Therapeutische Medikamente gegen die Coronavirusinfektion Covid-19

Dank intensiver F&E-Tätigkeit von Unternehmen wurden schon mehrere therapeutische Medikamente gegen die SARS-CoV-2-Infektion Covid-19 zugelassen. Weitere Medikamente sind in Erprobung, teils neue, teil schon gegen andere Krankheiten zugelassene. Sie alle sollen einen wesentlichen Beitrag gegen die Pandemie leisten.

Benötigt werden Medikamente unterschiedlicher Art, je nach Krankheitsstadium und Komplikationen. Die meisten gehören in eine der folgenden fünf Gruppen:

Dabei ist zu berücksichtigen, dass Medikamente, die im Frühstadium (Infektion ohne Atemprobleme) hilfreich sind, bei Patient:innen mit schwerer Lungenentzündung unwirksam oder sogar schädlich sein können – und umgekehrt. Das ist zu bedenken, wenn sich Nachrichten über einen Erfolg oder Misserfolg mit einem Medikament verbreiten.

Derzeit werden laut US-Verband BIO mehr als 614 verschiedene Medikamente darauf erprobt, ob sie auf die eine oder andere Weise hilfreich gegen Covid-19 sein können. Zum 31.05.2021 zählte er 261 antivirale und 353 andere therapeutische Medikamente in Entwicklung. Die meisten dieser Mittel sind schon gegen eine andere Krankheit zugelassen oder waren zumindest schon vor der Pandemie gegen sie in Entwicklung. Sie umzufunktionieren ("Repurposing") ist in der Regel schneller möglich als eine grundständige Neuentwicklung. Zunehmend finden sich unter den Medikamenten in Studienerprobung aber auch solche, deren Entwicklung erst 2020 begonnen wurde.

Zu einigen therapeutischen Medikamenten (teils in Erprobung, teils zugelassen) finden sich nachfolgend weitere Informationen. Auf alle einzugehen, ist wegen der großen Zahl nicht möglich.

Viren können sich nur in Zellen vermehren. Antivirale Medikamente können das verhindern, indem sie die Viren noch vor dem Eindringen in Zellen abfangen; oder sie blockieren den Vermehrungsvorgang in den Zellen; oder sie verstärken die körpereigene Virenabwehr.

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SARS-CoV-2-Viren nutzen vor allem Zellen in den Atemwegen, um sich zu vermehren. In diese versuchen sie einzudringen, wenn sie frisch eingeatmet wurden. Aber auch die SARS-CoV-2-Viren, die in diesen Zellen daraufhin entstehen, suchen sich nach ihrem Zellaustritt gleich wieder neue Atemwegszellen. Das Eindringen gelingt ihnen aber vermutlich nur bei solchen Zellen, die (fest verankert) auf ihrer Oberfläche die Moleküle ACE2 und TMPRSS2 (eine Serinprotease; gesprochen: "Tempress Two") tragen. ACE2 stellt dabei die eigentliche Bindungsstelle dar (einige Forschungsteams fahnden allerdings danach, ob auch ein anderes Molekül die Rolle von ACE2 übernehmen kann).

Mehrere Unternehmen und Forschungsgruppen arbeiten an Medikamenten statt mit gewöhnlichen Antikörpern mit Nanobodies. So heißen zur Bindung an Fremdproteine fähige Abschnitte aus kleineren Antikörpern, die von Lamas und Alpakas erzeugt werden (die sogenannten Schwerketten-Antikörper). Sie sind leichter herzustellen als menschliche Antikörper und können (anders als diese) auch längere Zeit bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.

Nicht nur mit klassischen Antikörpern und Nanobodies, sondern auch mit völlig anders gebauten Molekülen lassen sich Proteine binden und damit deren Funktion verändern oder unterdrücken. Forscher suchen gezielt nach solchen künstlichen Bindern, die sich an SARS-CoV-2 anheften und dadurch verhindern, dass das Virus in eine Zelle eindringen und sich dort vermehren kann. Es wurden mittlerweile mehrere Moleküle identifiziert, die diesen Kriterien genügen; strukturell gehören sie zu den Aptameren, den DARPins und den VNARs.

Ein Aptamer ist eine kurze, synthetische, einzelsträngige DNA oder RNA, die sich zu einer dreidimensionalen Struktur falten kann, die sich an ein Protein anheftet. Folgende Unternehmen entwickeln sie gegen SARS-CoV-2:

Das Aptamer des Unternehmens Aptarion Biotech wird hingegen zur Immundämpfung entwickelt (siehe unten).

Ein DARPin (Designed Ankyrin Repeat Protein) ist ein im Labor entworfenes Protein, dessen Struktur sich von den Ankyrinen ableitet. Wie ein Antikörper kann ein DARPin ein bestimmtes Antigen erkennen und binden, aber es ist viel kleiner und stabiler als ein Antikörper. Mit Ensovibep (MP0420) entwickelte die Schweizer Firma Molecular Partners mit Novartis einen DARPin-Wirkstoff gegen SARS-CoV-2. Nach positiven Ergebnissen mit Hamstern bewährte er sich auch in der Phase II-Studie EMPATHY bei ambulant behandelten Patient:innen, bei denen er das Risiko einer Krankenhauseinlieferung wesentlich senkte. Laboruntersuchungen zufolge, die in einem Preprint veröffentlicht wurden, ist der Wirkstoff auch gegen die Omikron-Variante wirksam. Keinen therapeutischen Nutzen zeigte der Wirkstoff hingegen bei Patient:innen in einem fortgeschrittenen Stadium von Covid-19 in der Studie ACTIV-3.

Das schottische Unternehmen Elasmogen und die Universität Minnesota (USA) setzen wiederum auf einen Typ von Molekülen, den Haie statt Antikörpern bilden – die bei ihnen aber den gleichen Zweck erfüllen. Sie heißen VNARs (variable new-antigen receptors). Ihre gegen das Spikeprotein von SARS-CoV-2 gerichteten VNARs sind noch im Laborstadium.

Ein anderer Weg zu Wirkstoffen, die sich an die Viren binden, besteht darin, sich die natürliche Bindungsstelle zum Vorbild zu nehmen, das ACE2:

Die Hemmung der Serinprotease TMPRSS2, die an der Bindung von SARS-CoV-2 an ACE2 mitwirken muss, verspricht ebenfalls, das Eindringen der Viren zu verhindern. Dazu sind im Labor mehrere Wirkstoffe imstande. Mittlerweile laufen mit einigen von ihnen weltweit klinische Studien:

Man kann aber auch die Bildung der Serinprotease TMPRSS2 drosseln. Das bewirken Antiandrogene – also Wirkstoffe, die eigentlich für die Prostatakrebstherapie entwickelt wurden – wie Proxalutamid von Kintor Pharmaceutical (China). Nach positiven Ergebnissen in einer Phase II-Studie wurde dieser Wirkstoff auch in Phase III-Studien mit ambulant behandelten Patient:innen erprobt. In einer hauptsächlich in den USA durchgeführten Studie senkte Proxalutamid das Risiko für Krankenhauseinweisungen.

Für die Blockade der Virenvermehrung innerhalb der Zellen kommen in erster Linie kleinere Wirkstoffe in Betracht, die leicht in die Zellen eindringen können (sogenannte small molecules). Diese werden in der Regel chemisch-synthetisch hergestellt. Viele Wirkstoffe in Untersuchung wurden ursprünglich gegen andere Virusinfektionen entwickelt.
Die Aufgabe der Wirkstoffe ist es, einen der zahlreichen Vorgänge zu blockieren, die ein SARS-CoV-2-Virus nach dem Eindringen in eine Zelle einleitet. Einige dienen dazu, das Virenerbgut zu kopieren; andere sorgen für die Produktion verschiedener Virusproteine und anderer Bestandteile.

1.2.1 Verhindern der Bildung von Kopien des Viruserbguts

Das Viruserbgut besteht aus einem RNA-Strang. Eins der Virus-Enzyme, das an der Bildung von Kopien davon mitwirkt, ist die RNA-abhängige RNA-Polymerase. Mehrere Wirkstoffe können seine Arbeit stören:

Nicht weitergeführt wird die Covid-19-bezogene Entwicklung des RNA-Polymerase-Inhibitors AT-527 von Atea Pharmaceuticals und Roche.

Zur Bildung neuer Kopien des Viruserbguts wird auch noch das Virusenzym Helicase Nsp13 gebraucht. Das deutsche Unternehmen Eisbach Bio entwickelte den Wirkstoff EIS-10700, der dieses Enzym blockiert. Er hemmt darüber hinaus im Labor auch Helikasen anderer Coronaviren. Eine Phase I-Studie damit wurde schon für 2021 geplant, hat aber noch nicht begonnen. Das Projekt EisCor_2 wird vom BMBF mit knapp 8 Mio. Euro unterstützt.

1.2.2 Blockade der Bildung anderer Virusbestandteile

Ein anderer Angriffspunkt ist ein Enzym von SARS-CoV-2, das Hauptprotease oder 3CL-Protease genannt wird. Es wirkt an der Bildung von Proteinen für neue Viren mit. Mehrere Unternehmen und Forschungsgruppen entwickeln Medikamente dagegen:

SARS-CoV-2 verfügt aber noch über ein zweites Enzym vom Typ Protease, die "Papain‐like Protease" (PLpro). Auch sie ist an der Bildung von Virenbestandteilen beteiligt und stellt einen interessanten Angriffspunkt dar:

1.2.3 Blockade anderer an der Viren-Vermehrung beteiligter Bestandteile der Zelle

Ein weiterer Angriffspunkt ist MEK, ein Enzym vom Typ Kinase in menschlichen Zellen, dessen Funktionstüchtigkeit SARS-CoV-2 für seine Vermehrung benötigt:

Eine weitere Bekämpfungsstrategie besteht darin, einen für die Virenvermehrung essenziellen Stoffwechselweg in den befallenen Zellen zu stören, der für die Zelle selbst nicht lebenswichtig ist. Daran arbeiten unter anderem Forschungsteams in Frankfurt a.M. und Kent. Eine Störung des Pentosephosphatwegs mit Hilfe von Benfooxythiamin plus 2-Deoxy-D-Glucose war in Zellkulturexperimenten gegen die Virenvermehrung wirksam.

Der Wirkstoff Brilacidin des Unternehmens Innovation Pharmaceuticals kann in Zellkulturen die Vermehrung von SARS-CoV-2 verhindern. Er inhibiert zudem die Bildung von Interleukinen und Tumornekrosefaktor alpha, die wesentlich zur Ankurbelung einer entzündlichen Reaktion beitragen. Derzeit wird es in einer Phase-II-Studie mit hospitalisierten Covid-19-Patienten geprüft. Es wirkt obendrein noch gegen Bakterien. Die FDA verlieh Brilacidin den Fast Track Status zur Beschleunigung der Entwicklung und Prüfung der Wirkstoffs.

Das spanische Unternehmen PharmaMar erprobt nach ermutigenden Labortests sein Medikament mit Plitidepsin in einer klinischen Studie gegen Covid-19. Das Medikament, das eigentlich in Australien und Südostasien zur Therapie des Multiplen Myeloms (einer Form von Knochenmark-Krebs) zugelassen ist, hemmt mutmaßlich deshalb die Virenvermehrung, weil es das dafür nötige menschliche Protein eEF1A in den befallenen Zellen blockiert.

Wissenschaftler der Universitäten Universitäten Würzburg und Münster entdeckten, dass das Antidepressivum Fluoxetin die Virenvermehrung in Zellkulturen hemmen kann, indem es dort ein Enzym namens "saure Sphingomyelinase" (ASM) stoppt. Das gilt in gleicher Weise auch für die Wirkstoffe Amiodaron und Imipramin. Der Wirkstoff Fluvoxamin, ebenfalls ein gegen Depressionen zugelassener ASM-Hemmer, hat gleichzeitig eine hohe Affinität zum Sigma-1-Rezeptor (S1R). Dieses im Molekül übt viele Funktionen aus, darunter auch die Regulation der Produktion von Zytokinen während einer Immunreaktion. Nach präklinischen Tests und kleineren Studien mit symptomatischen Covid-19-Patienten zeigte der Wirkstoff auch in einer größeren Studie einen positiven Effekt. Derzeit laufen noch andere Studien mit Fluvoxamin und Fluoxetin.

Eine ganze Reihe von Studien wurden auch mit dem zur Bekämpfung von Milben und parasitischen Fadenwürmern zugelassenen Wirkstoff Ivermectin durchgeführt. Doch die Ergebnisse waren uneinheitlich; oftmals zeigte sich kein therapeutischer Effekt. Eine Studie, in der Ivermectin derzeit weiter auf Eignung untersucht wird, ist die britische PRINCIPLE-Studie mit Covid-19-Patient:innen in ambulanter Behandlung.

Das patentfreie Bandwurm-Mittel Niclosamid verstärkt die zelleigene "Müllverarbeitung" (Autophagie). Dieser Prozess ist bei mit SARS-CoV-2 befallenen Zellen gedrosselt. In Laborexperimenten in der Berliner Charité konnte mit dem Mittel die Virusvermehrung gesenkt werden – wie auch mit den Wirkstoffen Spermidin (einer körpereigenen Substanz) und MK-2206 (einem Wirkstoff gegen Brustkrebs). Mittlerweile wird die Covid-19-Therapie mit Niclosamid in einigen Phase II-Studien mit Patient:innen erprobt, entweder als Monotherapie (z.B. in einer Studie von Union Therapeutics) oder in Kombination mit Camostat (Charité Research Organisation). Eine Studie zur Eignung des Wirkstoffs zur Prophylaxe läuft in UK.

Einen anderen Plan verfolgen die Unternehmen, die SARS-CoV-2 mittels Gene Silencing bekämpfen wollen. Bei diesem Ansatz wird verhindert, dass bestimmte Gene zur Virusvermehrung genutzt werden können. Vir Pharmaceuticals und Alnylam Pharmaceuticals (beide USA) wollen diese mit Hilfe sogenannte siRNA-Wirkstoffe erreichen. Auch das südkoreanische Unternehmen OliX Pharmaceuticals arbeitet an einem Wirkstoff dieser Art. Das deutsche Biotech Secarna und die chinesische Guangzhou's Sun Yatsen Universität wollen das Gene Silencing mit Hilfe eines Antisense-Oligonucleotids erreichen – einem Molekül aus einer verwandten Wirkstoffklasse.

Nicht gegen Covid-19 bewährt hat sich hingegen ein älteres HIV-Medikament mit der Wirkstoffkombination Lopinavir / Ritonavir. Es war unter anderem im SOLIDARITY Trial erprobt worden.

Auch nicht bewährt haben sich mehrere Malaria-Medikamente mit den Wirkstoffen Chloroquin und Hydroxychloroquin. Nach positiven Labortests gegen SARS-CoV-2 wurden sie zunächst in China, später auch in anderen Ländern in Studien erprobt. Die Ergebnisse mehrerer Studien deuteten allerdings darauf, dass die Medikamente keine positive Nutzen-Risiko-Bilanz haben, oft sogar die Lage verschlechterten. Deshalb wurde der Studienarm mit Chlorquin/Hydroxychloroquin in der SOLIDARITY-Studie der WHO angehalten und eine zwischenzeitliche Notfallzulassung für Hydroxychloroquin in den USA wieder aufgehoben.

In Phase III-Erprobung mit Patienten im Frühstadium der Erkrankung ist jedoch ein anderes Malariamedikament mit der Wirkstoffkombination Pyronaridine + Artesunate. Das Projekt wird vom koranischen Unternehmen Shin Poong Pharmaceuticals vorangetrieben. Das Unternehmen hat zusätzlich eine Phase II-Studie zur Wirksamkeit gegen die Omikron-Variante aufgelegt.

Manche Medikamente bekämpfen Viren nicht direkt, sondern sollen die körpereigene Virenabwehr stärken.

Eins davon entwickelt das deutsche Unternehmen AiCuris: Sein stimulierender Immunmodulator enthält Parapoxviren und ist ursprünglich zur Behandlung von Hepatitis B entwickelt worden; dafür hat es auch bereits eine Phase-I-Studie mit Patienten absolviert. Derzeit wird es in einer Studie mit Covid-19-Patient:innen erprobt.

Bereits in verschiedenen Studien getestet wurde eine Gruppe anderer Immunmodulatoren: die Interferone. Sie sind gentechnisch hergestellte Varianten körpereigener Botenstoffe. Biochemiker unterteilen sie in mehrere Untergruppen, von denen gegen SARS-CoV-2 die Alpha-, Beta- und Lambda-Interferone in Betracht gezogen wurden:

Takeda hat in Laborexperimenten festgestellt, dass ein gegen Angioödem zugelassenes Medikament mit dem Wirkstoff Icatibant die Virenvermehrung nach frischer Infektion um 90 % senken kann. Das Medikament mindert die Konzentration des Bradykinin-Rezeptors b2, die bei Covid-19-Infektionen erhöht ist. Das Mittel soll nun weiter erprobt werden.

Eine Covid-19-Infektion bringt oft als Komplikation Blutgerinnsel in verschiedenen Organen mit sich. Zudem kann die Infektion Auswirkungen auf Herz und Nieren mit sich bringen. Dagegen werden eine Reihe zugelassener Herz-Kreislauf-Medikamente erprobt bzw. eingesetzt.

Schon bewährt gegen die Thrombosegefahr haben sich gerinnungshemmende niedermolekulare Heparine (wie sie sonst Patient:innen z. B. nach bestimmten Operationen gespritzt werden). Ihr Einsatz wird von der einschlägigen Therapieleitlinie empfohlen (und erfordert keine eigene Covid-19-Zulassung). Speziell das niedermolekulare Heparin Enoxaparin wurde zuvor in einer Reihe von Studien erprobt. Es wurde ursprünglich von einem Vorgängerunternehmen von Sanofi entwickelt. Das strukturell ähnliche Tinzaparin wie auch unfraktioniertes Heparin und das ebenfalls gerinnungshemmende Bivalirudin werden ebenfalls in Studien getestet. Entwickelt wurde Bivalirudin von The Medicines Company, die heute zu Novartis gehört. Auch ein bislang noch nicht zugelassener Gerinnungshemmer, das Heparinderivat Dociparstat, wird vom Unternehmen Chimerix bei Covid-19-Patienten in einer Phase-II/III-Studie erprobt. Einer Untersuchung des Hasso Plattner Institute for Digital Health und der Icahn School of Medicine in New York zufolge verbessert die Behandlung mit Gerinnungshemmern in der Tat die Überlebenschancen von schwer erkrankten Covid-19-Patienten.

Die Wirksamkeit von Wirkstoffen, die von Heparin abgeleitet sind, dürfte nicht allein durch die Gerinnungshemmung bedingt sein. Denn Untersuchungen haben gezeigt, dass SARS-CoV-2 auch Bindungsstellen für die heparinähnliche Zellanhänge besitzt, mit deren Hilfe das Virus seinen ersten Zellkontakt erzielt, noch ehe es sich zu ACE2 begibt. Heparin-Wirkstoffe können dieses erste Andocken verhindern.

Es werden aber auch mit Heparin strukturell nicht verwandte Gerinnungshemmer werden erprobt. Dazu zählen mit Edoxaban von Daiichi Sankyo, Rivaroxaban von Bayer und Apixaban von Bristol Myers Squibb / Pfizer drei direkte orale Faktor-Xa-Hemmer, die schon gegen andere thrombotische Krankheiten zugelassen sind.

Nachdem retrospektive Vergleiche auf einen möglichen Nutzen von Acetylsalicylsäure (ASS) hindeuteten, wird auch dieser Wirkstoff ebenfalls in einer klinischen Studie bei stationär behandelten Covid-19-Patient:innen erprobt. ASS ist u.a. zugelassen zur Prophylaxe von Herzinfarkten und Schlaganfällen.

Präventiv gegen Thrombosebildung soll auch der Wirkstoff TRV027 von Trevena (USA) wirken, der an den AT1-Rezeptor bindet. Im Rahmen des Studienprogramms ACTIV-4 soll der Wirkstoff geprüft werden. Die Bindung an den AT1-Rezeptor soll die Lungenfunktion wieder verbessern und die Bildung von Thrombosen vermeiden helfen.

Erprobt werden zudem Gerinnsel auflösende Medikamente. U.a. erprobt Boehringer Ingelheim ein solches Medikament mit dem Wirkstoff Alteplase.

Was die Bekämpfung von Lungen- und Herzkomplikationen betrifft, erproben verschiedene medizinische Einrichtungen Blutdrucksenker aus der Klasse der Sartane. Dazu zählen Telmisartan, Valsartan, Losartan und Candesartan. In einer irischen Studie wird allerdings auch geprüft, ob von dieser Klasse von Blutdrucksenkern (wie auch von der Klasse der ACE-Hemmer) vielleicht sogar Gefahren für Covid-19-Patienten ausgehen.

Eine Auswertung von Krankenakten in den USA durch eine Krankenversicherung deutet darauf hin, dass ältere Covid-19-Patienten, die unabhängig von dieser Erkrankung Medikamente aus der Klasse der ACE-Hemmer als Dauertherapie einnahmen, seltener stationär behandelt werden mussten. Deshalb ist nun eine klinische Studie geplant, in der bislang nicht Erkrankte (die bislang auch keinen ACE-Hemmer anwenden) entweder einen niedrig dosierten ACE-Hemmer oder Placebo einnehmen. Erforscht werden soll, ob sich die unterschiedliche Medikation bei Teilnehmern, die später an Covid-19 erkranken, auf den Krankheitsverlauf auswirkt. In einer anderen Studie wird der ACE-Hemmer Ramipril speziell bei stationär behandelten Covid-19-Patienten erprobt. Bislang sind ACE-Hemmer zur Senkung von Bluthochdruck und zur Vorbeugung von Atherosklerose zugelassen.

Ambrisentan (ein Endothelinrezeptor-Antagonist) von GSK ist zugelassen zur Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie; es weitet die Lungengefäße und verbessert so unter anderem die Sauerstoffaufnahme ins Blut. Das Medikament soll nun im Rahmen des TACTIC-E Trials (s.o.) in Kombination mit Dapagliflozin gegen Covid-19 erprobt werden.

CSL Behring wiederum entwickelt derzeit Garadacimab (einen Faktor-XIIa-Hemmer) als Medikament gegen hereditäres Angioödem. Nun erprobt es dieses Medikament auch auf Eignung gegen Lungenversagen bei schwerer Covid-19-Erkrankung.

Immunreaktionen sind bei Infizierten grundsätzlich erwünscht; sie dürfen nur nicht so exzessiv ausfallen, dass sie in der Lunge mehr Schaden anrichten als helfen. Eine solche überschießende Entzündungs- bzw. Immunreaktion wird "Zytokin-Sturm" genannt, weil dabei große Mengen von Botenstoffen freigesetzt werden, die Zytokine heißen. Bei einigen Patienten kommt es dazu. In mehreren Projekten zur Covid-19-Therapie geht es deshalb darum, eine solche Reaktion mit geeigneten Mitteln – sie heißen Entzündungshemmer oder Immunmodulatoren – zu dämpfen.

Einer wurde dafür auch schon zugelassen: Denn eine wirksame Abschwächung der Immunreaktionen und damit Senkung der Sterblichkeit bei schwer erkrankten Patienten gelang in einer Studie in UK mit Dexamethason, einem Cortison-Derivat mit bekannter antientzündlicher Wirkung: Da konnte Dexamethason das Sterberisiko bei Patienten, die Sauerstoff benötigen oder sogar künstlich beatmet werden müssen, um ein Fünftel bzw. ein Drittel senken. Eine entsprechende Zulassungserweiterung hat die EMA im September 2020 empfohlen; und Deutschland und viele weitere Länder haben sie erteilt (das Medikament hat nationale Zulassungen, keine zentrale EU-Zulassung). Auch mit den verwandten Cortison-Derivaten Hydrocortison und Methylprednisolon wurden in Studien Therapieverbesserungen erzielt.

Aber darüber hinaus sind zahlreiche andere Medikamente in Erprobung:

Mehrere sollen Covid-19 entschärfen, indem sie einen Teil des Immunsystems dämpfen, der Komplementsystem genannt wird.

Eine andere Stoßrichtung ist die Blockade der Kommunikation, die Immunzellen mittels der Botenstoffe Interleukin-1, Interleukin-6 und Interleukin-23 (IL-1, IL-6 und IL-23). Aus einer anfänglich größeren Zahl von Projekten sind insbesondere die folgenden hervorgegangen:

Als weitere Möglichkeit wird erprobt, Immunzellen daran zu hindern, mittels des Botenstoff TNF-alpha zu kommunizieren:

Ein weiterer Ansatz für eine gezielte Immundämpfung ist die Blockade des Botenstoffs GM-CSF, der zu den Zytokinen gehört:

Ferner wird eine gezielte Immundämpfung durch Hemmung der vollen Aktivierung von T-Zellen versucht. Diese ist möglich mit Abatacept von Bristol Myers Squibb. Dessen Medikament ist bereits gegen Rheumatoide und Psoriasis-Arthritis zugelassen. Das Medikament wird im Rahmen des ACTIV-1 Trial der US-amerikanischen National Institutes of Health bei Covid-19-Patienten erprobt.

Forscher vom Berlin Institute of Health (BIH) fanden heraus, dass Zellen, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind, Botenstoffe (Chemokine) ausschütten, um Immunzellen anzulocken, was die gefürchtete überschießende Immunreaktion fördern kann. Deshalb ist die Blockade der "Empfangsantennen" für Chemokine auf Immunzellen (den Chemokin-Rezeptoren bzw. CCR) ein weiterer Ansatz:

Auch die Blockade des Oberflächenmoleküls CD3 auf bestimmten Immunzellen gilt als vielversprechend, weil sie mittelbar zur Stimulation von regulatorischen T-Zellen führt, die Entzündungen dämpfen können. Tiziana Life Sciences und FHI Clinical planen deshalb eine Phase II-Studie mit stationär behandelten Covid-19-Patient:innen, die intranasal den Anti-CD3-Antikörper Foralumab erhalten.

Auch die Blockade bestimmter Toll-Like-Rezeptoren (TLR) könnte wirksam sein. Toll-Like-Rezeptoren sind Moleküle auf Zelloberflächen, die normalerweise als Teile eines Frühwarnsystems eine erste Abwehr frisch eingedrungener Erreger einleiten sollen. Bei schwerer Lungenentzündung durch Covid-19 können sie aber zur Immunüberreaktion beitragen. Das kanadische Unternehmen Edesa Biotech hat mit seinem TLR4-Hemmstoff EB05 in einer Phase II-Studie mit stationär behandelten Covid-19-Patienten positive Ergebnisse erzielt. Erprobt wird auch Fosamatinib von Rigel Pharmaceuticals; in einer Phase III-Studie. Dieser SYK-Inhibitor (Hemmer der Milz-Tyrosinkinase) kann bestimmte Immunreaktionen dämpfen, darunter die Bildung netzartiger Strukturen aus DNA und Proteinen – den NETs – durch bestimmte weiße Blutkörperchen. Dieser Mechanismus gehört zur angeborenen Immunabwehr. Fehlgeleitete Immunreaktionen mit der Bildung von NETs tragen wesentlich zur Gefährlichkeit des schweren Stadiums eine Covid-19-Erkrankung bei, weil sie die Bildung von Thrombosen fördern. Das wurde unter anderem an der Universität Nürnberg-Erlangen entdeckt.

Amgen erprobt bei stationär behandelten Covid-19-Patienten im Rahmen der COMMUNITY-Studie Apremilast, einen Phosphodiesterase-IV-Inhibitor (PDE4-Inhibitor). Das Medikament ist zur oralen Behandlung von Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zugelassen. Für das neue Projekt kooperiert das Unternehmen im Rahmen der COVID R&D Alliance.

Das US-Unternehmen Medicinova erprobt einen weiteren oral einnehmbaren PDE4-Inhibitor, Ibudilast, mit stationär behandelten Patient:innen, bei denen eine Eskalation der Krankheit droht. Eine Phase II-Studie erbrachte positive Ergebnisse. Das Unternehmen entwickelt sein Medikament auch gegen andere Entzündungs- und neurodegenerative Krankheiten.

Die Immunreaktionen dämpfen soll auch Lanadelumab, ein Anti-Kallikrein-Antikörper von Takeda. Er wurde zur Behandlung des seltenen heriditären Angioödems entwickelt und in Studien getestet, hat aber noch keine Zulassung. Das Unternehmen erprobt ihn im Rahmen COMMUNITY-Studie der COVID R&D Alliance bei stationär behandelten Covid-19-Patienten. Das Medikament soll zusätzlich Flüssigkeitsansammlungen in der Lunge entgegen wirken.

Das US-amerikanisch/deutsche Unternehmen Immunic Therapeutics erprobt im Labor die Hemmung der Virusvermehrung mit einer Kombination von Vidofludimus Calcium (IMU-838, ein selektiver oraler Inhibitor des Enzyms DHODH ]Dihydroxyorotat-Dehydrogenase]) und N4-Hydroxycytidin (NHC) und hat dafür Rechte von der Universitätsklinik Göttingen einlizensiert. Der Wirkstoff Vidofludimus Calcium bremst den Stoffwechsel in aktivierten T- und B-Zellen (was die Immunreaktion dämpft), beeinflusst andere Immunzellen aber kaum. IMU-838 war zuvor schon gegen schubförmige Multiple Sklerose und andere Autoimmunkrankheiten in Entwicklung.

Die Unternehmen Sanofi und Denali Therapeutics erproben den Immunmodulator DNL758 in einer Phase Ib-Studie mit Covid-19-Patienten. Dieser Inhibitor von RIPK1, einem Molekül aus einem immunrelevanten Signalweg, wird seit 2018 gegen verschiedene Entzündungskrankheiten erprobt.

Das Schweizer Unternehmen MetrioPharm, das auch Labors in Berlin betreibt, hat den Immunmodulator MP1032 in Entwicklung, der die Aktivierung von Makrophagen – einem Typ von Immunzellen – bremst. Er soll der Behandlung von Autoimmunkrankheiten diesen und wurde dazu bereits mit Psoriasis-Patienten erprobt. Nun ist aber auch eine Phase II-Studie mit Covid-19-Patienten in Vorbereitung.

Auch mehrere Januskinase-Inhibitoren werden erprobt. Sie sind bereits gegen bestimmte Autoimmunkrankheiten zugelassen:

Eigentlich als Krebsmedikament in Entwicklung ist Opaganib von der israelisch/US-amerikanischen Firma RedHill Biopharma. Dieser Sphingosinkinase-2 (SK2)-Inhibitor hat in vorklinischen Studien eine entzündungshemmende, aber auch antivirale Wirkung gezeigt. Das könnte für die Behandlung einer Covid-19-bedingten Lungenentzündung hilfreich sein. Das Medikament wurde in einer Phase-II-Studie in den USA erprobt. Erste Analysen der Studie weisen positive Resultate aus.

Auch Medikamente aus der Klasse der Brutontyrosinkinase-Inhibitoren werden auf ihre Eignung zur Dämpfung der Immunreaktion geprüft. Sie wurden ursprünglich für die Behandlung von Krebserkrankten entwickelt:

In über 25 klinischen Studie wurde und wird Colchicin als Mittel gegen überschießende Immunreaktionen erprobt. In einer größeren Studie am Montreal Heart Institute, genannt COLCORONA, wurde damit laut Medienberichten eine Senkung der Rate an Krankenhauseinlieferungen und der Lebensgefahr erzielt. Auch in einer Studie in Griechenland hat das Mittel die Erholung schwer erkrankter Covid-19-Patienten beschleunigt. Parallel wurde der Wirkstoff im adaptiven mehrarmigen Recovery-Trial (UK) getestet. Dort konnte die Behandlung die Sterberate nicht senken, weshalb der Studienteil mit Colchicin beendet wurde. Colchicin dämpft die Aktivität bestimmter Immunzellen. Das Mittel ist zur Therapie von Gicht und in manchen Ländern auch von Herzbeutelentzündung zugelassen.

Wie Colchicin stört auch Sabizabulin den Aufbau von Mikrotubuli in Zellen. Anders als bei Colchizin wurden mit diesem Wirkstoff jedoch in einer Phase-III-Studie bei einer Zwischenauswertung eine wesentliche Verminderung der Todesrate bei mittelschwer bis schwer erkrankten Covid-19-Patient:innen festgestellt; die Studie wurde daraufhin vorzeitig beendet, und ein Zulassungsantrag ist geplant. Das US-Unternehmen Veru hat den Wirkstoff für die Behandlung von therapieresistentem Prostata- und Brustkrebs entwickelt und klinisch getestet und leitet auch seine Erprobung gegen Covid-19. Die immundämpfende Wirksamkeit der Medikamente könnte darauf beruhen, dass es die Vermehrung bestimmter Immunzellen hemmt. Zusätzlich wirkt das Medikament aber im Labor auch antiviral. Das wiederum könnte damit zusammenhängen, dass die Viren für den Transport innerhalb der Zelle auch die Mikrotubuli verwenden, als eine Art "Einschienenbahn". Können die Mikrotubuli nicht richtig gebildet werden, wird das verhindert.

Immunzellen (Makrophagen und Dendritische Zellen) setzt das israelische Unternehmen Enlivex ein, um das Immunsystem im Fall eines Zytokinsturms wieder herunter zu dimmen. Sein Zelltherapeutikum Allocetra war vor der Pandemie schon gegen Sepsis in Entwicklung. Nach erfolgreicher Erprobung in Phase-I- und -II-Studien ist eine Phase-III-Studie geplant.

Proteo Biotech (Deutschland) wird die gentechnische hergestellte Version eines immundämpfend wirksamen menschlichen Proteins in einer klinischen Studie daraufhin erproben, ob es schwerwiegende Krankheitsverläufe sowie Organkomplikationen infolge einer überschießenden Immunreaktion bei COVID-19-Patient:innen verhindern kann. Das Projekt wird vom deutschen Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert.

rnatics (Deutschland) wird ein inhalierbares Medikament zur Behandlung von entzündlichen Lungenschäden bei Covid-19 in einer klinischen Studie testen. Der Wirkstoff hemmt bestimmte microRNA in Makrophagen, die bei den Betroffenen entzündungsverstärkend wirkt. Auch dieses Projekt wird vom deutschen Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert.

Einen Immunmodulator ganz neuer Art stellt EDP1815 von Evelo Biosciences dar. Es enthält das natürlich vorkommende menschliche Darmbakterium Prevotella histicola, das aus dem Dünndarm eines Spenders isoliert wurde. Botenstoffe von EDP1815 können aus dem Darm heraus die Bildung bestimmter Zytokine dämpfen, ohne zugleich auch die Produktion von Typ-1-Interferonen herunterzuregeln, die die Virenabwehr stärken. Das Medikament wird gegen Autoimmunkrankheiten wie Schuppenflechte und atopische Dermatitis entwickelt, wird nun aber auch in UK in der Studie Tactic-E gegen Covid-19 erprobt.

Apabetalon von Resverlogix ist ein BETi (Bromodomain and extraterminal family inhibitor). Der Wirkstoff wird zur Behandlung verschiedener Erkrankungen klinisch geprüft. Im Tierversuch kann Apabetalon einen tödlichen Zytokinsturm und auch die von den Viren ausgelöste Schädigung des Herzmuskels verhindern. Der Hersteller kündigte eine klinische Studie mit Covid-19-Patienten an. Apabetalon ist ein epigenetischer Wirkstoff, der indirekt dafür sorgt, dass bestimmte Gene in Zellen verstärkt oder vermindert aktiv sind.

Trimodulin ist ein Antikörpergemisch (enthält IgG-, IgM- und IgA-Antikörper), das vom deutschen Unternehmen Biotest aus Blutplasma gesunder Spender hergestellt wird – unabhängig davon, ob sie einmal an Covid-19 erkrankt waren oder nicht. Es wirkt auf mehrfache Weise: Es wirkt Angriffen des Immunsytems auf körpereigenes Gewebe entgegen (ist in dieser Hinsicht also immundämpfend), fördert aber andere Reaktionen des Immunsystems. In einer Phase II-Studie zeigte sich ein Behandlungsvorteil für eine Teilgruppe unter den stationär behandelten Covid-19-Patienten. Der Hersteller plant nun, in einer Phase III-Studie zu klären, ob das Medikament stationär behandelte Patient:innen vor schweren Atemstörungen und Multiorganversagen bewahren kann. Das deutsche Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) fördert dieses TRICOVID genannte Projekt.

Während die genannten immundämpfenden Medikamente fast ausschließlich bei schwer erkrankten Patienten erprobt werden oder werden sollen, wurde in einer britischen Studie getestet, ob damit nicht auch Patienten mit bislang mildem Verlauf in ambulanter Behandlung geholfen werden kann. Konkret wurde ein Asthmaspray mit dem Wirkstoff Budesonid erprobt, das wie Dexamethason mit dem natürlichen Hormon Cortison strukturverwandt ist. In der Tat deuten die Ergebnisse der STOIC-Studie mit 146 Teilnehmern darauf hin, dass mit dem Medikament das Risiko eines schweren Krankheitsverlaufs gesenkt werden kann. Beim größeren PRINCIPLE Trial mit 2617 positiv getesteten Personen ab 50 Jahren zeigte sich im Schnitt eine schnellere Genesung. Das Medikament soll nun in einer Phase III-Studie erprobt werden.

Die lebenswichtige Aufgabe der Lunge ist es, den Gasaustausch zwischen Atemluft und Blut zu gewährleisten. Schwer erkrankte Coronapatienten geraten in Lebensgefahr, wenn das nicht mehr ausreichend gelingt. Wesentlich für die Genesung ist anschließend, dass sich die Lunge mit funktionstüchtigem Gewebe und nicht nur Narbengewebe regenerieren kann.

Eins der Medikamente, das für das Aufrechterhalten der Lungenfunktion erprobt wird, enthält den Wirkstoff Aviptadil, eine synthetische Version des natürlich im Menschen vorkommenden Moleküls VIP. Das Schweizer Unternehmen Relief Therapeutics hat dafür in der EU eine Zulassung zur Behandlung von akutem Atemnotsyndrom (ARDS) und Sarkoidose, brachte es aber in Deutschland bislang noch nicht auf dem Markt. Der Wirkstoff wirkt u. a. antientzündlich und schützt bestimmte Lungenzellen (Alveolar Typ-2-Zellen) vor Virenbefall. Sie sind ein bevorzugtes Ziel von SARS-CoV-2 und für das Aufrechterhalten der Lungenfunktion besonders wichtig. Das Unternehmen NeuroRx führte nach positiven Labordaten mit Unterstützung von Relief Therapeutics in den USA eine Phase II/III-Studie mit schwer erkrankten Covid-19-Patient:innen (Symptome schweren Lungenversagens; beatmet) durch. Unter der intravenös verabreichten Therapie erholten sich die Patienten schneller von den Atemwegssymptomen. NeuRx hat daraufhin eine Emergency Use Authorization bei der FDA beantragt. Eine Langzeitstudie (1 Jahr Nachbeobachtung) mit Patienten:innen mit schweren Vorerkrankungen deutete darauf hin, dass VIP deren Überleben um 60% verbesserte. In einer anderen Studie mit schwer erkrankten Covid-19-Patient:innen zeigte Aviptadil allerdings keine Wirksamkeit. Relief Therapeutics hat zudem zusammen mit dem Unternehmen AdVita Lifescience in Saarbrücken eine Phase II-Studie mit einer inhalierbaren Formulierung des Wirkstoffs begonnen. Ziel ist auch hier, bei Covid-19-Patienten das akute Atemnot-Syndrom zu vermeiden.

Das kanadische Unternehmen Algernon Pharmaceuticals erprobt sein Medikament Ifenprodil (NP-120) auf Eignung bei schwerkranken Covid-19-Patienten, die Sauerstoffzufuhr benötigen. Eine Phase III-Studie hat begonnen. Der Wirkstoff bindet an den GluN2B-Rezeptor. Man nimmt an, dass damit die schädliche Überaktivierung des Immunsystems verhindert werden kann. Ifenprodil ist patentfrei in Japan und Südkorea gegen neurologische Krankheiten zugelassen. Algernon entwickelt mit diesem Wirkstoff seit einiger Zeit ein Medikament gegen idiopathische Lungenfibrose, eine Erkrankung, die durch eine zunehmende Atemnot gekennzeichnet ist.

Das Wiener Biotech-Unternehmen Apeptico will seinen Wirkstoff Solnatide gegen aktutes Lungenversagen (ARSD) auf Eignung für intensivpflichtige Covid-19-Patienten mit schweren Lungenschäden erproben. Dieses Projekt wird von der EU mit anderthalb Millionen Euro gefördert. Das Münchner LMU Klinikum leitet die klinische Studie. In Österreich können schwer Erkrankte im Rahmen eines Härtefall-Programms mit Solnatide behandelt werden. Solnatide ist ein synthetisches Peptid, das inhaliert wird. Es aktiviert einen Natriumkanal in den Zellen des Lungengewebes und hilft dadurch, die Dichtigkeit der Lungenbläschen zu schützen, so dass sich nicht mit Blut oder Gewebsflüssigkeit füllen.

Diesem Zweck soll auch der Peptid-Wirkstoff FX06 des Wiener Unternehmens MChE/F4-Pharma dienen. Es wird in der Studie FX-COVID erprobt. Zur Behandlung anderer Gefäßkrankheiten mit diesem Medikament wurden schon früher Studien durchgeführt.

Auch der Antikörper Adrecizumab soll ein Leck werden der Lungenkapillaren verhindern. Er wurde vom deutschen Unternehmen Adrenomed zur Behandlung von Sepsis entwickelt und wird dafür derzeit in klinischen Studien geprüft (link: https://transkript.de/news/sepsis-antikoerper-der-adrenomed-ag-erreicht-endpunkt.html). Er bindet das Peptid-Hormon Adrenomedullin (ADM), welches die Endothelien stabilisiert, aber zur Erweiterung der Blutgefäße beiträgt und damit auch den Blutdruck reguliert. Die Bindung blockiert das ADM nicht, sondern sorgt im Gegenteil dafür, dass es seine Aufgabe verstärkt wahrnehmen kann. Im Rahmen einer kleinen Fallstudie wurden vor kurzem acht Covid-19-Patienten, die alle an Vorerkrankungen litten und wegen der Infektion invasiv beatmet werden mussten, mit dem Antikörper behandelt. Nur ein Patient verstarb im Laufe der Studie. Mit der Unterstützung des BMBF in Höhe von 5,16 Mio Euro können nun größere klinische Wirksamkeitsstudien begonnen werden.

Von einem Schutz vor Entzündungen und fibrotischen Veränderungen in der Lunge von Covid-19-Patienten durch das körpereigene Protein Angiotensin-(1-7) berichtete ein Forschungsteam der Universität Ulm. Angiotensin-(1-7) kann die Wirkung eines anderen Hormons (Angiotensin II) stoppen, das bei Covid-19-Patienten deutlich erhöht und mit hoher Viruslast und Lungenproblemen assoziiert ist. Doch der Virusbefall vermindert die Produktion von Angiotensin-(1-7). Im Projekt STAMINA-Cov19, das die Firma Explicat Pharma in Hohenbrunn koordiniert, soll nun eine inhalierbare Version von Angiotensin-(1-7) als Medikament entwickelt werden. Das Projekt wird vom BMBF mit knapp 4,2 Mio Euro gefördert.

Gegen fibrotische Veränderungen ("Vernarbungen") in der Lunge ist auch das Medikament PRS-220 von Pieris Pharmaceuticals gerichtet. Nähere Angaben dazu finden sich im Abschnitt über die Long Covid-Therapie.

Long Covid ist ein Sammelbegriff für die Einschränkungen und anderen Beschwerden, die einige Personen erleben, die die Covid-19-Erkrankung eigentlich überstanden haben. Sie können sowohl nach einer Erkrankung mit schwerem Verlauf als auch nach einem eigentlich leichten Verlauf auftreten. Da bei vielen dieser Beschwerden die körperliche Grundlage noch unklar ist, konnten bisher auch erst wenige Arzneimittelprojekte gestartet werden. Hier jedoch sind einige Beispiele für die Erprobung von Medikamenten gegen die eine oder andere Long Covid-Symptomatik: