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Arzneimittelentwicklung


26. Juli 2011

So wirken die Krebsmedikamente der Zukunft

 
Krebs könnte nach den Schätzungen der International Agency for Research on Cancer in Kürze zur häufigsten Todesursache weltweit werden, noch vor den Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Dies liegt vor allem an der immer älter werdenden Bevölkerung, bei der er wesentlich häufiger als in jungen Jahren auftritt. Deshalb ist der Bedarf an neuen Krebstherapien sehr hoch; und Medikamente spielen dabei eine zentrale Rolle. Pharma-Unternehmen kommen diesem Bedarf nach, und so wächst mit jedem Jahr der Aufwand, mit dem die Erforschung und Entwicklung solcher Medikamente vorangetrieben wird: Mittlerweile entfallen ein Drittel aller Projekte für neue Medikamente bei Pharma-Unternehmen auf den Bereich Krebs. Einige der innovativsten Ideen aus den Labors der Pharma-Unternehmen, die es mittlerweile bis in die Erprobung mit Patienten oder kürzlich bis zur Zulassung geschafft haben, werden hier vorgestellt.

Neue Medikamente gegen Brustkrebs und andere Krebsarten werden dringend gebraucht (© picture-alliance/ dpa)


Die Einführung zielgerichteter Krebsmedikamente zählt zu den bedeutendsten medizinischen Innovationen des ersten Jahrzehnts dieses Jahrhunderts. Diese Medikamente blockieren bestimmte Nachrichtensysteme im Körper, über die Zellen von anderen Zellen erfahren, was sie als nächstes tun sollen. Diese sogenannten Signalwege verlaufen teils zwischen den Zellen, teils innerhalb der Zellen. Wichtige Elemente solcher Signalwege sind Hormone und andere Botenstoffe, zelleigene „Empfangsantennen“ (Rezeptoren) für diese Botenstoffe sowie zahlreiche Moleküle innerhalb der Zelle, die diese Befehle an die gewünschte Stelle – z.B. in den Zellkern – weiterleiten. Einige Signalwege sind für die Vermehrung oder die Versorgung von Krebszellen notwendig und typisch. Medikamente, die zielgenau in diese Signalwege eingreifen, entfalten ihre Effekte wesentlich spezifischer und in manchen Fällen weitaus wirksamer als herkömmliche Krebsmedikamente, die auch gesunde sich teilende Zellen stark beeinträchtigen.

Zu einer vollständigen Rückbildung (Remission) der Tumore oder gar zur Heilung von Krebs führen leider auch die gegen Signalwege gerichteten Medikamente nur in seltenen Fällen. Sie können aber das Wachstum eines Tumors meist eine ganze Weile lang aufhalten, wenn auch nicht endgültig stoppen. Denn ähnlich wie Krankheitserreger können auch Krebszellen Resistenzen gegen Medikamente entwickeln, die ihnen eine erneute Vermehrung ermöglichen, und sie machen dabei keinen Unterschied zwischen zielgerichteten und anderen Medikamenten.

Deshalb müssen Forschungseinrichtungen und forschende Unternehmen noch weitere Wege identifizieren, auf denen Krebs bekämpft werden kann. Dabei nutzen sie neueste molekularbiologische Erkenntnisse, durchmustern aber auch Naturstoffe in großer Zahl auf eine therapeutische Wirkung. Diese stammen oft von Bodenbakterien, manchmal aber auch aus dem Meer.

Eribulin: Rezept aus dem Meer
So basiert ein neues Krebsmedikament, das seit März 2011 zur Behandlung des fortgeschrittenen Brustkrebses in bestimmten Therapiesituationen zugelassen ist, auf dem Naturstoff Halichondrin B, der von Meeresschwämmen produziert wird. Als sich in Laborversuchen dessen hohe Wirksamkeit gegen die Vermehrung von Tumorzellen gezeigt hatte, standen die Forscher vor dem Problem, dass man ihn auf natürlichem Wege nicht in ausreichender Menge würde gewinnen können. Es gelang ihnen jedoch, auf chemischem Wege eine Variante des Halichondrin B herzustellen: das Eribulin. Dieses übertrifft sogar noch die Wirksamkeit des natürlichen Vorbilds und wurde zum Wirkstoff des Medikaments.


Der im Meer lebende Schwamm Halochondria okadai bildet Halichondrin B, Vorbild für den neuen Krebswirkstoff Eribulin

© Eisai / Yasunori Saito


Wie einige andere Chemotherapeutika stoppt Eribulin die Zellteilung mitten in ihrem Ablauf. Dazu lähmt es die Mikrotubuli, also die feinen Fasern innerhalb der Zelle, die während der Zellteilung die Chromosomen aus der Mitte in die beiden entstehenden Tochterzellen ziehen müssen. Gelingt ihnen das nicht (und dafür sorgt das Eribulin), wird die Teilung angehalten und ein Programm zur Selbstzerstörung der Zelle eingeleitet.

Eribulin ist nicht das erste Medikament, das die Mikrotubuli angreift, doch tut es das in einem anderen Moment der Zellteilung und auf andere Weise als andere (wie die Taxane oder die Vinca-Alkaloide). Deshalb kommt es auch bei solchen Tumoren in Betracht, die gegen andere Chemotherapeutika resistent geworden sind.

Neben der nun zugelassenen Anwendung bei Brustkrebs wird Eribulin auch in Studien auf seine Eignung gegen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, Prostatakrebs und Sarkome geprüft.

CDK-Inhibitoren: Verstärkte Kontrollen im Zellzyklus
Das Leben der meisten Zellen verläuft in einer Art Kreisverkehr von Wachstum (während dem das gesamte Erbgut kopiert wird) und Teilung, genannt Zellzyklus. Während viele Zellen nach einer Teilung eine Ruhephase einlegen, müssen sich andere, wie zum Beispiel die Zellen des blutbildenden Knochenmarks, schnell auf die nächste Teilung vorbereiten. An drei Stellen in diesem Kreisverkehr sind Kontrollpunkte mit Stoppschildern eingebaut: Einer, ehe mit dem Kopieren des Erbguts begonnen wird (jede Tochterzelle benötigt ja ein Exemplar), einer kurz vor dem Beginn der Zellteilung und einer mitten in der Teilung. An diesen Kontrollpunkten wird der Zyklus gestoppt, wenn er fehlerhaft verlaufen ist, wenn sich etwa Schäden an der Erbsubstanz, der DNA, zeigen. Erst wenn mögliche Fehler korrigiert worden sind, darf der Zyklus weiterlaufen.

Die Wächter dieser drei Kontrollpunkte sind Proteine, die den Namen Cycline erhalten haben. Sie werden wiederum von zelleigenen Enzymen, den Cyclin-abhängigen Kinasen (CDKs), an- oder ausgeschaltet.

Bei vielen Krebsarten ist mindestens eine dieser Kinasen überaktiv, wodurch die Kontrollen versagen. Die Zellen vermehren sich dann, obwohl sie das gar nicht dürften. Deshalb sind die CDKs zu wichtigen molekularen Angriffspunkten für neue Krebsmedikamente geworden. Mehr als zehn CDK-Hemmer befinden sich derzeit in ersten Studien mit Patienten. So wird beispielsweise zur Behandlung bestimmter Haut-, Hirn- und Knochentumoren ein Hemmstoff der Cyclin-abhängigen Kinase CDK-4 getestet, die bei diesen Krankheiten in mutierter Form vorliegt. Sie gehört zu dem System, das den Kontrollpunkt vor dem Kopieren des Erbguts überwacht.

HDAC-Inhibitoren: Schlüsseldienst am Informationsspeicher
Es gehört zur alltäglichen „Arbeit“ jeder Zelle, Gene in ihrem Erbgut zu lesen und daraufhin bestimmte Eiweiße zu bilden, deren Aufbau in diesen Genen beschrieben ist. Ehe die Gene jedoch abgelesen werden können, müssen sie zunächst einmal zugänglich gemacht werden. Denn die fadenförmigen DNA-Moleküle, in denen sie aufgeschrieben sind, schwimmen im Zellkern nicht frei wie Spaghetti im Topf, sondern sind um viele kleine Zylinder gewickelt. Diese bestehen aus Proteinen, die Histone heißen. Solange das Stück DNA, in dem ein bestimmtes Gen steht, eng um die Histonzylinder gewickelt ist, kann es nicht gelesen werden.



Doch verfügt die Zelle über Schlüssel zu ihrem Informationsspeicher: Kleine Molekülteile wie beispielsweise das nur sechs Atome große Acetyl, die sie an die Histone anheften kann. Diese Schlüssel sorgen dafür, dass sich an der gewünschten Stelle die DNA-Schlingen um die Histone lockern und das darauf befindliche Gen zum Lesen freigegeben wird. Anschließend kann die Zelle das Acetyl wieder entfernen. Das „Einstecken“ und das „Abziehen“ der Schlüssel nimmt die Zelle mit Hilfe von Enzymen vor. Die Enzyme zum Abziehen des Acetylschlüssels heißen Histon-Deacetylasen (HDAC); mindestens 18 verschiedene gibt es davon.

In vielen Tumorzellen, die wie ungebremst durch den Zellzyklus rasen, sind HDAC in hoher Konzentration vorhanden; dementsprechend wird der Zelle der Zugang zu den Informationen verwehrt, die sie in der Ruhephase zwischen zwei Teilungen für ihre normale Funktion braucht. Die Entwicklung von Hemmstoffen der Histon-Deacetylasen ist deshalb eine sinnvolle Strategie im Kampf gegen Krebs.

Der erste HDAC-Inhibitor, Vorinostat, ist bereits zugelassen: zur Behandlung bestimmter Arten von fortgeschrittenem Hautkrebs, die kutane T-Zelllymphome heißen. Er wird in klinischen Studien auch als Mittel gegen Lungenkrebs erprobt. Weitere HDAC-Inhibitoren, unter anderem gegen akute Leukämie, befinden sich in klinischer Entwicklung.

Integrin-Antagonisten: Kein Ankerplatz für Tumorwachstum
Das Wachstum und die Teilung einer Zelle finden nicht isoliert, sondern innerhalb eines für sie charakteristischen Körpergewebes statt. Leberzellen „wissen“ beispielsweise, dass sie von anderen Leberzellen umgeben sind. Die Verbindung mit ihrer Umgebung stellen viele Zellen über Integrine her. Wie Stecker ragen diese aus der Zelle heraus, um Halt in der Umgebung, zum Beispiel an den Kollagenfasern des Bindegewebes zu suchen. Ihre Funktion geht jedoch darüber hinaus, denn Integrine können auch Signale übertragen, und das sowohl von außen in die Zelle hinein als auch aus ihr heraus. So können Integrine ins Zellinnere melden, wenn sie Stellen zum Festhalten gefunden haben. Davon hängt oftmals das Schicksal der Zelle ab, denn bleiben sie zu lange aus, startet das zelleigene Selbstzerstörungsprogramm; und die Zelle geht zugrunde.

Integrine stellen normalerweise auf diese Art sicher, dass sich Zellen nur im Zusammenhang ihres eigenen Gewebes vermehren. In Tumorzellen können sie jedoch auf verschiedenen Wegen fehlfunktionieren oder „missbraucht“ werden: So können Tumorzellen sie als Hilfsmittel der Fortbewegung verwenden, wenn sie sich aus ihrem Zellverband lösen und in Blut- und Lymphgefäße einwandern, um anschließend andernorts Tochtergeschwulste zu gründen, also zu metastasieren. Sie können Wachstumssignale im Inneren der Tumorzelle verstärken und die Zellen in der Umgebung der Tumorzelle beeinflussen, die gleichsam als deren Gastgeber fungieren. Dazu gehören insbesondere solche Zellen, die der Tumor braucht, um Gefäße für seine Blutversorgung zu bilden und sich ausreichend ernähren zu können.

Deshalb haben Pharmaforscher Wirkstoffe erfunden, die ein oder mehrere der bislang 24 bekannten Integrine hemmen können. Am weitesten fortgeschritten ist die Entwicklung des Wirkstoffs Cilengitide, der zwei Integrine hemmt. Damit stört er zum einen die Bildung neuer Blutgefäße, die den Tumor versorgen (die Angiogenese), zum anderen bekämpft er auch die Tumorzellen direkt (siehe Abbildung). Cilengitide wird in klinischen Phase-III-Studien für die Behandlung von Glioblastomen, einer seltenen, aber besonders bösartigen Form von Hirntumoren erprobt. Der monoklonale Antikörper Volociximab, der ein anderes Integrin blockiert, befindet sich derzeit in klinischen Studien der Phase II zur Behandlung von Melanomen und Nierenzellkarzinomen und anderen soliden Tumoren. Weitere Integrinantagonisten befinden sich noch im Laborstadium ihrer Entwicklung.

Der Integrin-Antagonist Cilengitide bekämpft Tumoren auf doppelte Weise: Er verhindert, dass sie ans Blutgefäßsystem angeschlossen werden, und bekämpft die Tumorzellen selbst, indem er die Unterdrückung der Apoptose durch die Intergrine wieder aufhebt; ©  Merck KGaA


CTLA-4-Antagonisten: Direkte Aktivierung von Killerzellen
Eigentlich sieht das körpereigene Abwehrsystem jede Krebszelle als gefährlichen Eindringling an, den sie schnell ausschalten muss. Denn als Folge ihres anomalen biochemischen Verhaltens produziert eine Krebszelle Proteine, die im Körper unbekannt sind und deshalb dem Immunsystem wie fremde Antigene auffallen, sobald sie auf der Oberfläche der Krebszelle erscheinen (sogenannte Tumorantigene). Dank der konstanten Überwachung durch das Immunsystem werden Krebszellen deshalb in der Regel sofort durch spezialisierte T-Killerzellen abgetötet. Dennoch gelingt es Krebszellen in manchen Fällen offensichtlich, dem Immunsystem zu entgehen und zu bedrohlichen Tumoren heranzuwachsen. Das schaffen sie zum Beispiel, indem sie verhindern, dass die T-Killerzellen „scharf geschaltet“ werden.

Doch neue Wirkstoffe sollen die Aktivierung von T-Killerzellen gegen einen Tumor erleichtern. Sie richten sich gegen das Molekül CTLA-4, das die T-Killerzellen auf ihrer Oberfläche tragen. Dessen Aufgabe besteht darin, die Zellen an vorschnellen Attacken zu hindern, weil dies zu Autoimmunreaktionen mit schweren gesundheitlichen Folgen führen könnte. Das ist sinnvoll, birgt aber die Gefahr in sich, dass Krebszellen unbehelligt „davonkommen“.



Bei fortgeschrittenen Tumoren, insbesondere bei schwarzem Hautkrebs (Melanom), kann es deshalb sinnvoll sein, CTLA-4 zu blockieren und damit die Aktivierung von T-Killerzellen zu erleichtern. Ein erster CTLA-4-Antagonist, der monoklonalen Antikörper Ipilimumab, hat seit Juli 2011 eine Zulassung in der EU zur Behandlung von metastasiertem schwarzem Hautkrebs. Tremelimumab, ein weiterer solcher Antikörper, befindet sich in der Erprobung mit Patienten (in der klinischen Phase II).

Therapeutische Krebsimpfstoffe
Ein anderer Weg, um ein zunächst ausgetrickstes Immunsystem wieder auf den Tumor aufmerksam zu machen, stellen therapeutische Impfungen dar.

Die dafür verwendeten Krebsimpfstoffe enthalten meistens Tumorantigene, die für die jeweilige Krebsart (z.B. Lungenkrebs) typisch sind – quasi als „Phantombild" für die Polizeifahndung des Immunsystems. Zusätzlich enthalten sie einen Wirkverstärker, Adjuvans genannt, der das Immunsystem in erhöhte Reaktionsbereitschaft versetzt. Das ist – um im Bild zu bleiben – die Anweisung zur Rasterfahndung im ganzen Körper.

Nach dem Kontakt mit so einer Wirkstoff-Mischung soll es den Immunzellen wieder gelingen, die Krebszellen trotz ihrer Tarnung zu erkennen und zu zerstören – so das Konzept. Wie und für welche Krebsarten es sich erfolgreich umsetzen lässt, wird seit vielen Jahren erprobt. Ein erster therapeutischer Impfstoff gegen Prostatakrebs ist in den USA im April 2010 zugelassen worden. Weitere Impfstoffe sind in der fortgeschrittenen klinischen Erprobung: gegen Nierenkrebs, nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC), Non-Hodgkin-Lymphom, schwarzen Hautkrebs und Brustkrebs.

Derzeit wird ein therapeutischer Impfstoff gegen Lungenkrebs getestet, der Liposomen – winzige mehrschichte Bläschen – enthält. Die Zeichnung zeigt ein geöffnetes Liposom mit seinen zwiebelschalenartig angeordneten Molekülschichten. Die Tumorantigene (rot) sind in den Schichten verankert, die auch Adjuvans-Moleküle (dunkelblau) enthalten. Aus dem Liposom gelangen Antigene und Adjuvans-Moleküle direkt in Immunzellen, die daraufhin die Tumorabwehr mobilisieren. (© Merck KGaA)


Die verschiedenen therapeutischen Krebsimpfstoffe in Erprobung unterscheiden sich unter anderem darin, wie ihre Tumorantigene hergestellt werden. In den meisten Fällen wurden sie in Forschungsprojekten als besonders typisch für die Tumorart ermittelt und dann großtechnisch mit Hilfe der Gentechnik nachgebildet. Der damit hergestellte Impfstoff kann dann nur bei denjenigen Patienten wirken, deren Tumor tatsächlich ebenfalls diese Tumorantigene aufweist; bildet er andere, wirkt der Impfstoff nicht.

Andere Impfstoffe werden hingegen für jeden Patienten mit dessen eigenen Tumorantigenen individuell zubereitet. Als Quelle dient entnommenes Tumorgewebe. Auf diesem Prinzip basiert auch der erste in den USA zugelassene therapeutische Impfstoff.

Bei anderen Impfstoff, gegen Lymphome, werden die individuellen Tumorantigene gentechnisch, mit Hilfe von Tabakblättern nachproduziert, denen dafür die Erbinformation vom Patiententumor übertragen wurde. Klinische Studien mit diesen Impfstoffen haben begonnen.

Kombinationsmöglichkeiten
Ein universelles Medikament gegen alle Formen von Krebs wird es niemals geben. Dafür gibt es zu viele verschiedene Arten von Krebs. Auch sind die Ausweichmanöver der Krebszellen zu vielfältig. Doch je mehr Arten der Bekämpfung den Ärzten mittels neuer Medikamente möglich werden, desto größer sind die Chancen, den Krebs durch geschickte Kombination der Maßnahmen in Schach zu halten. Immer mehr Patienten dürften so eine Chance bekommen, dass aus ihrer zunächst lebensbedrohlichen eine chronische Krankheit wird, mit der sie leben können.

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