Orphan Drugs – Risiken für ein Modell

Die Herausforderung bleibt gigantisch: Rund 8000 seltene Erkrankungen sind inzwischen wissenschaftlich identifiziert, insgesamt vier Millionen Menschen allein in Deutschland sind davon betroffen. Hoffnung kommt aus der Forschung, denn 2400 Wirkstoff-Kandidaten haben einen offiziellen Orphan-Drug-Status der EU. Aktuelle Sparpläne könnten dem Erfolg schaden.

Seltene Krankheiten waren in Europa bis vor gut 20 Jahren medizinisch „terra incognita“. Erst Ende der 1990er Jahre schuf die Europäische Kommission für die Entwicklung von Therapien gegen seltene Krankheiten eigene Rahmenbedingungen: Seit 2000 erhalten Hersteller von Orphan Drugs eine zehnjährige Marktexklusivität, Zulassungsgebühren entfallen teilweise, und es wurden neue beschleunigte Zulassungsverfahren mit erleichterten Nachweisbedingungen für die Wirksamkeit eingeführt. Vorausgesetzt, das Arzneimittel wird speziell für eine seltene Krankheit entwickelt, von der höchstens 5 von 10.000 Menschen betroffen sind.

Die EU-Regulation hat anhaltend dynamische Forschungsanstrengungen incentiviert, die zu einer tendenziell wachsenden Zahl jährlich neu zugelassener Orphan Drugs führte. Das wird sich auch in Zukunft fortsetzen. Stand Juli 2022 befanden sich 2400 Wirkstoffe mit anerkanntem Orphan-Drug-Status in der Entwicklung. Ein großer Teil davon könnte in den nächsten Jahren zugelassen werden, sodass die Zahl behandelbarer seltenen Erkrankungen signifikant steigen könnte.

Das wird aber auch von den Rahmenbedingungen abhängen, die speziell für Orphan Drugs gelten. Nicht zuletzt aufgrund absehbarer Defizite der gesetzlichen Kassen wird der Bundestag in Kürze das GKV-Finanz-Stabilisierungsgesetz beraten, das auch Eingriffe in die Erstattungsbedingungen für Orphan Drugs vorsieht und Unsicherheiten für die Refinanzierung von Investitionen schafft. Hintergrund ist eine von den Kassen angestoßene Diskussion über die aus ihrer Sicht unerwünschten Effekte der besonderen Zulassungs- und Marktbedingungen für Orphan Drugs.

So wird behauptet, Unternehmen versuchten, von Orphan-Drug-spezifischen Regelungen zu profitieren, indem sie nicht seltene Erkrankungen künstlich in kleine Subpopulationen aufspalten, bis die Zahl der zu behandelnden Patienten der einer seltenen Krankheit entspricht („Slicing“). In Wirklichkeit ziele eine solche Strategie auf die Vermarktung in größeren Patientenpopulationen ab.

Die europäische Orphan Drug-Regulierung verhindert dies jedoch, indem die EMA prüft, ob die vom Hersteller beanspruchte Indikation plausibel ist und sich in einer Orphan-Klassifizierung widerspiegelt. In einem Gutachten zur Orphan-Drug-Regulierung im Auftrag des vfa kommen die Gesundheitsökonomen David Messinger und Hans-Holger Bleß vom Berliner fbeta-Institut zu dem Ergebnis, dass die EMA Herstellern in mehreren Fällen, bei denen ein Slicing-Verdacht bestand, den Orphan-Drug-Status verwehrt hat.

Allerdings konzedieren die Autoren, dass speziell in der Onkologie und der personalisierten Medizin Probleme dadurch entstehen, weil etwa Tumore seit einiger Zeit nicht mehr nur durch ihre Entität (Niere, Brust, Lunge), sondern auch genetisch definiert werden und so Krankheiten mit sehr kleinen Patientenpopulationen entstehen. Eine Zulassung, die an tumorgenetische Merkmale und nicht mehr an Tumorentitäten anknüpft, ist laut fbeta-Studie derzeit in Europa die Ausnahme und wird gesetzgeberisch als eine der Herausforderungen im Arzneimittelbereich gesehen.

Ein weiterer Verdacht richtet sich darauf, Hersteller beantragten aus ökonomischen Gründen Zulassungserweiterungen, um ihre Marktexklusivität zu verlängern („Evergreening“).

Nach Recherchen von fbeta wurden für 14 von 83 zwischen 2011 und 2020 vom Bundesausschuss bewerteten Orphan Drugs Zulassungserweiterungen genehmigt, meist in der Onkologie. Bei fast der Hälfte der Arzneimittel mit mehreren Zulassungen war die Erweiterung schon im Antrag auf Erstzulassung enthalten. Für die anderen Orphans mit mehreren Indikationen errechnete fbeta eine durchschnittliche Zeitspanne von 1,2 Jahren zwischen Erst- und Erweiterungszulassung. Eine Tendenz zur Maximierung der Marktexklusivität könne demnach nicht festgestellt werden.

Eine alleinige Erweiterung des Personenkreises, zum Beispiel auf andere Altersgruppen, in der gleichen Indikation führe nicht zu einer Verlängerung der Marktexklusivität; rechtlich möglich sei dies nur bei einer weiteren Indikation, die ebenfalls die Voraussetzung einer seltenen Krankheit erfüllt.

Bei der frühen Nutzenbewertung sind Orphan Drugs insoweit privilegiert, als ihr Zusatznutzen aufgrund der Zulassung anerkannt wird; nur bei Jahresumsätzen von über 30 Millionen Euro (einschließlich stationärer Versorgung) erfolgt die volle Zusatznutzenbewertung. In den letzten Jahren wurde vermehrt Kritik daran laut, dass die von den Herstellern gelieferte Evidenz Lücken aufweist.

fbeta hat deshalb die Ergebnisse aller Nutzenbewertungsverfahren, differenziert nach Orphan und Non-Orphan sowie nach der Art des Zulassungsverfahrens untersucht. Das Ergebnis:

Dabei ist die Evidenzgenerierung bei Orphan Drugs angesichts sehr kleiner Populationen schwierig: bei der Rekrutierung von Probanden und der Einbindung vieler Studienzentren. Dennoch will der Gesetzgeber mit dem GKV-Finanz-Stabilisierungsgesetz das Orphan-Privileg bei der Nutzenbewertung einschränken und die Umsatzschwelle, ab der eine voll umfängliche Nutzenbewertung durchgeführt werden muss, von 50 auf 30 Millionen Euro senken. Zusammen mit der auf den siebten Monat vorverlegten Geltung des Erstattungsbetrages und einem Solidaritätsabschlag von fünf Prozent für alle patentgeschützten Arzneimittel entsteht eine kumulative Wirkung, die Unsicherheit für Hersteller und Patienten schafft.

So befürchtet die Patientenselbsthilfe-Organisation ACHSE(1) , dass Deutschland seine bisherige Funktion als internationaler Leitmarkt, in dem Orphan Drugs de facto direkt nach der Zulassung für die Versorgung zur Verfügung stehen, verlieren könnte. Wenn dies geschehe, „sehen wir die Gefahr, dass die Orphan Drugs nicht mehr zuerst in Deutschland vertrieben werden und Patienten ihren frühen Zugang möglicherweise verlieren“. Die Forderung von ACHSE: „Die Betroffenen brauchen Gewissheit, die Arzneimittel weiterhin zu erhalten.“

Trotz der beachtlichen Forschungsdynamik, einer Vielzahl von Neuzulassungen und steigender Behandlungskosten im Einzelfall stellen Orphan Drugs kein relevantes Risiko für die Finanzstabilität der gesetzlichen Krankenversicherung dar. Die Fakten:

Nur für fünf Prozent der rund 8000 seltenen Erkrankungen stehen derzeit geeignete Medikamente zur Verfügung. Neben einem hohen Bedarf an Forschung und Entwicklung sehen Ärzte und Patienten aber ebenso große Herausforderungen, die Infrastruktur für die Versorgung zu verbessern, systematisch Shared-Decision-Modelle zu implementieren und Selbsthilfe zu professionalisieren. Schon der Weg der Patienten und ihrer Angehörigen zur Diagnose gleicht oft einer Odyssee: im Schnitt Jahre, in denen viele, oft ratlose Ärzte konsultiert werden.

Jenseits der Individualebene wollen und können Patienten auch an politischen Entscheidungsprozessen beteiligt werden und ihre Expertise einbringen. Das betrifft beispielsweise die Entscheidung und Gestaltung von Forschungsprojekten, die Mitwirkung am Design klinischer Studien und ihrer Fragestellungen oder auch die Bewertungsprozesse im Health Technology Assessment wie die Nutzenbewertungsentscheidungen des Gemeinsamen Bundesausschusses.

So hat Claas Röhl, dessen Tochter an Neurofibromatose (NF) erkrankt ist, seine Erfahrung als Betroffener und Organisator der Selbsthilfegruppe NF Kinder(3) in Österreich bei der europäischen Innovation Medicine Initiative (IMI)(4) als Mitglied des Scientific Committee eingebracht. Im Rahmen dieser Forschungsinitiative, die als Public Private Partnership von der EU-Kommission und der Industrie finanziert wird, hat er Empfehlungen für Forschungsschwerpunkte mit erarbeitet: Das betrifft etwa die Förderung und den Einsatz digitaler Techniken bei der Patientenbeteiligung und die Entwicklung innovativer Technologien, etwa die Nutzung von DNA-Sequenzierungen oder von neuen Gentherapien.

Nach seiner Erfahrung ist es derzeit immer noch eher Zufall, in welche Richtung geforscht wird. Und abhängig davon, ob ein akademisches Netzwerk existiert, das sich mit einer bestimmten seltenen Krankheit nachhaltig beschäftigt hat. Dringend notwendig seien daher mehr öffentliche Fördermittel, aber auch PPP-Institutionen wie IMI und ihre Nachfolgeinstitution, die Innovation Health Initiative.

Ein Beispiel dafür sei das IMI-Projekt EU PEARL(5) , bei dem eine Infrastruktur für Plattform-Trials in Europa geschaffen wird, damit innovative klinische Studien für unterschiedliche Erkrankungen durchgeführt werden können. Auf der Basis von Umfragen unter NF-Patienten seien dabei auch wesentliche Symptome priorisiert worden. Auf europäischer (Zulassungs-)Ebene ist man schon weiter als in nationalen HTA-Organisationen wie dem G-BA, der solche (Basket-)Studien-Designs nicht akzeptieren mag. Nicht zuletzt unter dem Gesichtspunkt der Patientenbeteiligung sieht er in der europäischen Nutzenbewertung (EU-netHTA) Chance für Verbesserungen.

Auf die Frage, wie man angesichts der Fülle noch nicht therapierbarer seltener Erkrankungen Forschung priorisieren könnte, schlägt Röhl vor:

Nicht nur medizinisch, sondern vor allem auch gesundheitsökonomisch sind seltene Erkrankungen noch „terra incognita“. Die meisten dieser Krankheiten haben eine genetische Ursache und sind multisystemisch. Röhl hält daher einen einen holistischen Zugang bei der Versorgung für nötig. Aufgabe der Gesundheitsökonomie sei es, komplexe Versorgungsstrukturen zu entwickeln, aber auch die Folgekosten, auch nicht-monetärer Art, von Unterversorgung bei seltenen Erkrankungen zu identifizieren.

Dieser Text ist in Kooperation mit der ÄrzteZeitung enstanden.