Somatische Gentherapie

 

Der Verband der forschenden Pharma-Unternehmen spricht sich nachdrücklich für die Weiterentwicklung und Anwendung der somatischen Gentherapie aus, da hiermit die Heilung oder zumindest Linderung bisher nicht oder nur schwer therapierbarer Erkrankungen inkl. bestimmter Erbkrankheiten ermöglicht werden könnte. Insbesondere die aufgrund der längeren Lebenserwartung vermehrt auftretenden Krankheiten sind bisher nur unbefriedigend therapierbar. Krankheiten wie Alzheimer und Krebs und chronische, vorwiegend altersbedingte Krankheiten erfordern neue Lösungswege. Der Zeitpunkt einer breiten Anwendung der somatischen Gentherapie ist allerdings derzeit noch nicht absehbar.

Eingriffe in die menschliche Keimbahn lehnt der Verband der forschenden Pharma-Unternehmen ab.

Ausgangslage

Unter Gentherapie versteht man die gezielte Einführung von Genen mit Hilfe geeigneter Übertragungsmethoden in Zellen von Kranken mit dem Ziel der Heilung oder therapeutischen Besserung. Die Gene dienen dabei als therapeutisch wirksame Stoffe (Arzneimittel). Bei gentherapeutischen Eingriffen ist zwischen der Korrektur von Gendefekten in Körperzellen (somatische Gentherapie) und den Veränderungen der menschlichen Keimbahn (Keimbahntherapie) zu unterscheiden. Die gentherapeutische Veränderung der menschlichen Keimbahn, die zu einer Vererbbarkeit der eingebrachten Gene führen würde, hält der Verband der forschenden Pharma-Unternehmen aus ethischen und praktischen Gründen für nicht vertretbar (Nebenwirkungen unvorhersehbar; betrifft auch die Nachkommenschaft).

Bei der Entwicklung der Gentherapie stand zunächst die Behandlung so genannter monogener Erbkrankheiten im Vordergrund, die auf den Ausfall der Funktion eines Gens bzw. dessen Produktes zurückzuführen sind. Im Unterschied zur herkömmlichen medikamentösen Therapie erfolgt bei der Gentherapie keine Verabreichung eines direkt wirkenden Arzneimittels; vielmehr sollen die Körperzellen durch die Gabe von Genen dazu veranlasst werden, die benötigten Eiweiße selbst zu produzieren. Gentherapie in ihrer engsten Definition ("Genkorrektur") bedeutet Reparatur eines defekten Genabschnittes in der Zelle, also einen gezielten Austausch der fehlerhaften Sequenz, was bisher noch nicht zur Anwendung gekommen ist. Im weiteren Sinne umfasst Gentherapie den Ersatz defekter Gene durch funktionell intakte Kopien ("Genaddition"), die Inaktivierung pathogener Genprodukte ("Anti-Gen-Therapie", "Antisense-Therapie"), oder auch die indirekte Heilung von Krankheiten durch therapeutische Gene. Somit ist der Einsatz von Genen im allgemeinen Sinne eines Arzneimittels ("Therapie mit Genen") denkbar und geht damit weit über die Korrektur ererbter genetischer Defekte (Erbkrankheiten) hinaus.

vfa-Position

Anwendung und Perspektiven der somatischen Gentherapie:

Die USA nehmen bei der klinischen Prüfung auf Wirksamkeit der somatischen Gentherapie am Menschen eine weltweite Führungsposition ein. Deutschland liegt nach dem Vereinigten Königreich auf Platz 3. Diese Prüfungen zur Methodenentwicklung sind für den weiteren Fortschritt in der Medizin entscheidend und mittelfristig für den Forschungsstandort Deutschland auch von wirtschaftlicher Bedeutung.

Die somatische Gentherapie eignet sich nicht nur für die Korrektur monogenetisch verursachter Erbkrankheiten, wie zum Beispiel der Bluterkrankheit und der Mukoviszidose, sondern auch zur Behandlung anderer schwerer Erkrankungen. Fortschritte erhofft man sich zum Beispiel bei der Krebsbekämpfung (Onkologie), in der Virologie, bei Erkrankungen der Atemwege, des Zentralnervensystems, bei Herz-Kreislauf- (Herzinsuffizienz) und entzündlichen Erkrankungen, bei der Immunabwehr (genetische Impfstoffe) sowie bei Parkinson. Die Gentherapie kann auch angewendet werden, um spezifische Immunantworten oder den Untergang spezifischer Zellen zu stimulieren, um ein spezifisches Pro-Drug - eine Vorstufe eines Wirkstoffs - zu aktivieren oder wenn ein spezifischer molekularer "Köder" für die Vermehrung eines Virus benötigt wird. Therapeutische Anwendungsbereiche ergeben sich insbesondere in Fällen, in denen konventionelle Technologien versagen, beispielsweise, wenn eine Expression des Proteins innerhalb spezifischer Zielzellen zu erfolgen hat, wenn sie gewebespezifisch, lokalisiert oder über lange Zeit in regulierbarer Weise stattfinden soll.

Die große Bedeutung der Gentherapie ergibt sich daraus, dass eine solche Therapie eine echte Kausaltherapie wäre. Derzeit befinden sich gentherapeutische Ansätze allerdings noch im Forschungs- und Entwicklungsstadium mit folgenden Ausnahmen:

• Ein adenovirales Gentherapeutikum mit dem Gen p53 zur Behandlung von Hals- und Kopfkrebs wurde von einer chi-nesischen Firma entwickelt und 2004 in China zugelassen.
• Ein retrovirales Gentherapeutikum mit dem Cyclin-G1-Gen zur Behandlung diverser Formen von Bauchspeicheldrüsenkrebs wurde von einer US-amerikanischen Firma entwickelt und 2007 auf den Philippinen auf den Markt gebracht. Das Produkt ist im Rahmen des „Compassionate Use“ in Japan ebenfalls seit 2007 verfügbar.
• In Indien wurde 2007 für eine zellbasierte Gentherapie in der Onkologie, die von einem deutschen Biotech-Unternehmen entwickelt wurde, eine Behandlungserlaubnis erteilt.

Derzeit befindet sich ein adenovirales Produkt eines englischen Unternehmens im Zulassungsprozedere bei der europäischen Zulassungsagentur EMEA. Das Gentherapeutikum, das das Thymidinkinase-Gen enthält, soll bei Patienten nach der operativen Entfernung eines Hirntumors zum Einsatz kommen. Der im Juli 2008 eingereichte Zulassungsantrag für ein weiteres adenovirales Produkt eines US-amerikanischen Unternehmens mit dem Gen p53 zur Behandlung von Hals- und Kopfkrebs wurde im Juli 2009 aufgrund der schwierigen wirtschaftlichen Situation der Mutterfirma zurückgezogen. Die größte Hürde für die Gentherapie stellen derzeit die noch nicht ausgereiften Übertragungssysteme, die so genannten Genfähren oder Vektoren, dar.

Anforderungen an Vektoren:

Voraussetzung für die therapeutische Anwendung der somatischen Gentherapie sind effiziente und sichere Methoden, Gene in Körperzellen einzuführen, wobei dies je nach Anwendung außerhalb des Körpers (ex vivo) in kultivierten Zellen oder direkt im Körper (in vivo) stattfinden kann. Die große Herausforderung besteht darin, Gene, die im Vergleich zu den bisherigen Wirkstoffen Riesenmoleküle darstellen, gezielt in möglichst viele Zielzellen einzuschleusen.

Beim ex vivo Ansatz müssen in relativ aufwendiger Weise genmodifizierte Zellen, die als Gentherapeutikum dienen, produziert werden. Für die Übertragung von Genen in vivo gibt es zur Zeit noch keine zufriedenstellende Methode. Derzeit werden hier für das Einschleusen der Gene in die Zielzellen virale Vektoren (apathogene und vermehrungsunfähige Virusanteile), synthetische Vektoren (z.B. bioabbaubare Polymere), Lipide sowie physikalische Methoden erprobt. Die Kombination eines solchen Vektors und des einzuschleusenden Gens stellt bei dem in vivo-Gentransfer das Gentherapeutikum dar.

Die Vektoren unterscheiden sich zum Beispiel in der Effizienz des Gentransfers, der Bevorzugung bestimmter Organe oder Organsysteme sowie der mit dem Vektor verbundenen Sicherheitsaspekte. Da zur Zeit das Ausmaß des Gentransfers und das Ausmaß der Genexpression allgemein noch gering ist, werden oft hohe Dosen des Vektors benötigt. Dies wirft Bedenken hinsichtlich der Sicherheit auf, da durch hohe Dosen vermehrt entzündliche Reaktionen auftreten können. Es ist daher notwendig, das therapeutische Fenster zu definieren.

Darüber hinaus muss auch die Dauer der Genexpression und damit die Wirkdauer optimiert werden. Diese kann durch unspezifischen Einbau des Gens oder immunologische und entzündliche Reaktionen gegen das Genprodukt oder das Gen stark beeinträchtigt sein. Antikörperbildung gegen virale Vektoren kann zum Beispiel eine wiederholte Anwendung verhindern.

Für eine routinemäßige Anwendung sind daher noch eine Reihe von Fragen zur Sicherheit der Gentherapie zu klären.

Ethische und rechtliche Aspekte der somatischen Gentherapie:


Die Ziele der Gentherapie - Heilung von Patienten auch mit erblichen Erkrankungen, zumindest jedoch deutliche Verbesserung der Lebensqualität - decken sich völlig mit den grundsätzlichen Absichten und Zielen der ärztlichen Ethik und werden von niemandem ernsthaft in Frage gestellt. Die Korrektur oder der Ersatz eines defekten Gens durch Einführung intakten genetischen Materials in die Körperzellen eines Kranken ist einer Organtransplantation vergleichbar und wirft keine neuen ethischen Fragestellungen auf. Zu diesem Schluss kommt auch die Bundesärztekammer in ihren Gentherapie-Richtlinien.

Für die Gentherapie sind selbstverständlich dieselben Kriterien wie für andere Heilverfahren zu fordern, nämlich Wirksamkeit, Sicherheit und Qualität. Es hat bei der Anwendung eine dem Krankheitsbild und der Patientengruppe (Patientenkollektiv) entsprechende Nutzen/Risiko-Abschätzung zu erfolgen. Die gesetzlichen Grundlagen für die Herstellung, klinische Prüfung und Zulassung von Gentherapeutika sind insbesondere das deutsche Arzneimittelgesetz (AMG), die Arzneimittelprüfrichtlinien sowie die Verordnung EG Nr. 726/2004 und der Anhang I zur Richtlinie 2001/83/EG, der im Teil IV Arzneimittel für neuartige Therapien ausführliche Anforderungen an gentherapeutische Arzneimittel enthält. Seit dem 30. Dezember 2008 bildet die EG-Verordnung Nr. 1394/2007 für neuartige Therapien die Basis für ein zentrales Zulassungsverfahren für Medikamente aus den Bereichen Gentherapie, Zelltherapie und Tissue Engineering (Gewebeersatztherapie) und hat die verschiedenen Regelungsansätze in einzelnen EU-Mitgliedstaaten abgelöst.

Des Weiteren kommen das Gentechnikgesetz sowie gegebenenfalls das Straf- und Zivilrecht zur Anwendung. Weiterhin gelten das ärztliche Berufsrecht und gegebenenfalls das Embryonenschutzgesetz. Auch die Richtlinien zum Gentransfer in menschliche Körperzellen der Bundesärztekammer vom 20. Januar 1995 finden Berücksichtigung.

Darüber hinaus sind folgende EU-Leitlinien und ICH-Considerations zu beachten:

• "Guideline on gene therapy product quality aspects in the production of vectors and genetically modified somatic cells" (EMEA/3AB6a, 1994)
  
  
• "Note for Guidance on the Quality, Preclinical and Clinical Aspects of Gene Transfer Medicinal Products" (CPMP/BWP/3088/99)
  
  
• "Guideline on development and manufacture of lentiviral vectors" (CHMP/BWP/2458/03)
  
  
• "Guideline on non-clinical testing for inadvertent germline transmission of gene transmission of gene transfer vectors" (EMEA/273974/05)
  
  
• "Guideline on scientific requirements for the environmental risk assessment of gene therapy medicinal products" (EMEA/CHMP/GTWP/125491/2006)
  
  
• "Guideline on the non-clinical studies required before first clinical use of gene therapy medicinal products" (EMEA/CHMP/GTWP/125459/2006), die im Zusammenhang mit der „Note for Guidance on the quality, preclinical and clinical aspects of gene transfer medicinal products“ (CPMP/BWP/3088/99) gesehen werden muss.
  
  
• "ICH Considerations - General principles to address virus and vector shedding"
  (EMEA/CHMP/ICH/449035/2009)
  
  
• "ICH Considerations - General principles to address the risk of inadvertent germline integration of gene therapy vectors"
  (CHMP/ICH/469991/2006)
  
  
• "Guideline on follow-up of patients administered with gene therapy medicinal products" (EMEA/CHMP/GTWP/60436/2007
  
  
• "ICH Considerations - Oncolytic viruses" (EMEA/CHMP/GTWP/607698/2008)
  

Die Grundvoraussetzung für den Einsatz der Gentherapie ist eine verantwortungsvolle Abwägung des angestrebten Heilerfolges gegenüber möglicherweise auftretenden Risiken.

Risiken der somatischen Gentherapie:

Bisher wurden in über 1.530 klinischen Gentherapieprüfungen, von denen ca. 96 Prozent der Prüfung der Verträglichkeit (Phase I) sowie der Verträglichkeit und Dosisfindung (Phase II) dienten, mehr als 6.000 Patienten behandelt. Dabei werden die theoretischen Risiken der Gentherapie wie Tumorbildung durch Einbau der Vektoren an bestimmten Stellen des Genoms, Auftreten vermehrungsfähiger Vektoren, Etablierung neuer Virusstämme sowie Ausscheiden der Vektoren in die Umwelt intensiv abgeklärt. Gerade die Verwendung viraler Vektoren bedarf in Bezug auf die Gefahr einer Rekombination und der damit verbundenen möglichen Entstehung von neuen und pathogenen Viren besonderer Beachtung und Sicherheitsabwägungen.

Diese theoretischen Risiken können als relativ gering eingestuft werden. Wichtig ist aber dennoch, weiterhin die Eigenschaften der Vektoren (vor allem auch wegen der stetig verbesserten Potenz der Vektoren) und die Grundlagen und die pathophysiologische Basis der Gentherapie genau zu erforschen und einer kontinuierlichen Prüfung zu unterziehen. Dies zeigen auch die Rückschläge, die bei zunächst sehr Erfolg versprechend verlaufenen Gentherapiestudien in Paris (2002/2003 bei Kindern mit stark eingeschränktem Immunsystem SCID) und Frankfurt (2006 bei Erwachsenen mit der Immunschwäche septische Granulomatose) aufgetreten sind. Der Todesfall einer Patientin im Sommer 2007, die in den USA an einer Gentherapie-Studie zur Arthritis-Behandlung teilgenommen hat, wurde von der US-amerikanischen Zulassungsagentur FDA auf einen Zusammenhang mit dem verwendeten Genvektor untersucht. Die FDA stellte fest, dass der Todesfall nicht im Zusammenhang mit der Behandlung im Rahmen der klinischen Studie stand. Die Studie konnte mittlerweile fortgesetzt werden.

In jedem Falle unterliegt die somatische Gentherapie, gerade auch weil sie sich noch in einem experimentellen Stadium befindet, den Verpflichtungen zum Respekt vor dem Leben und der Menschenwürde, der Wahrung der Integrität der behandelten Person, der freiwilligen Therapiewahl durch den betroffenen Erkrankten, der Vertraulichkeit der Daten sowie den Grenzen der Forschung an nicht-einwilligungsfähigen Personen.

Der Verband der forschenden Pharma-Unternehmen stellt sich auch weiterhin dem offenen gesellschaftlichen Dialog und trägt seinen Teil dazu bei, dieses Gebiet des therapeutischen Fortschritts der Öffentlichkeit transparent zu machen. Um die Chancen der Gentherapie - die kausale Behandlung bisher nur schlecht bzw. palliativ behandelbarer Erkrankungen - zu nutzen, beteiligen sich die Mitglieder der forschenden Pharma-Unternehmen an der Erforschung und Erprobung dieser neuen Therapieform. Die Erwartungen sollten jedoch nicht auf kurzfristige Erfolge gerichtet sein, da es sich hier um einen Therapieansatz handelt, der vermutlich erst in einigen Jahren zur etablierten, routinemäßigen Anwendung gelangt.