Alzheimer: Topthema der Pharmaforschung

 

Neue Alzheimer-Medikamente in Entwicklung

Die Entwicklung neuer Medikamente, die Alzheimer wirksamer aufhalten, hat bei den Pharmaunternehmen seit einigen Jahren hohe Priorität. Fast die Hälfte der vfa-Mitgliedsunternehmen arbeitet in mindestens einem ihrer weltweiten Forschungszentren daran. Es gibt mindestens 316 Projekte für neue Alzheimermedikamente; 72 Medikamente werden derzeit mit Patienten in klinischen Studien erprobt; 32 auch unter Beteiligung deutscher Kliniken. Drei Präparate mit neuen Wirkstoffen haben bereits das letzte Stadium der klinischen Erprobung erreicht und könnten bis 2013 die Zulassung erlangen, wenn sie sich bewähren.

Mit den Medikamenten wird versucht, an verschiedenen Stellen in den Krankheitsprozess wirksam einzugreifen. Eine Übersicht über die neuen Medikamente, die bereits die letzte Erprobungsphase mit Patienten (die Phase III) erreicht haben, bietet die folgende Tabelle:

Wirkstoff des neuen Medikaments	Wirkungsweise	Stand der Entwicklung
Bapineuzumab	fördert Abbau von Plaques	Phase III
Solanezumab	fördert Abbau von Plaques	Phase III
Dimebolin	Antagonist des Histaminrezeptors	Phase III

Stand: 1. Dezember 2010

Medikamente gegen Beta-Amyloid-Plaques
Viele Wissenschaftler gehen davon aus, dass die Beta-Amyloid-Plaques wesentlich zum Absterben von Nervenzellen beitragen. Deshalb setzen die meisten neuen Medikamente, die derzeit in Studien mit Patienten erprobt werden, am Beta-Amyloid-Protein an.
Die am weitesten fortgeschrittenen Medikamente dieser Art enthalten die künstlich hergestellten Antikörper (monoklonalen Antikörper), die sich an Beta-Amyloid-Protein heften und dieses so „markieren“. Das Immunsystem baut das markierte Protein dann ab. Der Raum zwischen den Nervenzellen wird dadurch gereinigt. Dieser Ansatz wird auch „passive Immunisierung gegen Alzheimer“ oder (nicht ganz exakt) „Passivimpfung gegen Alzheimer“ genannt. Die beiden fortgeschrittensten Präparate mit Bapineuzumab und Solanezumab haben die Phase III (die letzte Studienphase vor der Zulassung) erreicht, nachdem sie in der Phase II zumindest bei einem Teil der Patienten erkennbar den Verfall hinauszögerten.

Weitere Medikamente sind Impfstoffe, die anders als gewöhnliche Impfstoffe nicht vorbeugend, sondern therapeutisch angewendet werden. Sie sorgen dafür, dass im Körper des Patienten selbst Antikörper gebildet werden, die Beta-Amyloid-Protein markieren und so seinen Abbau einleiten. Eine erste Impfstoffstudie vor einigen Jahren zeigte eine gute Wirksamkeit bei der Plaque-Verminderung, musste aber wegen erheblicher Nebenwirkungen bei einigen Patienten abgebrochen werden. Die Impfstoffe der nächsten Generation, die derzeit in Phase-II-Studien erprobt werden, sind so verbessert, dass diese Nebenwirkungen nicht mehr auftreten. Über die Wirksamkeit ist noch nichts bekannt.




Es wird aber nicht nur versucht, medikamentös Plaques zu reduzieren, sondern auch, ihre Bildung von vorn herein zu verindern. Diesem Zweck diesen Medikamente gegen die Beta- oder Gamma-Sekretasen, die aus Vorläufermolekülen Beta-Amyloid-Protein erzeugen. Das fortgeschrittenste Präparat ist in Phase II der klinischen Entwicklung. Ein Gamma-Sekretase-Hemmer hatte schon Phase III erreicht, bewährte sich 2010 allerdings nicht.

Ein weiteres Medikament (ein Glutaminyl-Zyklase-Inhibitor) konnte bei Tieren eine biochemische Veränderung unterdrücken, die dem Beta-Amyloid-Protein während seiner Bildung erst seine volle Nerven-Giftigkeit verleiht.

Es gibt allerdings auch Zweifel daran, dass die Beta-Amyloid-Plaques tatsächlich eine zentrale Rolle bei der Alzheimer-Demenz spielen. Sie werden durch Obduktionsergebnisse genährt, bei denen solche Plaques auch bei Menschen gefunden wurden, die in geistiger Klarheit gestorben sind. Andererseits haben mehrere Präparate, deren Wirkprinzip bei den Plaques ansetzt, die Phase III erreicht, haben also in Phase II zumindest bei einem Teil der Patienten eine Wirksamkeit gezeigt.


Medikamente gegen Tau-Fibrillen
Auch von den Tau-Fibrillen nehmen einige Wissenschaftler an, dass sie wesentlich zum Tod von Nervenzellen beitragen. Es wurden deshalb auch Wirkstoffe entwickelt, die deren Bildung verhindern sollen.

Der fortgeschrittenste Wirkstoff dieser Art ist das seit Jahrzehnten als Mittel gegen bestimmte Vergiftungen eingesetzte Methylenblau. Er wird gegen Alzheimer derzeit in Phase-II-Studien erprobt. Erste Studien legen zwar eine Wirksamkeit nahe, die aber aus Zweifeln am Studienaufbau angezweifelt wurde; daher wird erst eine besser durchgeführte Studie Klarheit bringen.


Dimebolin
Der ursprünglich in Russland als Antiallergikum entwickelte und vermarktete Wirkstoff Dimebolin erwies sich in einer Phase-II-Studie als imstande, bei Patienten mit Alzheimer (leichten oder mittleren Grades) für mindestens ein Jahr Verbesserungen der kognitiven Leistungsfähigkeit zu erzielen. Diese Wirkung wird derzeit in großen Studien der Phase III überprüft. In einer der Studien bewährte sich Dimebolin 2010 nicht; die Ergebnisse der anderen Studien müssen abgewartet werden.

Der Wirkstoff ist wie Memantin ein NMDA-Antagonist, greift aber auch bei der Signalübertragung durch Acetylcholin ein und wirkt positiv auf die Funktion der Zellkraftwerke, der Mitochondrien, in den Nervenzellen.


Weitere Ansatzpunkte für die Alzheimer-Behandlung
Weitere Ansatzpunkte für eine Alzheimer-Therapie werden derzeit bei Tieren erprobt. Welche davon sich bewähren, werden aber erst spätere Studien mit Patienten zeigen können.

Eine ganze Reihe von Ansätzen hat sich bei klinischen Prüfungen nicht bewährt; dazu zählt auch der, Alzheimer mit Medikamenten zur Senkung des Cholesterinspiegels zu behandeln (Statine). Das hat unter anderem eine Studie in den USA gezeigt, an der katholische Mönche, Nonnen und Priester teilgenommen haben, die einer Untersuchung ihrer Gehirne nach dem Tode zugestimmt haben.

Viele neue Alzheimer-Medikamente sind also in Entwicklung. Wie gut sie wirken, wird man erst in einigen Jahren sicher sagen können.