Dreidimensionale Struktur des HIV-Erbguts aufgeklärt
US-amerikanische Forscher haben kürzlich die komplexe dreidimensionale Struktur des HIV-Erbguts (HIV = Human Immunodeficiency Virus) veröffentlicht[1]. Dieses Wissen könnte nun die Grundlage liefern, um das therapeutische Arsenal bei einer HIV-Infektion zu erweitern, da für den Infektionsprozess nicht nur die primäre Struktur des viralen Erbguts entscheidend ist, sondern darüber hinaus dessen räumlicher Struktur eine wichtige regulatorische Rolle zukommt.
Anders als bei der doppelsträngigen DNA menschlicher Zellen liegt das Erbgut des HI-Virus als einzelsträngige RNA vor, deren Sequenz bereits seit fast 25 Jahren bekannt ist[2]. Während doppelsträngige DNA in der Regel in Form der bekannten Doppelhelix vorkommt, weist einzelsträngige RNA eine komplexere Sekundär- bzw. Tertiärstruktur auf. Die Sekundärstruktur von Nukleinsäuren entsteht, wenn komplementäre, also einander entsprechende Abschnitte über intramolekulare Basenpaare Doppelstrangbereiche – sogenannte Haarnadelstrukturen (Hairpin Loops) – bilden. Unter der Tertiärstruktur versteht man die komplette dreidimensionale Struktur eines Moleküls.
Mithilfe einer neu entwickelten Methode namens SHAPE (selective 2-hydroxyl acylation analyzed by primer extension) haben die Forscher nun die räumliche Struktur des RNA-Stranges von HI-Viren analysiert. Die Methode basiert darauf, dass RNA-Teile außerhalb von Sekundär- und Tertiärstrukturen eher einer chemischen Reaktion zugänglich sind als die Bereiche, die beispielsweise in einem Hairpin Loop räumlich eingebunden sind. Die Forscher kommen zu dem Schluss, dass unterschiedliche Faltungen auch verschiedene regulatorische Funktionen bei der Vermehrung der HI-Viren haben.
Das Erbgut von RNA- oder Retroviren wird nämlich zunächst von RNA in DNA umgeschrieben und anschließend in das Genom der Zelle infizierter Menschen eingebaut. Daraufhin stellt die menschliche Zelle eine Vielzahl neuer Viren her, die ihrerseits weitere Zellen befallen und dadurch zum Fortschreiten der Krankheit führen. Unbehandelt führt eine Ansteckung mit dem HI-Virus zu einer Schwächung des Immunsystems, welches dann irgendwann nicht mehr in der Lage ist, Krankheitserreger abzuwehren oder das Entstehen von Tumoren zu verhindern. In diesem fortgeschrittenen Stadium der Krankheit spricht man von AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome).
Die aktuellen mittels modernster molekularbiologischer Methoden erzielten Erkenntnisse könnten das Spektrum an Medikamenten, die auf der Ebene des HIV-Erbguts ansetzen (Reverse-Transkriptase- und Integrase-Hemmer), entscheidend erweitern. So könnten beispielsweise kleine RNA-Moleküle, die spezifisch gegen bestimmte Abschnitte der dreidimensionalen Virus-RNA gerichtet sind, verhindern, dass weitere HI-Viren in den infizierten Zellen gebildet werden.
Die neuentwickelte SHAPE-Methode könnte darüber hinaus ebenfalls genutzt werden, um die räumliche Struktur anderer RNA-Viren – zum Beispiel Influenza- oder Polioviren – aufzuklären, was gerade mit Blick auf die Neue Grippe (Influenza H1N1/2009), die sogenannte Schweinegrippe, von hoher Relevanz ist.
Die Bedeutung der Biotechnologie und Molekularbiologie für die Diagnose und Therapie von HIV-Infektionen wird auch anhand weiterer aktueller Veröffentlichungen deutlich. So wurde unter Leitung deutscher Wissenschaftler eine bestimmte Genvariante auf dem Geschlechtschromosom einiger Frauen identifiziert, die das Immunsystem gegen das HI-Virus stärkt[3]. Außerdem wurde eine neue HIV-Variante beschrieben, die vom Gorilla stammt und bis dato noch nicht diagnostiziert werden konnte[4]. Die Forschungsaktivitäten auf diesem Gebiet führen zu einem stetig verbesserten Verständnis des Infekti-ons- und Krankheitsverlaufs bei HIV/AIDS und liefern zudem gute Ansatzpunkte für mögliche neue Arzneimittel zur Bekämpfung von HIV-Infektionen.
1 Watts et al., Architecture and secondary structure of an entire HIV-1 RNA genome, Nature, 2009, Volume 460, pp. 711-716
2 Ratner et al., Complete nucleotide sequence of the AIDS virus, HTLV-III, Nature, 1985, Volume 313, pp. 277–284
3 Siddiqui et al., X Chromosomal variation is associated with slow progression to AIDS in HIV-1-infected women, The American Journal of Human Genetics, 2009, Volume 85, pp. 228-239
4 Plantier et al., A new human immunodeficiency virus derived from gorillas, Nature Medicine, 2009, Volume 15, pp. 871-872
Stand: September 2009
Anders als bei der doppelsträngigen DNA menschlicher Zellen liegt das Erbgut des HI-Virus als einzelsträngige RNA vor, deren Sequenz bereits seit fast 25 Jahren bekannt ist[2]. Während doppelsträngige DNA in der Regel in Form der bekannten Doppelhelix vorkommt, weist einzelsträngige RNA eine komplexere Sekundär- bzw. Tertiärstruktur auf. Die Sekundärstruktur von Nukleinsäuren entsteht, wenn komplementäre, also einander entsprechende Abschnitte über intramolekulare Basenpaare Doppelstrangbereiche – sogenannte Haarnadelstrukturen (Hairpin Loops) – bilden. Unter der Tertiärstruktur versteht man die komplette dreidimensionale Struktur eines Moleküls.
Mithilfe einer neu entwickelten Methode namens SHAPE (selective 2-hydroxyl acylation analyzed by primer extension) haben die Forscher nun die räumliche Struktur des RNA-Stranges von HI-Viren analysiert. Die Methode basiert darauf, dass RNA-Teile außerhalb von Sekundär- und Tertiärstrukturen eher einer chemischen Reaktion zugänglich sind als die Bereiche, die beispielsweise in einem Hairpin Loop räumlich eingebunden sind. Die Forscher kommen zu dem Schluss, dass unterschiedliche Faltungen auch verschiedene regulatorische Funktionen bei der Vermehrung der HI-Viren haben.
Das Erbgut von RNA- oder Retroviren wird nämlich zunächst von RNA in DNA umgeschrieben und anschließend in das Genom der Zelle infizierter Menschen eingebaut. Daraufhin stellt die menschliche Zelle eine Vielzahl neuer Viren her, die ihrerseits weitere Zellen befallen und dadurch zum Fortschreiten der Krankheit führen. Unbehandelt führt eine Ansteckung mit dem HI-Virus zu einer Schwächung des Immunsystems, welches dann irgendwann nicht mehr in der Lage ist, Krankheitserreger abzuwehren oder das Entstehen von Tumoren zu verhindern. In diesem fortgeschrittenen Stadium der Krankheit spricht man von AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome).
Die aktuellen mittels modernster molekularbiologischer Methoden erzielten Erkenntnisse könnten das Spektrum an Medikamenten, die auf der Ebene des HIV-Erbguts ansetzen (Reverse-Transkriptase- und Integrase-Hemmer), entscheidend erweitern. So könnten beispielsweise kleine RNA-Moleküle, die spezifisch gegen bestimmte Abschnitte der dreidimensionalen Virus-RNA gerichtet sind, verhindern, dass weitere HI-Viren in den infizierten Zellen gebildet werden.
Die neuentwickelte SHAPE-Methode könnte darüber hinaus ebenfalls genutzt werden, um die räumliche Struktur anderer RNA-Viren – zum Beispiel Influenza- oder Polioviren – aufzuklären, was gerade mit Blick auf die Neue Grippe (Influenza H1N1/2009), die sogenannte Schweinegrippe, von hoher Relevanz ist.
Die Bedeutung der Biotechnologie und Molekularbiologie für die Diagnose und Therapie von HIV-Infektionen wird auch anhand weiterer aktueller Veröffentlichungen deutlich. So wurde unter Leitung deutscher Wissenschaftler eine bestimmte Genvariante auf dem Geschlechtschromosom einiger Frauen identifiziert, die das Immunsystem gegen das HI-Virus stärkt[3]. Außerdem wurde eine neue HIV-Variante beschrieben, die vom Gorilla stammt und bis dato noch nicht diagnostiziert werden konnte[4]. Die Forschungsaktivitäten auf diesem Gebiet führen zu einem stetig verbesserten Verständnis des Infekti-ons- und Krankheitsverlaufs bei HIV/AIDS und liefern zudem gute Ansatzpunkte für mögliche neue Arzneimittel zur Bekämpfung von HIV-Infektionen.
1 Watts et al., Architecture and secondary structure of an entire HIV-1 RNA genome, Nature, 2009, Volume 460, pp. 711-716
2 Ratner et al., Complete nucleotide sequence of the AIDS virus, HTLV-III, Nature, 1985, Volume 313, pp. 277–284
3 Siddiqui et al., X Chromosomal variation is associated with slow progression to AIDS in HIV-1-infected women, The American Journal of Human Genetics, 2009, Volume 85, pp. 228-239
4 Plantier et al., A new human immunodeficiency virus derived from gorillas, Nature Medicine, 2009, Volume 15, pp. 871-872
Stand: September 2009
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