Entwicklungsprojekte für innovative Arzneimittel

 

Bessere Medikamente in Sicht: Perspektive 2015

Patienten und Ärzte hoffen auf bessere Behandlungsmöglichkeiten - und die Chancen dafür sind gut: Bis Ende 2015 können gegen mehr als 130 Krankheiten neue Medikamente herauskommen, insbesondere gegen verschiedene Krebsarten, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Infektionen. Auch weitere seltene Erkrankungen können bis dahin besser behandelbar werden. Das zeigt eine Umfrage des vfa unter seinen Mitgliedsunternehmen vom Mai 2011.



Im Rahmen dieser Umfrage berichteten die vfa-Mitglieder von 359 Projekten, die bis Ende 2015 in Deutschland(1) zur Zulassung eines neuen Medikaments oder eines neuen Anwendungsgebiets für ein schon bekanntes Medikament führen können. Voraussetzung ist natürlich, dass auch die letzten Entwicklungsetappen gut verlaufen.

• Bei 65% dieser Projekte geht es um ein Medikament mit neuem, d.h. noch nicht zugelassenem Wirkstoff.
• Bei 19% der Projekte wird ein Medikament erprobt, bei dem für einen bekannten Wirkstoff eine neue Darreichungsform (etwa ein Nasenspray statt einer Tablette) oder eine neue Kombination mit einem weiteren Wirkstoff entwickelt wird.
• Bei 16% der Projekte wird ein bereits zugelassenes Medikament darauf geprüft, ob es gegen eine weitere Krankheit eingesetzt werden kann.

Alle diese Projekte durchlaufen derzeit die Erprobung mit Patienten (die sogenannten Phasen II oder III der klinischen Entwicklung) oder das Zulassungsverfahren für Deutschland bzw. Europa.

In den Projekten wird mit 274 verschiedenen Wirkstoffen oder Wirkstoffkombinationen gearbeitet; 188 Wirkstoffe sind neu, waren also bisher noch nie Bestandteil eines zugelassenen Medikaments. Die Zahl der Projekte übertrifft die der Wirkstoffe, weil Unternehmen Wirkstoffe oft gleichzeitig gegen mehrere Krankheiten erproben.

Deutsche Kliniken und Praxen
An den klinischen Studien für 86% der genannten Projekte waren oder sind deutsche Kliniken oder Arztpraxen beteiligt. Nur rund ein Siebtel der Projekte wird also entweder vollständig außerhalb Deutschlands durchgeführt, oder über die Teilnahme deutscher Kliniken wurde noch nicht entschieden. Auch in den nächsten Jahren wird es also nur wenige Medikamente geben, an deren Entwicklung keine deutschen Ärzte und Patienten beteiligt waren!
Dies zeigt, dass die forschenden Pharma-Unternehmen Deutschland als Standort für die klinische Erprobung von Arzneimitteln schätzen.



Schwerpunkte
Die Projekte, von denen die vfa-Unternehmen berichtet haben, betreffen mehr als 130 Krankheiten. Fast ein Drittel aller Projekte (32 %) gelten der Verbesserung der Krebstherapie. Den Stellenwert anderer Krankheitsgebiete zeigen die Diagramme auf dieser Seite.
Insgesamt geht es bei 97% der Projekte um schwere oder gar lebensbedrohliche Erkrankungen. Nur 3% betreffen vergleichsweise leichtere Einschränkungen wie etwa Inkontinenz, Tinnitus, Wechseljahresbeschwerden, Erektionsstörungen oder die neurologische Funktionsstörung Restless-Legs-Syndrom oder dienen der Empfängnisverhütung. Das zeigt, dass die forschenden Pharma-Unternehmen ihre Prioritäten an schweren Erkrankungen ausrichten.

Krebserkrankungen
Gegen Krebserkrankungen richten sich 116 der genannten Projekte (32% von allen). Das reflektiert nicht nur die Häufigkeit und Gefährlichkeit dieser Krankheiten (rund 216.000 Todesfälle gab es in Deutschland 2009), sondern auch, dass sich die intensive Grundlagenforschung zu Krebs seit Ende der 1980er-Jahre auszahlt. Auf ihr basieren zahlreiche zielgerichtete Krebsmedikamente, die Tumore entweder von wachstumsfördernden Hor¬monsignalen abschirmen (Signalhemmer) oder ihnen die Blutzufuhr abschneiden (Angiogenese-Hemmer). Einige sind bereits zugelassen, viele weitere sollen bis 2015 folgen. Mit einigen der kommenden Medikamente werden neuartige Wirkprinzipien erprobt. Die Mittel bremsen beispielsweise die Zellteilung, oder sie greifen ein, wenn Krebszellen versuchen zu metastasieren, sich also an neuen Stellen im Körper anzusiedeln. Oder sie nötigen die Krebszellen, bestimmte Gene zu aktivieren, die eine „normalisierende" Wirkung auf sie haben.

Das menschliche Immunsystem könnte viele Tumore selbst bekämpfen, wenn sie sich nicht so perfekt vor ihm tarnen könnten. Deshalb erproben Pharmaforscher auch neuartige Präparate, die diese Tarnung auffliegen lassen sollen; sogenannte therapeutische Impfstoffe oder „antigenbasierte Immuntherapeutika". Diese sollen das Immunsystem dazu bringen, sich an der Bekämpfung der Krebszellen zu beteiligen. Zwei davon könnten bis 2015 die Zulassung erreichen. Gegen Lungenkrebs werden die meisten Projekte (insgesamt 18) durchgeführt, gefolgt von Brustkrebs (13 Projekte) und Schwarzem Hautkrebs (9).



Herz-Kreislauf-Krankheiten
Mit rund 356.000 Toten im Jahr 2009 sind Herz-Kreislauf-Krankheiten nach wie vor Todesursache Nummer 1 in Deutschland; allein 60.000 Menschen starben an einem Herzinfarkt, 25.000 an einem Schlaganfall. 15 der insgesamt 39 Projekte zu diesem Krankheitsgebiet erproben Wege zur Verhinderung oder Auflösung von Blutgerinnseln, der Ursache von Beinvenenthrombosen, Lungenembolien, vielen Herzinfarkten und Schlaganfällen. Bei zwei Projekten sollen Gefäßschäden begrenzt werden, indem der Abtransport von Cholesterin aus den Gefäßwänden verbessert wird.
Zudem richten sich fünf Projekte auf die Linderung verschiedener Formen von Lungenhochdruck - einer Gruppe seltener Erkrankungen, die unbehandelt lebensbedrohlich sein können.

Diabetes Typ 2
Diabetes Typ 2, der sogenannte Altersdiabetes, ist mit mehr als 7 Millionen Erkrankten allein in Deutschland sehr verbreitet; und jährlich kommen rund 350.000 Betroffene hinzu. Die Erkrankung, bei der die Blutzuckerregulation außer Kontrolle gerät, ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für Herz-Kreislauf- und Nierenkrankheiten sowie Erblindung und Amputationen. Gleich in 15 Projekten wird nach besseren Möglichkeiten der Blutzuckerkontrolle gesucht. Mehrere der neuen Medikamente sollen dadurch wirken, dass sie überschüssigen Blutzucker über den Harn aus dem Körper ausleiten.
Dazu kommen noch drei Projekte gegen diabetische Netzhaut- und Nierenschäden.

Infektionskrankheiten
41 Projekte dienen der Vorbeugung oder Behandlung von Infektionskrankheiten. Große Fortschritte sind insbesondere für die Therapie der chronischen Virusinfektion Hepatitis C zu erwarten. Gleich zehn Medikamente könnten bis 2015 herauskommen. In Kombination mit schon zugelassenen Präparaten dürften sie imstande sein, noch mehr Patienten zu heilen, als das heutige Therapien vermögen - selbst bei einer Infektion mit sehr behandlungsresistenten Typen von Hepatitis-C-Viren.
Gegen Tuberkulose (TB) - die insbesondere in Entwicklungs- und Schwellenländern wieder grassiert - sind ebenfalls wichtige Fortschritte zu erwarten. Denn vier neue TB-Medikamente könnten bis 2015 die Zulassung erhalten. Kombiniert mit älteren Präparaten sollen sie es ermöglichen, die derzeit mindestens sechsmonatige und für die Patienten sehr belastende Therapie um einige Monate zu verkürzen. Vor allem aber sollen sie auch gegen Bakterienstämme wirksam sein, die gegen ältere Präparate resistent geworden sind. Gegen andere bakterielle Infektionen könnten bis 2015 fünf neue Breitbandantibiotika verfügbar werden. Vier davon richten sich ausdrücklich auch gegen den schwer behandelbaren Krankenhaus-Keim MRSA (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus).
Gegen andere Erreger könnten bald Schutzimpfungen verfügbar werden: So ist ein Impfstoff gegen Meningokokken der Serogruppe B im Zulassungsverfahren; die Erreger sind die Ursache vieler Fälle von Hirnhautentzündung. In Afrika ist zudem ein Malaria-Impfstoff im letzten Erprobungsstadium, der speziell Kleinkinder schützen soll, unter denen die Krankheit die meisten Todesopfer fordert. Bisherigen Studienergebnissen zufolge könnte er das Risiko eines lebensbedrohlichen Krankheitsverlaufs in etwa halbieren.
Auch zur Behandlung der Malaria könnten zwei weitere Medikamente verfügbar werden. Ebenfalls fortgeschritten sind Studien zu einem neuen Präparat gegen die in Afrika, Süd- und Mittelamerika verbreitete Flussblindheit; sie wird von mikroskopisch kleinen Wurmlarven hervorgerufen, die Haut und Augen zerstören.

Entzündungskrankheiten
Zu den Krankheiten, bei denen Entzündungsprozesse außer Kontrolle geraten sind, zählen u.a. Asthma, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis (oft Rheuma genannt), Morbus Bechterew, Schuppenflechte und die Darmerkrankung Morbus Crohn. Da die Erkrankungen in ihren molekularen Prozessen Ähnlichkeiten aufweisen, kann ein Medikament, das gegen eine der Erkrankungen wirkt, meist auch gegen mehrere andere eingesetzt werden. Bei den meisten der 42 Arzneimittelprojekte geht es darum, die Kommunikation zwischen den Immunzellen zu unterbinden, um die Entzündung gezielt zu dämpfen. Gleich sieben Projekte gelten dabei der Behandlung der Multiplen Sklerose mit Medikamenten, die Krankheitsschübe wirksamer unterdrücken oder die leichter anwendbar sind als die meisten bislang dafür zugelassenen Präparate.

Neurodegenerative Erkrankungen
Bei zwölf Projekten geht es um neurodegenerative Erkrankungen. Diese treten in Deutschland aufgrund der zunehmenden Lebenserwartung immer häufiger auf: So leiden schon etwa 800.000 Menschen an Alzheimer-Demenz und etwa 120.000 an der Parkinson-Krankheit. In fünf Projekten werden Medikamente daraufhin getestet, ob sie die Alzheimer-Demenz wirksamer hinauszögern können als die bisherigen. Dazu sollen sie beispielsweise Abla¬gerungen (Beta-Amyloid-Plaques) zwischen den Nervenzellen verhindern. Zwei Präparate sollen es ermöglichen, dass Alzheimer weitaus früher als bisher diagnostiziert werden kann. Drei Projekte dienen der Behandlung der Parkinson-Krankheit.

Psychische Erkrankungen
16 Projekte beschäftigen sich mit psychischen Erkrankungen, darunter vier mit Depressionen und vier mit Schizophrenie. Für beide Erkrankungen besteht großer Bedarf an noch wirksameren und zugleich nebenwirkungsärmeren Medikamenten. Denn in Deutschland gibt es vier Millionen Patienten mit einer behandlungsbedürftigen Depression, jeder Hundertste leidet an Schizophrenie.

Seltene Krankheiten
Insgesamt 38 Projekte (11%) haben in der Europäischen Union den Orphan-Drug-Status erhalten, weil sie der Therapieverbesserung für seltene Krankheiten (den orphan diseases) dienen. 'Selten' bedeutet, dass nicht mehr als ein EU-Bürger von 2.000 darunter leidet. An Primärer Fibromyelose - einer Blutbildungsstörung, die mit Milzvergrößerung einhergeht - leiden beispielsweise in Deutschland nur rund 2.500 Patienten. Die meisten Orphan Drugs, die bis 2015 zugelassen werden könnten, sind für Patienten mit seltenen Arten von Krebs, etwa Hirntumoren, gedacht. Aber auch drei der neuen Tuberkulose-Medikamente haben den Orphan Drug-Status erhalten.

Fortschritte für Frauen, Männer und Kinder
Die weitaus meisten Arzneimittelprojekte betreffen Krankheiten, die bei Männern wie Frauen auftreten. An den Studien sind deshalb auch Patienten beiderlei Geschlechts beteiligt.

34 Projekte (9%) gelten speziell der Frauengesundheit: Krebs an Brust, Gebärmutter, Gebärmutterhals und Eierstock, Endometriose, Wechseljahresbeschwerden und Empfängnisverhütung. Zählt man noch Projekte gegen Osteoporose und Multiple Sklerose hinzu, die überwiegend bei Frauen auftreten, sind es sogar 13%.

14 Projekte (4%) werden ausschließlich oder fast ausschließlich für männliche Patienten durchgeführt: Acht betreffen Prostatakrebs, eins die gutartige Prostatavergrößerung, eins Osteoporose bei Männern, eins Erektionsstörungen und drei unterschiedliche Formen der Hämophilie (also der angeborener Blutgerinnungsschwäche).

Bei rund einem Drittel der Projekte (116; 32%) steht heute schon fest, dass die Medikamente auch für Minderjährige erprobt werden (teilweise laufen auch schon die Studien dafür). Für viele weitere Medikamente wird das ebenfalls erwogen, doch steht der Bescheid der europäischen Arzneimittelbehörde EMA dazu noch aus. In der Mehrzahl der Fälle dürften die Studien mit Minderjährigen allerdings erst nach 2015 abgeschlossen werden. Dass nicht noch mehr Projekte auch Kinder und Jugendliche einbeziehen, liegt am hohen Stellenwert, den Krankheiten des mittleren und vorgerückten Alters in der Pharmaforschung haben: etwa Brust-, Darm- und Prostatakrebs, Alzheimer und Herzinfarkt. Für Mittel gegen diese Krankheiten macht eine Minderjährigen-Zulassung keinen Sinn.
Die derzeit laufenden kinderärztlichen Projekte dürften unter anderem Lücken im therapeutischen Sortiment zur Behandlung von Thrombosen, schweren Schmerzen, verschiedenen Leukämien und komplizierten bakteriellen Infektionen schließen helfen. Zudem dürften Kindern weitere Impfstoffe zugutekommen, etwa gegen Hirnhautentzündung durch Meningokokken. Das stark gewachsene Engagement zugunsten von Medikamenten für Kinder und Jugendliche ist im Wesentlichen das Ergebnis der europäischen Verordnung für Kinderarzneimittel von 2007, die u.a. verfügt hat, dass alle neuen Medikamente auch für Kinder erprobt werden, wenn das medizinisch sinnvoll ist.

Personalisierte Medizin
Es ist ein alte Erfahrung, dass manche Patienten von einem Medikament eine wesentlich höhere oder niedrigere Dosis benötigen als der Durchschnitt, und dass manche auf ein Präparat gar nicht oder nur mit erheblichen Nebenwirkungen ansprechen.
Dafür werden vielfach genetische Unterschiede zwischen den Patienten als Ursache vermutet; für einige Präparate ist das inzwischen auch schon bestätigt und ein Vortest empfohlen bzw. vorgeschrieben (vgl. www.vfa.de/personalisiert).
Mittlerweile werden aber bei 40% der Projekte die Patienten begleitend pharmakogenetisch untersucht. Bei 88% dieser Projekte sind auch deutsche Kliniken beteiligt.
Ziel der Forschung ist, dem Arzt „Tandems" aus Medikament und geeignetem Vortest anbieten zu können, damit er im Rahmen der Personalisierten Medizin seine Therapieentscheidungen auf eine solide Grundlage stellen und erfolglose Behandlungsversuche vermeiden kann. Sicherlich wird nur aus einem Teil der pharmakogenetischen Untersuchung ein solches Tandem resultieren. Doch dürften sie im Behandlungsalltag stetig an Bedeutung gewinnen.



Die neuen Wirkstoffe

Das Herzstück jedes Medikaments ist sein Wirkstoff, also der Stoff, der im Körper die heilende, lindernde oder vorbeugende Wirkung erzielt. 65 Prozent der Projekte mit „Perspektive 2015" basieren auf neuen Wirkstoffen (im Fachjargon: new molecular entities, NMEs), das heißt Wirkstoffen, die noch nie zuvor Bestandteil eines in Deutschland zugelassenen Medikament waren. Die 188 NMEs, die in der Erhebung gefunden wurden, lassen sich nach ihrer Herstellungsart unterscheiden.



Chemisch hergestellte Wirkstoffe
Auch in Zukunft dürfte die chemisch-synthetische Herstellung dominieren, denn 122, d.h. 65%, der in der Umfrage genannten neuen Wirkstoffe werden so produziert (2009: 67%). Anders als gentechnische Wirkstoffe lassen sie sich meist zu Tabletten oder Kapseln verarbeiten, die leicht einzunehmen sind.
Pharmaforscher nennen chemisch erzeugte Wirkstoffe gerne small molecules - kleine Moleküle -, sind sie doch mit meist weniger als 100 Atomen deutlich kleiner als gentechnisch hergestellte Wirkstoffe (von denen die Insuline mit rund 790 Atomen mit die kleinsten, Antikörper mit rund 20.000 Atomen die größten sind). Dank erheblicher Fortschritte in der Chemie ist es allerdings nicht länger eine Frage des Könnens, sondern allein der Wirtschaftlichkeit, dass nicht auch alle „großen" Wirkstoffe chemisch produziert werden. Der derzeit größte chemisch synthetisierte Wirkstoff mit atomgenau festgelegtem Aufbau ist Corticorelin mit 658 Atomen. Noch größer sind noch ein paar synthetische Polymerwirkstoffe wie Glatirameracetat, doch ist bei ihnen die Struktur nicht atomgenau festgelegt.

Gentechnische Wirkstoffe
Im Mai 2011 waren rund 5% aller schulmedizinischen Wirkstoffe (laut Arzneimittelverzeichnis Rote Liste) gentechnischen Ursprungs (laufend aktualisierte Liste: www.vfa.de/gentech). Ihr Anteil dürfte wachsen, denn an den neuen Wirkstoffen mit 'Perspektive 2015' haben die 52 gentechnischen schon einen Anteil von 28% (2009: 22%).

Fast alle gentechnischen Präparate müssen gespritzt oder als Infusion verabreicht werden; nur ein zugelassenes Präparat wird inhaliert.

Gleich 29 der kommenden gentechnischen Wirkstoffe sind monoklonale Antikörper, die von Molekülen des Immunsystems abgeleitet sind. Sie heften sich gezielt an bestimmte Moleküle oder Zellen des menschlichen Körpers, inaktivieren sie und veranlassen, dass das Immunsystem sie beseitigt. Bis 2015 könnte sich damit die Zahl zugelassener monoklonaler Antikörper von derzeit 26 mehr als verdoppeln.

Gentechnik ermöglicht auch die Herstellung von Antigenen (den immunisierenden Bestandteilen) von neuen Impfstoffen, die mit herkömmlichen Methoden nicht verwirklicht werden konnten, etwa gegen Malaria und bakterielle Hirnhautentzündung durch Meningokokken B.

Natürliche Antigene
Weiterhin werden aber auch Impfstoffe entwickelt, deren Antigene direkt aus den Erregern gewonnen werden, vor denen sie schützen sollen. Neue Antigene dieses Typs finden sich in fünf Impfstoffen, die bis 2015 herauskommen könnten.

Naturstoffe und semisynthetische Wirkstoffe
Als Wirkstoffe kommen schließlich auch Naturstoffe aus Bakterien, Pilzen, Pflanzen oder Tieren in Betracht; ebenso Stoffe, die sich durch chemische Nachbearbeitung solcher Naturstoffe erzeugen lassen - sogenannte semisynthetische Stoffe. Sie werden aufgrund ihrer Größe in den meisten Fällen ebenfalls den small molecules zugerechnet. Natur- und semisynthetische Stoffe spielen bei den kommenden Medikamenten allerdings nur eine untergeordnete Rolle; gerade einmal zehn (5%) der neuen Wirkstoffe werden so hergestellt. Manchmal versuchen Pharmaforscher auch, die Natur als Inspirationsquelle für Wirkstoffe zu nutzen, die sie dann aber chemisch erzeugen.
Unter den hier betrachteten Wirkstoffen findet sich dafür aber nur ein Beispiel: das kommende Antibiotikum Omadacyclin, das von einem bakteriellen Stoff abgeleitet ist.



Neuer Einsatz für bekannte Wirkstoffe
Fortschritt findet nicht nur durch neue Wirkstoffe statt. Ebenso wichtig sind neue Darreichungsformen, die einen bekannten Wirkstoff noch wirksamer oder verträglicher machen oder seine Anwendung auf neue Krankheiten erweitern. Hilfreich für Patienten sind auch Präparate, in denen häufig zusammen verordnete Wirkstoffe in einem Medikament vereinigt werden. Bis zu 70 solcher Neuerungen - sie heißen auch galenische Innovationen - sollen bis 2015 auf den Markt kommen. Ein Beispiel ist ein inhalierbares Antibiotikum speziell gegen Atemwegsinfektionen bei Patienten mit Mukoviszidose, einer Erbkrankheit, die die Lunge schwer beeinträchtigt. Für einen Wirkstoff, der zur Leukämiebehandlung mit Infusionen verabreicht wird, konnte eine Tablettenform entwickelt werden, die nun bei Multipler Sklerose erprobt wird. Mehrere neue Präparate gegen HIV werden die für eine wirksame Therapie nötigen Wirkstoff-„Cocktails" in einer Tablette vereinigen.

(1) Oder, im Falle von Malaria, Tuberkulose oder Flussblindheit: in einem der besonders betroffenen Länder