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F&E


26. April 2013

Arzneimittelsicherheit

 
Für die forschenden Pharma-Unternehmen hat die Arzneimittelsicherheit in allen Phasen der Entwicklung eines Arzneimittels sowie nach dessen Zulassung einen herausragenden Stellenwert. Deren weitere Optimierung ist ein kontinuierlicher Prozess und ein selbstverständliches Anliegen sowohl der Zulassungs- und Überwachungsinstitutionen - als auch der forschenden Pharma-Unternehmen. Denn nur durch die permanente Überprüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses eines Arzneimittels unter Berücksichtigung des aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstands wird gewährleistet, dass die Patienten sichere und wirksame Arzneimittel erhalten.

Ausgangslage

Die Arzneimittelsicherheitssysteme der Unternehmen unterliegen einer kontinuierlichen Überprüfung und werden regelmäßig kritisch hinterfragt. Das Hinterfragen einschließlich der sorgfältigen Analyse der Abläufe ist wichtig, um Verbesserungspotenziale zu identifizieren und der Arzneimittelsicherheit dienenden Maßnahmen auch unter Berücksichtigung der sich ändernden gesetzlichen und gesellschaftlichen Rahmenbedingungen weiter zu optimieren. Zur Verbesserung des Verständnisses der Systeme ist die Vermittlung sachlicher Hintergrundinformationen an Arzneimittelverordner und –anwender essentiell, damit diese Informationen, Zahlen und (geforderte) Maßnahmen im Zusammenhang mit der Arzneimittelsicherheit besser einordnen können.

vfa-Position

Sowohl für den Gesetzgeber als auch für die forschenden Pharma-Unternehmen hat die Sicherheit bei der Entwicklung und dem Inverkehrbringen von Arzneimitteln schon seit jeher oberste Priorität. Die fortlaufende Optimierung der Arzneimittelsicherheitssysteme erfolgt aufbauend auf dem hohen Niveau existierender internationaler, gesetzlich verankerter Standards. Der gelegentlich kolportierte Eindruck, dass Arzneimittelsicherheit erst erfunden müsse, trifft nicht zu. Pauschale Forderungen nach weiteren Maßnahmen dürfen nicht dazu führen, dass Patienten verunsichert werden und ohne Rücksprache mit ihrem Arzt dringend für die Behandlung ihrer Erkrankung benötigte Arzneimittel absetzen, Dosierungen ändern oder die Therapie verweigern und damit ihre Gesundheit gefährden.

Durch entsprechende Aufklärungsarbeit aller am Gesundheitssystem Beteiligtgen und nicht zuletzt der Medien muss das Verständnis für mögliche Risiken, die mit der Anwendung von Arzneimitteln verbunden sein können, erhöht werden. Dies trägt zur sachgerechten Anwendung von Arzneimitteln bei und ermöglicht dadurch die Ausschöpfung des größtmöglichen Nutzens einer Arzneimitteltherapie bei gleichzeitiger Minimierung der möglichen Risiken. Zudem sensibilisiert es die Patienten auf mögliche Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Arzneimitteltherapie zu achten und rechtzeitig den Arzt aufzusuchen.

Vor diesem Hintergrund müssen die der Öffentlichkeit zugänglich gemachten Informationen, z.B. Zahlen zu schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Todesfällen, auch im Verhältnis zu den Begelitumständen betrachtet und unter Berücksichtigung sonstiger Einflussfaktoren bewertet werden; auch laufende Maßnahmen und vorhandene Ansätze zur Risikominimierung sind zu erwähnen. Die Aufklärung aller Beteiligten – der Verordner wie auch der Anwender - spielt dabei nach Ansicht des vfa eine wesentliche Rolle. Folgende Faktoren sind von entscheidender Bedeutung:

  1. Bestimmungsgemäßer Gebrauch: Der Begriff des bestimmungsgemäßen Gebrauchs ist seit der Novellierung des Arzneimittelgesetzes (AMG) im Oktober 2012 nicht mehr in der Definition der Nebenwirkung enthalten. Somit sind Nebenwirkungen über den bestimmungsgemäßen Gebrauch hinaus auch durch Fehlgebrauch, Missbrauch, Off-Label-Use (Anwendung außerhalb der Zulassung), Medikationsfehler oder durch berufliche Exposition ausgelöste schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf das Arzneimittel und werden dementsprechend zentral erfasst, dokumentiert, bewertet und ggf. von den Pharma-Unternehmen an die Behörden gemeldet. Dessen ungeachtet wären schätzungsweise 30 bis 50 Prozent der Nebenwirkungen von Arzneimitteln prinzipiell vermeidbar wären, wenn die Anwendung tatsächlich bestimmungsgemäß erfolgte.

  2. Therapietreue: Das Kapitel „Nebenwirkungen“ wird im Gegensatz zu den zuvor in der Packungsbeilage genannten Kapiteln durch den Anwender häufig in der Bedeutung überinterpretiert. Es enthält eine Aufstellung möglicher Nebenwirkungen. Dies dient dazu, Patienten und Verordnern Hinweise zu geben, ob ein eingetretenes unerwünschtes Ereignis auf die Arzneimitteltherapie zurückzuführen sein könnte. Werden diese potenziellen, bekannten, aber häufig nichtschwerwiegenden Folgen einer Arzneimitteltherapie vom Patienten überschätzt, kann dies zum ungerechtfertigten Nichteinnehmen oder Absetzen des verordneten Arzneimittels mit ggf. gravierenden Folgen auf Grund der unbehandelten Grunderkrankung führen. Arzt und Apotheker können durch eine sachgerechte Aufklärung und Beratung der Patienten dazu beitragen, die möglichen Nebenwirkungen ins Verhältnis zum Nutzen des jeweiligen Arzneimittels zu setzen und dabei auch die hohe Bedeutung der Therapietreue zu verdeutlichen.

  3. Risiko durch „Nicht“-Therapie:Die Zahl von schweren Nebenwirkungen durch eine Arzneimittelanwendung muss stets im Verhältnis zum Risiko einer Nicht-Therapie, z. B. durch Unterschiede in der Sterberate oder den Krankheitstagen bei behandelten gegenüber unbehandelten Patienten, gesehen werden. Hierdurch erst wird der Nutzen des Arzneimittels angemessen deutlich, was einer mangelnden Akzeptanz der verordneten Therapie vorbeugt.

  4. Kausalitätsbewertung: Zahlen zur Häufigkeit von Neben- oder Wechselwirkungen von Arzneimitteln beruhen in aller Regel auf Ergebnissen aus klinischen Studien , da man anhand von Berichten aus dem Spontanmeldesystem allein nicht auf Häufigkeiten schließen kann. Auf diesen Ergebnissen aufbauend werden Hochrechnungen gemacht, denen meist nur eine sehr kleine Anzahl tatsächlicher Meldungen von „Verdachtsfällen“ zu Grunde liegen. Der Nachweis, dass in diesen Fällen ausschließlich das Arzneimittel verantwortlich ist, kann häufig nicht sicher erbracht werden, da entweder alternative Ursachen in Frage kommen oder aber bei Berichten aus dem Spontanmeldesystem trotz intensiver Recherche nur unzureichende Informationen über den Therapieverlauf sowie weitere Diagnosen und Behandlungen vorliegen. Neben der Beurteilung der Kausalität sollten auch die Risiken mangelnder Therapietreue (s.o.) im Zusammenhang mit der Risikobewertung in Publikationen mehr Berücksichtigung finden.

  5. Risiko in Relation zur Krankheit: Für eine sachgerechte Einschätzung von Arzneimittelrisiken ist die Berücksichtigung des Schweregrads der jeweiligen Erkrankung sehr wichtig. So haben die zur erfolgreichen Behandlung von ansonsten z.B. tödlich verlaufenden Krebserkrankungen eingesetzten Medikamente wesentlich höhere, angesichts der Schwere der Erkrankung aber vertretbare Risiken, als die weit überwiegende Zahl anderer Arzneimittel, die bei weniger schweren Erkrankungen eingesetzt werden. Medikamente, die zur Prophylaxe/Impfung eingesetzt werden, müssen den kontinuierlichen Nachweis führen, ein wesentlich geringeres Potenzial an Nebenwirkungen zu haben als die Erkrankung oder natürliche Infektion, gegen die sie eingesetzt werden. In diesem Zusammenhang ist intensive Aufklärungsarbeit der Firmen wie auch der Medien erforderlich, um Patienten wie Verordner in die Lage zu versetzen, potenzielle Risiken richtig zu bewerten.


Optimierung

Der vfa setzt sich intensiv dafür ein, die bereits hohen Arzneimittelsicherheitsstandards in Deutschland und Europa ständig zu überprüfen und weiter zu optimieren. Folgende Maßnahmen sollen dazu beitragen:

  • Konstruktive Begleitung der nationalen Umsetzung von EU-Richtlinien zur Harmonisierung des europäischen Arzneimittelsicherheitssystems, u.a. durch die zentrale Zusammenführung von Nebenwirkungsmeldungen in der gemeinsamen europäischen Datenbank, die Vereinheitlichung von Meldeverpflichtungen sowie die einheitliche, EU-weite Auswertung von Meldungen und Informationen zum schnelleren Erkennen von Risikosignalen;

  • Mitwirkung bei der Erarbeitung und Durchführung von Maßnahmen im Rahmen des Aktionsplans Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) des Bundesministeriums für Gesundheit, wie beispielsweise Projekte zur Förderung einer adäquaten Verordnung, die Entwicklung eines Medikationsplanes oder die Verbesserung der Information zu Arzneimitteln

  • Projekte zur Verbesserung der Risikokommunikation (u. a. Versand sogenannter „Rote-Hand-Briefe“), mit dem Ziel der schnellen und Adressaten-gerechten Übermittlung von sicherheitsrelevanten Informationen zur sicheren Anwendung von Arzneimitteln an Ärzte und Apotheker.



Hintergründe

Um eine Zulassung für ein Medikament zu erhalten, muss das Pharma-Unternehmen in aufwendigen Prüfungen die pharmazeutische Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels nachweisen. Da es kein Arzneimittel ohne Nebenwirkungen gibt, muss stets ein im Verhältnis zum Nutzen vertretbares Maß an Nebenwirkungen in Kauf genommen werden. Das heißt, jede Einnahme eines Arzneimittels ist mit einem gewissen Risiko verbunden, dass dabei auch eine oder mehrere Nebenwirkungen auftreten können. Insgesamt muss jedoch zu jeder Zeit der Nutzen das mögliche Risiko eindeutig übersteigen, weshalb man hier von einem positiven Nutzen-Risiko-Verhältnis spricht.

Arzneimittelsicherheitssystem
Die Arzneimittelsicherheit steht sowohl für die Pharma-Unternehmen als auch für die nationalen, europäischen und internationalen Zulassungsagenturen bei der Entwicklung neuer Medikamente, während des Zulassungsverfahrens, aber auch nach der Zulassung im Mittelpunkt, damit bei der individuellen Therapieentscheidung für den Arzt und bei der Anwendung für den Patienten eine größtmögliche Sicherheit gewährleistet ist. Nutzen und Risiken einer Arzneimitteltherapie werden durch Pharma-Unternehmen und Behörden mithilfe eines lückenlosen Arzneimittelsicherheitssystems überwacht, das kontinuierlich verbessert wird.

Als Arzneimittelsicherheitssystem ist dabei die Gesamtheit der Vorschriften, Maßnahmen und Vorgänge zu verstehen, mit denen alle Beteiligten und Betroffenen - Pharma-Unternehmen, Behörden und Forschungseinrichtungen sowie auch Ärzte, Apotheker, Patienten und Anwender – über den gesamten Lebenszyklus einschließlich der Entwicklungszeit zur Arzneimittelsicherheit beitragen.

Im Folgenden soll dargestellt werden, welche Anstrengungen die Pharma-Firmen unternehmen, um mögliche Risiken einer Arzneimittelanwendung zu verhindern oder wenigstens zu minimieren.

Entwicklungsphase

Während der Entwicklung eines neuen Arzneimittels wird zunächst in Untersuchungen an Zellkulturen und dann in tierexperimentellen Untersuchungen systematisch nach möglichen unerwünschten Wirkungen gesucht. Erst nachdem dieses umfassende vorklinische Programm absolviert wurde und die Ergebnisse eine hinreichende Sicherheit für die Anwendung am Menschen erwarten lassen, erfolgt die Anwendung an Menschen im Rahmen von klinischen Prüfungen der Phase I bis III.

Phase-I-Prüfungen erfolgen in der Regel an gesunden Probanden und beschäftigen sich mit den grundsätzlichen pharmakologischen Eigenschaften des Prüfarzneimittels, insbesondere mit dessen Verträglichkeit. Phase-II-Prüfungen werden mit Patienten durchgeführt, welche an der zu behandelnden Krankheit leiden, jedoch ist das Ziel nicht primär die Erforschung der Wirksamkeit, sondern die Ermittlung wirksamer Dosierungsbereiche, Anwendungswege und Darreichungsformen sowie die weitere Abklärung der Verträglichkeit. Die Phase-III-Studien haben zum Ziel, aufbauend auf den Erkenntnissen der vorangehenden Prüfungen, die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit abzuklären. Hierbei wird auch das Profil möglicher Neben- und Wechselwirkungen festgestellt.

Obwohl in klinischen Prüfungen der Phase III ein Arzneimittel mit teilweise mehreren Tausend Patienten geprüft wird, werden sehr seltene Nebenwirkungen aufgrund individueller Dispositionen, wie z. B. Begleiterkrankungen oder bestimmter genetischer Faktoren, erst bei der breiten Anwendung erkennbar. Tritt zum Beispiel eine Nebenwirkung nur bei einem von 100.000 Patienten auf, die mit einem bestimmten Arzneimittel behandelt werden, müssten mindestens 300.000 Patienten in die klinischen Studien einbezogen werden, um diese Nebenwirkung bereits zum Zeitpunkt der Zulassung statistisch gesichert nachweisen zu können. Die Erprobung eines Arzneimittels an derartig großen Patientenzahlen ist aber vor dessen Zulassung weder praktisch realisierbar noch aus ethischen Gründen vertretbar, da hierdurch den Patienten außerhalb der Studien ein innovatives Arzneimittel noch erheblich längere Zeit vorenthalten werden müsste, als es bereits jetzt schon der Fall ist.

Zulassungsentscheidung
Um den zuständigen Behörden die Überprüfung der Daten und Entscheidung über die Zulassung zu ermöglichen, reicht der (pharmazeutische Unternehmer) im Rahmen eines verbindlich geregelten Verfahrens ein Dossier ein, das elektronisch alle präklinischen, analytisch-chemischen und biologischen Untersuchungen, Untersuchungsmethoden und klinischen Prüfungen samt Ergebnissen sowie eine große Anzahl Formalangaben, Erlaubnisse und Systembeschreibungen dokumentiert.

Dabei muss das Unternehmen auch nachweisen, dass es ein System zur Erfassung und Bewertung unerwünschter Arzneimittelwirkungen und zur Überwachung der Arzneimittelsicherheit betreibt. Außerdem müssen für jedes zuzulassende Arzneimittel detailliert Maßnahmen angeben werden, die der Antragsteller nach der Zulassung ergreift, um ebentuelle Risiken weiter zu monitorieren und zu minimieren (sogenannter „Risikomanagement-Plan“).

Eine Zulassung wird einem Arzneimittel nur dann erteilt, wenn ihm nach gründlicher Abwägung von Nuitzen und Risiken durch Wissenschaftler aus Medizin, Pharmazie und Toxikologie zunächst in den Firmen und nach Einreichung der Zulassungsunterlagen in den Zulassungsbehörden ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis auf wissenschaftlich gesicherter Basis bescheinigt wird. Nur in diesem Fall handelt es sich um ein „unbedenkliches“ Arzneimittel, wie es vom Arzneimittelgesetz gefordert wird.

Nach der Zulassung

Auch wenn mit der Zulassung bereits ein die möglichen Risiken deutlich überwiegender Nutzen wissenschaftlich belegt ist, verfolgen die Arzneimittelhersteller nach der Zulassung die Anwendung eines Arzneimittels weiter sehr aufmerksam, um eventuell auftretende sehr seltene Nebenwirkungen zu erfassen, die aus statistischen Gründen im Rahmen klinischer Prüfungen vor der Zulassung nicht ermittelt werden konnten. Zudem liegt der Fokus auch auf der Aufdeckung bisher nicht bekannter Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder von Anwendungsbesonderheiten. Jedes Mitgliedsunternehmen des vfa verfügt über ein umfassendes „Risiko-Management-System“, um Verdachtsfälle von neuen, unerwarteten und seltenen Arzneimittelneben- und -wechselwirkungen möglichst frühzeitig zu erkennen, in Zusammenarbeit mit Fachleuten zu bewerten und entsprechende Konsequenzen daraus ziehen zu können, d. h. neue, bisher nicht bekannte Risiken rechtzeitig kommunizieren zu können.

Die vielfältigen Maßnahmen zur Erfassung und Bewertung aller Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen sind international weitgehend standardisiert und sehr aufwendig. Bei den Pharma-Unternehmen arbeiten daher allein in Deutschland mehrere Tausend hochqualifizierte Mitarbeiter im Bereich der Arzneimittelüberwachung. Mit ihrem Expertenwissen stehen sie Ärzten, Apothekern und Patienten bei Fragen der Arzneimittelsicherheit auch direkt beratend zur Seite.

Im Melde- und Erfassungssystem arbeiten die Pharma-Unternehmen mit den nationalen, europäischen und internationalen Behörden, den Arzneimittelkommissionen der Ärzte und Apotheker und unabhängigen Forschungsinstituten zusammen. Neben der Erfassung spontan von Ärzten, Apothekern und Patienten berichteter Verdachtsfälle von Nebenwirkungen und deren Bewertung und Weiterleitung an Behörden führen die Pharma-Unternehmen nach der Zulassung in Zusammenarbeit mit Kliniken und niedergelassenen Ärzten auch Phase IV-Studien und Anwendungsbeobachtungen durch. Hierbei wird u. a. die Verträglichkeit eines Arzneimittels in den bereits zugelassenen Anwendungsgebieten weiter überprüft. In sogenannten Unbedenklichkeitsprüfungen wird zusätzlich versucht, weitere Erkenntnisse zum Sicherheitsprofil eines Arzneimittels zu gewinnen und den Erfolg von bereits durchgeführten risikominimierenden Maßnahmen zu überprüfen. Ziel dabei ist, bereits bestehende Erkenntnisse systematisch um solche zu ergänzen, die aus möglichst alltagsnahen Anwendungsbedingungen stammen und auf einer großen Patientenzahl basieren. Solche Studien sind oft auch Bestandteil des o.g. Risikomanagement-Plans, der mit dem Zulassungsantrag einzureichen und nach der Zulassung abzuarbeiten ist.

Darüber hinaus sind die Pharma-Unternehmen ebenfalls verpflichtet, alle von Dritten publizierten Erkenntnisse zu ihren Arzneimitteln zu recherchieren.

Ergeben sich begründete Verdachtsmomente für bislang noch nicht bekannte, d.h. nicht in der Packungsbeilage und der Fachinformation aufgeführte Neben- oder Wechselwirkungen eines Arzneimittels, so wird sowohl vom Pharma-Unternehmen als auch seitens der Zulassungsbehörden eine erneute Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vorgenommen. Falls sich hieraus neue Erkenntnisse ergeben, werden unverzüglich Maßnahmen zur Risikominimierung eingeleitet. Diese bestehen zum Beispiel in der Information von Ärzten und Apothekern durch die fortlaufende Ergänzung der Fachinformation und Packungsbeilage um neu erkannte, seltene Nebenwirkungen, aber auch um Wechselwirkungen und/oder Gegenanzeigen, d.h. Erkrankungen oder Therapien, bei denen das Arzneimittel nicht angewendet werden darf.

Wird ein gravierendes Anwendungsrisiko neu identifiziert, das durch Änderungen des Verordnungsverhaltens minimiert werden kann, werden Ärzte und Apotheker zusätzlich mit einem so genannten „Rote-Hand-Brief“ per Post oder Fax schnell darüber informiert, welche Maßnahmen erforderlich sind, um die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten. Als weltweit einziges Land und auf Initiative der pharmazeutischen Industrie setzt Deutschland seit vielen Jahren das Instrument des Briefes mit dem „Rote Hand“-Logo ein, um wichtige Informationen der Arzneimittelsicherheit vor Verwechslungen mit anderen Informationen zu schützen und auf die Dringlichkeit dieser Mitteilung unmittelbar hinzuweisen.

Die Zulassungsbehörde verlängert die Zulassung 5 Jahre nach Erteilen der ersten Zulassung, wenn vorher fristgerecht ein ordnungsgemäßer Verlängerungsantrag durch das Pharma-Unternehmen gestellt wurde. Der Verlängerungsantrag enthält umfangreiche Angaben dazu, ob und in wie weit sich die Beurteilungsmerkmale seit der Zulassung geändert haben und aus welchen Gründen die Verlängerung der Zulassung gerechtfertigt ist. Dabei spielt die Darlegung eines unverändert positiven Nutzen-Risiko-Verhältnisses eine zentrale Rolle. Stimmt die Zulassungsbehörde der Verlängerung der Zulassung nicht zu oder versäumt das Unternehmen die Beantragung, verfällt die Zulassung. Wird die Zulassung verlängert, hat sie unbefristeten Bestand, es sei denn, es ergeben sich später Erkenntnisse, die eine Überprüfung erfordern. Die Verpflichtung des Unternehmens, alle neuen Erkenntnisse zu seinem Arzneimittel adäquat zu berücksichtigen, bleibt auch nach Verlängerung der Zulassung unverändert bestehen.

Alle genannten Maßnahmen sorgen dafür, dass Patienten nur Arzneimittel mit einem für sie positiven Nutzen-Risiko-Verhältnis erhalten. Sollte im Rahmen des neuesten wissenschaftlichen Kenntnisstandes die Nutzen-Risiko-Bewertung jedoch negativ ausfallen, wird der Hersteller das Arzneimittel unverzüglich vom Markt nehmen und die Zulassungsbehörde die Zulassung bis zur endgültigen Abklärung ruhen lassen oder widerrufen. Grundsätzlich kann daher davon ausgegangen werden, dass die Anwendung zugelassener Arzneimittel unbedenklich ist, wenn sie innerhalb der behördlich zugelassenen Anwendungsgebiete, in der vorgegebenen Dosierung und unter Beachtung der Anwendungshinweise, Wechselwirkungen und Gegenanzeigen erfolgt.

Stand: 26.04.2013

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