerinnungshemmende Bivalirudin werden ebenfalls in Studien getestet. Entwickelt wurde Bivalirudin von The Medicines Company, die heute zu Novartis gehört. Auch ein bislang noch nicht zugelassener Gerinnungshemmer, das Heparinderivat Dociparstat, wird vom Unternehmen Chimerix bei Covid-19-Patienten in einer Phase-II/III-Studie erprobt. Einer Untersuchung des Hasso Plattner Institute for Digital Health und der Icahn School of Medicine in New York zufolge verbessert die Behandlung mit Gerinnungshemmern in der Tat die Überlebenschancen von schwer erkrankten Covid-19-Patienten.

Die Wirksamkeit von Wirkstoffen, die von Heparin abgeleitet sind, dürfte nicht durch die Gerinnungshemmung bedingt sein. Denn Untersuchungen haben gezeigt, dass SARS-CoV-2 auch Bindungsstellen für die heparinähnliche Zellanhänge besitzt, mit deren Hilfe das Virus seinen ersten Zellkontakt erzielt, noch ehe es sich zu ACE2 begibt. Heparin-Wirkstoffe können das verhindern.

Es werden aber auch mit Heparin strukturell nicht verwandte Gerinnungshemmer werden erprobt. Dazu zählen Edoxaban von Daiichi Sankyo und Rivaroxaban von Bayer, zwei direkte orale Faktor-Xa-Hemmer, die schon gegen andere thrombotische Krankheiten zugelassen sind.

Nachdem retrospektive Vergleiche auf einen möglichen Nutzen von Acetylsalicylsäure (ASS) hindeuteten, wird auch dieser Wirkstoff nun in einer klinischen Studie als Therapie für stationär behandelte Covid-19-Patienten erprobt. ASS ist u.a. zugelassen zur Prophylaxe von Herzinfarkten und Schlaganfällen.

Erprobt werden zudem Gerinnsel auflösende Medikamente, u.a. mit den Wirkstoffen Alteplase und Tenecteplase (Boehringer Ingelheim).

Was die Bekämpfung von Lungen- und Herzkomplikationen betrifft, erproben verschiedene medizinische Einrichtungen Blutdrucksenker aus der Klasse der Sartane. Dazu zählen Telmisartan, Valsartan, Losartan und Candesartan. In einer irischen Studie wird allerdings auch geprüft, ob von dieser Klasse von Blutdrucksenkern (wie auch von der Klasse der ACE-Hemmer) vielleicht sogar Gefahren für Covid-19-Patienten ausgehen.

Eine Auswertung von Krankenakten in den USA durch eine Krankenversicherung deutet darauf hin, dass ältere Covid-19-Patienten, die unabhängig von dieser Erkrankung Medikamente aus der Klasse der ACE-Hemmer als Dauertherapie einnahmen, seltener stationär behandelt werden mussten. Deshalb ist nun eine klinische Studie geplant, in der bislang nicht Erkrankte (die bislang auch keinen ACE-Hemmer anwenden) entweder einen niedrig dosierten ACE-Hemmer oder Placebo einnehmen. Erforscht werden soll, ob sich die unterschiedliche Medikation bei Teilnehmern, die später an Covid-19 erkranken, auf den Krankheitsverlauf auswirkt. In einer anderen Studie wird der ACE-Hemmer Ramipril speziell bei stationär behandelten Covid-19-Patienten erprobt. Bislang sind ACE-Hemmer zur Senkung von Bluthochdruck und zur Vorbeugung von Atherosklerose zugelassen.

AstraZeneca erprobt in einer Studie, ob Dapagliflozin das Auftreten schwerer Komplikationen wie Organversagen bei Covid-19-Patienten verhindern kann. Zugelassen ist das Medikament (ein SGLT-Inhibitior) für die Therapie von Diabetes Typ 2; in Studien konnte es aber auch der Entwicklung von Herzinsuffizienz entgegen wirken.

Ambrisentan (ein Endothelinrezeptor-Antagonist) von GSK ist zugelassen zur Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie; es weitet die Lungengefäße und verbessert so unter anderem die Sauerstoffaufnahme ins Blut. Das Medikament soll nun im Rahmen des TACTIC-E Trials (s.o.) in Kombination mit Dapagliflozin gegen Covid-19 erprobt werden.

CSL Behring wiederum entwickelt derzeit Garadacimab (einen Faktor-XIIa-Hemmer) als Medikament gegen hereditäres Angioödem. Nun erprobt es dieses Medikament auch auf Eignung gegen Lungenversagen bei schwerer Covid-19-Erkrankung.

3. Dämpfende Immunmodulatoren

Immunreaktionen sind bei Infizierten grundsätzlich erwünscht; sie dürfen nur nicht so exzessiv ausfallen, dass sie in der Lunge mehr Schaden anrichten als helfen. Eine solche überschießende Entzündungs- bzw. Immunreaktion wird "Zytokin-Sturm" genannt, weil dabei große Mengen von Botenstoffen freigesetzt werden, die Zytokine heißen. Bei einigen Patienten kommt es dazu. In mehreren Projekten zur Covid-19-Therapie geht es deshalb darum, eine solche Reaktion mit geeigneten Mitteln – sie heißen Entzündungshemmer oder Immunmodulatoren – zu dämpfen.

Einer wurde dafür auch schon zugelassen: Denn eine wirksame Abschwächung der Immunreaktionen und damit Senkung der Sterblichkeit bei schwer erkrankten Patienten gelang in einer Studie in UK mit Dexamethason, einem Cortison-Derivat mit bekannter antientzündlicher Wirkung: Da konnte Dexamethason das Sterberisiko bei Patienten, die Sauerstoff benötigen oder sogar künstlich beatmet werden müssen, um ein Fünftel bzw. ein Drittel senken. Eine entsprechende Zulassungserweiterung hat die EMA im September 2020 empfohlen. Auch mit den verwandten Cortison-Derivaten Hydrocortison und Methylprednisolon wurden in Studien Therapieverbesserungen erzielt.

Aber darüber hinaus sind zahlreiche andere Medikamente in Erprobung:

Das Jenaer Unternehmen InflaRx entwickelt derzeit das Medikament Vilobelimab (IFX-1) u.a. für die Behandlung verschiedener Entzündungskrankheiten; mehrere Studien mit Patienten wurden schon durchgeführt. In seiner Erprobung für die Covid-19-Therapie hat im September 2020 die Phase III innerhalb einer Phase-II/III-Studie begonnen – in den Niederlanden, in Deutschland und Peru. Es wird geprüft, ob Vilobelimab auch schwer an Covid-19 Erkrankten helfen kann. Der Wirkstoff ist ein monoklonaler Antikörper und spezifischer Inhibitor von C5a, einer Komponente des Komplementsystems, das wiederum zum menschlichen Immunsystem gehört.

Das Unternehmen Alexion wie auch die Universität Cambridge (UK) erproben einen weiteren C5a-Inhibitor bei Covid-19-Patienten mit schwerer Lungenentzündung: Ravulizumab. Zugelassen ist das Medikament zur Behandlung der seltenen paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH).

Und auch UCB erprobt einen C5-Inhibitor mit Patienten mit schwerer Covid-19-Erkrankung. Der Wirkstoff Zilucoplan war schon länger gegen Myasthenia Gravis (Phase III), Immune-Mediated Necrotizing Myopathy (IMNM), Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und andere Komplement-assoziierte Krankheiten in Entwicklung. Für das neue Projekt kooperiert das Unternehmen im Rahmen der COVID R&D Alliance.

An ähnlicher Stelle greift der C3-Inhibitor AMY-101 ins Komplementsystem ein. Amyndas Pharmaceuticals erprobt dieses Wirkstoff ebenfalls bei Covid-19-Patienten mit schwerer Lungenentzündung.

Uneinheitliche Studienergebnisse wurden von der Behandlung von Patienten mit Lungenentzündung durch Covid-19 berichtet, die mit dem zur Behandlung entzündlicher Erkankungen zugelassenen Interleukin-6-Antagonisten Tocilizumab von Roche behandelt wurden.
Während man in der EMPACTA-Studie mit hospitalisierten Patienten, die aber keinen Sauerstoff benötigten, eine Senkung der Lebensgefahr und der Nowendigkeit einer Beatmung feststellte, war dies in der Studie COVACTA nicht der Fall. Eine Prüfung von Tocilizumab in Kombination mit Redesivir von Gilead (REMDACTA-Studie) mit Patienten mit schwerer Lungenentzündung zeigte die Behandlung ebenfalls keinen Effekt.

Ein Studie mit schwerkranken Patienten fand wiederum eine Senkung der Lebensgefahr.

Gleiches gilt für den Interleukin-6-Antagonisten Sarilumab von Sanofi: Auch mit ihm konnte in einer Studie mit schwerkranken Patienten die Gefahr, die Krankheit nicht zu überleben, gesenkt werden.

Auch ein direkt gegen Interleukin-6 gerichteter Wirkstoff wird nach positiven Resultaten in einer kleineren Studie jetzt in der Phase-III-Studie SILVAR mit schwer erkrankten Patienten erprobt: Siltuximab von EUSA Pharma. Das Medikament enthält einen Interleukin-6 neutralisierenden Antikörper und ist zur Behandlung der multizentrischen Castleman-Krankheit, einer Form von Lymphknotentumoren, zugelassen.

Novartis führt eine klinische Studie mit seinem Immunmodulator Canakinumab (einem Interleukin-1-beta-Blocker) in vielen Ländern durch, u.a. auch in Deutschland. Das Medikament ist zugelassen zur Behandlung mehrerer Autoimmunkrankeiten – darunter verschiedenen periodischen Fiebersyndromen, Still-Syndrom, systemische juvenile idiopathische Arthritis – und Gichtarthrititis.

In der ACTIV-5-Studie in den USA wird auch Risankizumab erprobt, das Interleukin-23 bindet und zugelassen ist zur Behandlung der Autoimmunkrankheit Schuppenflechte.

Der TNF-alpha-Inhibitor Adalimumab, der u.a. gegen Rheumatoide Arthritis zugelassen ist, wird ebenfalls mit Patienten erprobt mit dem Ziel, ein Fortschreiten der Krankheit in ein schweres oder kritisches Stadium zu verhindern. Das knüft an der Beobachtung an, dass Patienten unter Dauertherapie mit Adalimumab wegen einer Autoimmunkrankheit bei Infektion mit SARS-CoV-2 mildere Krankheitsverläufe zeigen. In der britischen Studie AVID-CC wird Adalimumab von Sandoz eingesetzt.

Als weiterer TNF-alpha-Inhibitor soll Infliximab erprobt werden, im Rahmen des ACTIV-1 Trial der US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH). Das Unternehmen Janssen stellt ihn dafür zur Verfügung.

Zu den das Immunsystem dämpfenden Wirkstoffen zählt auch der monoklonale Antikörper Lenzilumab von Humanigen (USA). Er hemmt GM-CSF, den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor. Dieses Protein gehört zu den Zytokinen. Die Wirkung des Antikörpers wird aktuell in einer Phase-III-Studie untersucht.

GSK erprobt seinen Immunmodulator Otilimab in einer Studie mit Covid-19-Patienten. Dieser GM-CSF-Inhibitor wurde ursprünglich von Morphosys entwickelt und dann gegen Rheumatoide Arthritis erprobt; die Zulassung dafür steht aber noch aus.

Abatacept von Bristol Myers Squibb hemmt die volle Aktivierung von T-Zellen und ist bereits gegen Rheumatoide und Psoriasis-Arthritis zugelassen. Das Medikament wird künftig im Rahmen des ACTIV-1 Trial der US-amerikanischen National Institutes of Health bei Covid-19-Patienten erprobt.

Der Wirkstoff Leronlimab von CytoDyn ist ein CCR5-Antagonist, er blockiert einen Rezeptor an der Oberfläche bestimmter Immunzellen. In einer Phase II-Studie ließ sich damit die gesundheitliche Situation von mild bis mäßig an Covid-19 Erkrankten verbessern. Der Hersteller führte daraufhin eine Phase-III-Studie mit schwer Erkrankten durch, ermittelte eine Absenkung der Mortalität und beantragte bei der FDA eine Emergency-Use-Zulassung. Bis darüber entschieden ist, können neue Patienten mit schweren Symptomen in den Krankenhäusern, die an der Studie teilnahmen, mit Leronlimab behandelt werden. Außerdem testet die Firma, ob sich mit Leronlimab auch Spätfolgen bei Covid-19-Patienten bessern, die die Infektion schon lange hinter sich haben. Entwickelt wurde der Antikörper Leronlimab seit längerem gegen HIV und dreifach-negativen Brustkrebs, wofür er auch schon in Studien erprobt wird. Die Wirksamkeit gegen HIV beruht allerdings nicht auf einer dämpfenden Immunmodulation, sondern darauf, dass der Wirkstoff den AIDS-Viren den Zugang zu den Immunzellen verwehrt.

Ebenfalls an CCR5, aber zusätzlich noch am Rezeptor CCR2 setzt Cenicriviroc an. Die ist ein Wirkstoff, der derzeit von AbbVie gegen andere Krankheiten entwickelt und in Studien getestet wird, der aber noch keine Zulassung hat. Das Unternehmen stellt ihn nun für die Erprobung mit Covid-19-Patienten im Rahmen des ACTIV-1 Trial der National Institutes of Health in den USA zur Verfügung. Eine Phase II-Studie wurde an der Charité Berlin durchgeführt.

Das deutsche Unternehmen Merck wird M5049, einen chemisch-synthetischen Immunmodulator vom Typ TLR7/8-Inhibitor, in einer Studie mit stationär behandelten Covid-19 erkrankten Patienten in den USA und Brasilien erproben. Er wurde schon zuvor vom Unternehmen gegen verschiedene Immunkrankheiten erprobt. Bislang gibt es noch kein zugelassenes Medikament dieser Arzneimittelklasse.

Ein anderer dämpfender Immunmodulator ist MK-7110 (CD24Fc) von MSD. Ursprünglich wurde dieser Wirkstoff zur Behandlung der Graft-versus-Host-Disease entwickelt und hierfür auch schon erfolgreich in einer Phase II-Studie erprobt. Nachdem eine Phase III-Studie in 2020 zunächst keine eindeutigen Daten zu der Frage lieferte, ob damit auch stationäre behandelte Covid-19-Patienten wirksam vor überschießenden Immunreaktionen bewahrt werden können, startet MSD eine neue Studie. Strukturell gesehen ist MK-7110 ein künstliches Protein, dass aus dem "Fußteil" (Fc) eines Antikörpers und aus einem Stück des Zelloberflächenproteins CD24 fusioniert wurde. Er setzt am angeborenen Immunsystem an und hemmt die Ausschüttung von Zytokinen.

Erprobt wird in den USA auch Fosamatinib von Rigel Pharmaceuticals in einer Phase III-Studie. Dieser SYK-Inhibitor (Hemmer der Milz-Tyrosinkinase) kann bestimmte Immunreaktionen dämpfen, darunter die Bildung netzartiger Strukturen aus DNA und Proteinen – den NETs – durch bestimmte weiße Blutkörperchen. Dieser Mechanismus gehört zur angeborenen Immunabwehr. Fehlgeleitete Immunreaktionen mit der Bildung von NETs tragen wesentlich zur Gefährlichkeit des schweren Stadiums eine Covid-19-Erkrankung bei, weil sie die Bildung von Thrombosen fördern. Das wurde unter anderem an der Universität Nürnberg-Erlangen entdeckt.

Amgen erprobt bei stationär behandelten Covid-19-Patienten im Rahmen der COMMUNITY-Studie Apremilast, einen Phosphodiesterase-IV-Inhibitor (PDE4-Inhibitor). Das Medikament ist zur oralen Behandlung von Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zugelassen. Für das neue Projekt kooperiert das Unternehmen im Rahmen der COVID R&D Alliance.

Die Immunreaktionen dämpfen soll auch Lanadelumab, ein Anti-Kallikrein-Antikörper von Takeda. Er wurde zur Behandlung des seltenen heriditären Angioödems entwickelt und in Studien getestet, hat aber noch keine Zulassung. Das Unternehmen erprobt ihn im Rahmen COMMUNITY-Studie der COVID R&D Alliance bei stationär behandelten Covid-19-Patienten. Das Medikament soll zusätzlich Flüssigkeitsansammlungen in der Lunge entgegen wirken.

Das US-amerikanisch/deutsche Unternehmen Immunic Therapeutics erprobt seinen Immunmodulator IMU-838 in zwei Phase II-Studien mit stationär behandelten Covid-19-Patienten (einmal als Monotherapie, einmal in Kombination mit Oseltamivir). Der Wirkstoff ist ein selektiver oraler Inhibitor des Enzyms DHODH (Dihydroxyorotat-Dehydrogenase). Er bremst den Stoffwechsel in aktivierten T- und B-Zellen (was die Immunreaktion dämpft), beeinflusst andere Immunzellen aber kaum.
Erste Daten aus den klinischen Studien mit Patienten weisen darauf hin, dass IMU-838 die Sterblichkeit sowie auch die Notwendigkeit der Beatmung senken kann. Das Medikament war bislang in Entwicklung als Mittel gegen schubförmige Multiple Sklerose und andere Autoimmunkrankheiten. Es zeigte in Zellkulturen auch Wirkung gegen AIDS-, Hepatitis C- und Influenza-A-Viren.

Die Unternehmen Sanofi und Denali Therapeutics erproben den Immunmodulator DNL758 in einer Phase Ib-Studie mit Covid-19-Patienten. Dieser Inhibitor von RIPK1, einem Molekül aus einem immunrelevanten Signalweg, wird seit 2018 gegen verschiedene Entzündungskrankheiten erprobt.

Das Schweizer Unternehmen MetrioPharm, das auch Labors in Berlin betreibt, hat den Immunmodulator MP1032 in Entwicklung, der die Aktivierung von Makrophagen – einem Typ von Immunzellen – bremst. Er soll der Behandlung von Autoimmunkrankheiten diesen und wurde dazu bereits mit Psoriasis-Patienten erprobt. Nun ist aber auch eine Phase II-Studie mit Covid-19-Patienten in Vorbereitung.

Die Unternehmen Lilly und Incyte erproben ihren Januskinase-Inhibitor Baricitinib (z.T. Kombination mit Remdesivir) bei stationär behandelten Covid-19-Patienten. Er hat bislang nur eine Zulassung gegen Rheumatoide Arthritis. In einer Studie ließ sich durch die Verabreichung beider Medikamente im Vergleich zu Remdesivir alleine die Genesungszeit verkürzen. Sehr schwer Erkrankte profitierten deutlicher als Patienten mit leichteren Symptomen. In den USA wurde die Kombinationstherapie zur Notfallanwendung bei Patienten mit Covid-19 zugelassen. Eine Studie zur Behandlung mit Baricitinib allein ist noch nicht abgeschlossen. Auch deutsche Kliniken sind an der Erprobung von Baricitinib gegen Covid-19 beteiligt.

In einer Studie ließ sich die Genesungszeit von stationär behandelten Covid-19-Patienten mit der Kombination von Remdesivir und Baricitinib noch weiter verkürzen als mit Remdesivir allein.

Analog erprobt auch Novartis seinen Januskinase-Inhibitor Ruxolitinib in Studien mit dieser Patientengruppe – unter Beteiligung deutscher medizinischer Einrichtungen. Zugelassen ist Ruxolitinib zur Behandlung bestimmter Krebsarten; zudem wird es gegen Graft-versus-Host-Disease erprobt, bei der es ebenfalls um eine überschießende Immunreaktion geht.

Ebenfalls als Krebsmedikament in Entwicklung ist Opaganib von der israelisch/US-amerikanischen Firma RedHill Biopharma. Dieser Sphingosinkinase-2 (SK2)-Inhibitor hat in vorklinischen Studien eine entzündungshemmende, aber auch antivirale Wirkung gezeigt. Das könnte für die Behandlung einer Covid-19-bedingten Lungenentzündung hilfreich sein. Das Medikament wurde in einer Phase-II-Studie in den USA erprobt. Erste Analysen der Studie weisen positive Resultate aus.

Auch Acalabrutinib, ein Brutontyrosinkinase-Inhibitor des Unternehmens AstraZeneca, wurde für die Krebstherapie entwickelt und hat eine Zulassung zur Therapie bestimmter Leukämien. Nun erprobt das Unternehmen ihn zur Dämpfung überschießender Immunreaktionen bei Covid-19 in einer klinischen Studie.

Zanubrutinib ist ebenfalls ein Brutontyrosinkinase-Inhibitor, der ursprünglich gegen eine Krebsart (Mantelzell-Lymphom) entwickelt wurde. Nun wir er vom chinesischen Unternehmen BeiGene bei Patienten mit schwerer Covid-19-Infektion erprobt.

In über 25 klinischen Studie wurde und wird Colchicin als Mittel gegen überschießende Immunreaktionen erprobt. In einer größeren Studie am Montreal Heart Institute, genannt COLCORONA, wurde damit laut Medienberichten eine Senkung der Rate an Krankenhauseinlieferungen und der Lebensgefahr erzielt. Auch in einer Studie in Griechenland hat das Mittel die Erholung schwer erkrankter Covid-19-Patienten beschleunigt. Parallel wurde der Wirkstoff im adaptiven mehrarmigen Recovery-Trial (UK) getestet. Die Behandlung konnte die Sterberate nicht senken, weshalb der Studienteil mit Colchicin beendet wurde. Colchicin dämpft die Aktivität bestimmter Immunzellen. Das Mittel ist zur Therapie von Gicht und in manchen Ländern auch von Herzbeutelentzündung zugelassen.

Immunzellen (Makrophagen und Dendritische Zellen) setzt das israelische Unternehmen Enlivex ein, um das Immunsystem im Fall eines Zytokinsturms wieder herunter zu dimmen. Sein Zelltherapeutikum Allocetra war vor der Pandemie schon gegen Sepsis in Entwicklung. Nach erfolgreicher Erprobung mit wenigen Patienten ist eine Phase-II-Studie geplant.

Einen Immunmodulator ganz neuer Art stellt EDP1815 von Evelo Biosciences dar. Es enthält das natürlich vorkommende menschliche Darmbakterium Prevotella histicola, das aus dem Dünndarm eines Spenders isoliert wurde. Botenstoffe von EDP1815 können aus dem Darm heraus die Bildung bestimmter Zytokine dämpfen, ohne zugleich auch die Produktion von Typ-1-Interferonen herunterzuregeln, die die Virenabwehr stärken. Das Medikament wird gegen Autoimmunkrankheiten wie Schuppenflechte und atopische Dermatitis entwickelt, wird nun aber auch in UK in der Studie Tactic-E gegen Covid-19 erprobt.

Apabetalon von Resverlogix ist ein BETi (Bromodomain and extraterminal family inhibitor). Der Wirkstoff wird zur Behandlung verschiedener Erkrankungen klinisch geprüft. Im Tierversuch kann Apabetalon einen tödlichen Zytokinsturm und auch die von den Viren ausgelöste Schädigung des Herzmuskels verhindern. Der Hersteller kündigte eine klinische Studie mit Covid-19-Patienten an. Apabetalon ist ein epigenetischer Wirkstoff, der indirekt dafür sorgt, dass bestimmte Gene in Zellen verstärkt oder vermindert aktiv sind.

Während die genannten immundämpfenden Medikamente fast aussschließlich bei schwer erkrankten Patienten erprobt werden oder werden sollen, wurde in einer britischen Studie getestet, ob damit nicht auch Patienten mit bislang mildem Verlauf in ambulanter Behandlung geholfen werden kann. Konkret wurde ein Asthmaspray mit dem Wirkstoff Budesonid erprobt, das wie Dexamethason mit dem natürlichen Hormon Cortison strukturverwandt ist. In der Tat deuten die Ergebnisse der STOIC-Studie mit 146 Teilnehmern darauf hin, dass mit dem Medikament das Risiko eines schweren Krankheitsverlaufs gesenkt werden kann. Beim größeren PRINCIPLE Trial mit 2617 positiv getesteten Personen ab 50 Jahren zeigte sich im Schnitt eine schnellere Genesung.

4. Medikamente für die Lungenfunktion

Die lebenswichtige Aufgabe der Lunge ist es, den Gasaustausch zwischen Atemluft und Blut zu gewährleisten. Schwer erkrankte Coronapatienten geraten in Lebensgefahr, wenn das nicht mehr ausreichend gelingt. Wesentlich für die Genesung ist anschließend, dass sich die Lunge mit funktionstüchtigem Gewebe und nicht nur Narbengewebe regenerieren kann.

Eins der Medikamente, das für das Aufrechterhalten der Lungenfunktion erprobt wird, enthält den Wirkstoff Aviptadil, eine synthetische Version des natürlich im Menschen vorkommenden Moleküls VIP. Das Schweizer Unternehmen Relief Therapeutics hat dafür in der EU eine Zulassung zur Behandlung von akutem Atemnotsyndrom (ARDS) und Sarkoidose, brachte es aber bislang noch nicht in Deutschland auf dem Markt. Der Wirkstoff wirkt u.a. antientzündlich und schützt vermutlich einen bestimmte Lungenzellen (Alveolar Typ-2-Zellen) vor Virenbefall. Sie sind ein bevorzugtes Ziel von SARS-CoV-2, aber für das Aufrechterhalten der Lungenfunktion auch besonders wichtig. Das Unternehmen NeuroRx führte nach positiven Labordaten mit Unterstützung von Relief Therapeutics in den USA eine Phase II/III-Studie mit schwer erkrankten Covid-19-Patienten (Symptome schweren Lungenversagens; beatmet) durch. Unter der intravenös verabreichten Therapie erholten sich die Patienten schneller von den Atemwegssymptomen. Jetzt will NeuRx eine Emergency Use Authorization bei der FDA beantragen. Außerdem begann eine Studie mit einer inhalierbaren Formulierung des Wirkstoffs.

Nun wird es in Studien der Unternehmen Relief Therapeutics und NeuroRx (USA) bei intensivmedizinisch behandelten COVID-19-Patienten mit akutem Lungenversagen erprobt. Erste Tests zeigten, dass sich der Zustand beatmeter Covid-19-Patienten schnell und deutlich besserte. Von der FDA erhielt der Wirkstoff eine Notfallzulassung.

Das kanadische Unternehmen Algernon Pharmaceuticals erprobt sein Medikament Ifenprodil (NP-120) auf Eignung bei schwerkranken Covid-19-Patienten, die Sauerstoffzufuhr benötigen. Eine Phase III-Studie hat begonnen. Der Wirkstoff bindet an den GluN2B-Rezeptor. Man nimmt an, dass damit die schädliche Überaktivierung des Immunsystems verhindert werden kann. Ifenprodil ist patentfrei in Japan und Südkorea gegen neurologische Krankheiten zugelassen. Algernon entwickelt mit diesem Wirkstoff seit einiger Zeit ein Medikament gegen idiopathische Lungenfibrose, eine Erkrankung, die durch eine zunehmende Atemnot gekennzeichnet ist.

Das Wiener Biotech-Unternehmen Apeptico will seinen Wirkstoff Solnatide gegen aktutes Lungenversagen (ARSD) auf Eignung für Covid-19-Patienten mit schweren Lungenschäden erproben. Es soll die Dichtigkeit von Membranen im Lungengewebe wiederherstellen.

Diesem Zweck soll auch der Peptid-Wirkstoff FX06 des Wiener Unternehmens MChE/F4-Pharma dienen. Eine klinische Studie ist in Vorbereitung. Entwickelt wurde das Medikament zur Behandlung anderer Gefäßkrankheiten, wofür es bereits in klinischen Studien erprobt wurde.

Studien zur Erprobung von Covid-19-Medikamenten

Die Europäische Arzneimittelzulassungsbehörde EMA hat schon im Frühjahr 2020 appelliert, potenzielle Covid-19-Medikamente möglichst in multinationalen, mehrarmigen, kontrollierten und randomisierten Patienten-Studien zu erproben:

  • "multinational" bedeutet, dass medizinische Einrichtungen in mehreren Ländern daran mitwirken.
  • "mehrarmig" und "kontrolliert" bedeutet, dass die Patientinnen und Patienten in Gruppen eingeteilt werden, die jeweils anders behandelt werden: Alle erhalten zwar die gleiche Grundbehandlung, doch jede Gruppe bis auf eine erhält zusätzlich eins der zu erprobenden Medikamente. Bei der letzten Gruppe (der Kontrollgruppe) bleibt es bei der Grundbehandlung.
  • "randomisiert" bedeutet, dass die teilnahmewilligen Patienten nach dem Zufallsprinzip einer der Gruppen zugeteilt werden.

Solche Studien, so die EMA, würden im Vergleich zu Kleinstudien mit höherer Wahrscheinlichkeit zu klaren Ergebnissen über die Eignung von Medikamenten führen; Ergebnissen, die dann auch eine Zulassung der Medikamente gegen Covid-19 erlauben. Sie lassen sich z.T. so gestalten, dass unterwegs "Studienarme" (also Behandlungsarten im Rahmen der Studie) beendet oder auch neue hinzugefügt werden können.